SOUČASNÉ MOžNOSTI BIOLOGICKÉ TERAPIE

SOUČASNÉ MOžNOSTI BIOLOGICKÉ TERAPIE MUDr. Zdeněk Mechl, CSc., Klinika otorinolaryngologie a chirurgie hlavy a krku, FN U sv. Anny, Brno Biologická cílená terapie je významným krokem, který se v léčbě některých nádorů stává již realitou. Jednou z nevýhod tradiční systémové terapie je nedostatek selektivity a toxicita. Vývoj inhibitorů signální soustavy je atraktivní pro vazbu na preferenční nádorové cíle a pro menší toxicitu. V léčbě nádorů ORL oblasti se otevírá nová kapitola. Cílem biologické léčby je blokáda receptoru epidermálního růstového faktoru (EGFR). EGFR je transmembránový protein s extracelulární doménou, na kterou se váží ligandy. Vlastní transdukce signálu se děje pomocí intracelulární domény, která vykazuje tyrozinkinázovou aktivitu. EGFR signální cesta může být blokována na extracelulární úrovni monoklonálními protilátkami nebo konjugáty toxinů (prostřednictvím kompetitivní inhibice s přirozenými ligandy) a na intracelulární úrovni specifickými inhibitory tyrozinkinázy (1). Racionálnost inhibice ErbB: receptory ErbB hrají klíčovou roli v kontrole buněčného růstu a přežití častá je vysoká hladina exprese a mutací exprese ErbB je indikátorem špatné prognózy, zkráceného přežití a zvýšeného metastazování inhibice receptorů ErbB je spojena se snížením proliferace, zvýšením apoptózy a klinickou regresí metastáz léčba cílená na ErbB v kombinaci s tradiční chemoterapií může zlepšit dosavadní léčebné výsledky a přežití u řady nádorů V současné době jsou v léčbě nádorů ORL oblasti studovány: EGFR cílené monoklonální protilátky cetuximab inhibitory tyrozinkinázy erlotinib

18 gefinitib inhibitor EGFR a ErbB2 lapatinib CETUXIMAB Cetuximab (Erbitux) C 255 je chimérická monoklonální protilátka, blokující aktivaci EGFR vazbou na jeho extracelulární doménu a tím zabraňující transdukci signálu. Přerušení signální cesty EGFR se děje několika cestami: cetuximab se váže na receptor s větší afinitou než endogenní ligandy EGF a tím kompetitivně inhibuje jejich vazbu vazba cetuximabu na receptor stimuluje degradaci EGFR a tím redukuje počet receptorů schopných vazby cetuximab potencuje apoptózu inhibuje progresi buněčného cyklu a nádorovou invazivitu snižuje regulaci růstových faktorů váže mutanty EGFR blokuje dismerizaci receptoru, fosforylaxi tyrozinkinázy a tím signální transdukci Po aplikaci jedné dávky je poločas v séru 66 97 hodin, což umožňuje jeho podání v týdenních intervalech (2). Cetuximab zvyšuje protinádorový účinek současně podávaných cytostatik a záření. Racionálnost podání cetuximabu byla potvrzena v předklinických studiích, kde cetuximab prokázal účinnost v buněčných liniích a xenograftech nádorů ORL, a výrazný synergistický a protinádorový účinek v kombinaci s chemoterapií a zářením (Huang a Harari). Bezpečnost, farmakokinetika a účinnost cetuximabu v kombinaci s radioterapií byly studovány v roce 2001 Robertem. Studie demonstrovala význačnou aktivitu a dobrou toleranci kombinace v léčbě místně pokročilých nádorů ORL oblasti. místní kontrola % 100 80 60 40 20 0 0 10 20 30 40 50 60 70 měsíce Graf 1. Cetuximab a radioterapie vs radioterapie: celkové přežití Bonner NEJM 2006; 354: 6, 567 radioterapie + cetuximab radioterapie V řadě studií fáze II byl cetuximab podán v kombinaci s cisplatinou nebo karboplatinou, po selhání chemoterapie první linie, založené na platině. Vermorken shrnul dosud publikované výsledky u recidivujících/ metastatických nádorů ORL, refrakterních na platinu (3). Z přehledu vyplývá, že cetuximab je schopen překonat rezistenci na platinové přípravky. U 10 % pacientů, jejichž choroba progredovala po předchozím podání platiny, se opět dosáhlo odpovědi, a to i přesto, že současně s cetuximabem byl podán týž režim s cisplatinou jako v primární léčbě. MÍSTNĚ POKROČILÉ NÁDORY ORL OBLASTI Pro léčbu místně pokročilých, neresekovatelných nádorů ORL je indikována chirurgie a chemoterapie, v současném nebo sekvenčním podání. Benefit přidání chemoterapie k lokoregionální terapii byl potvrzen analýzou 87 trialů s více jak 16 000 pacienty (4). Cetuximab + radioterapie Racionálností pro vývoj kombinačního postupu cetuximab + radioterapie byl radiosenzibilizující účinek cetuximabu. Bonner a spol. v roce 2006 referovali o multicentrické randomizované studii, která hodnotila účinek cetuximabu u pacientů léčených radioterapií pro místně pokročilé onemocnění. Nemocní byli randomizováni pro radioterapii, nebo pro radioterapii + cetuximab. Nemocní se vstupními kriterérii místně pokročilý, nemetastazující, meřitelný spinocelulární karcinom orofaryngu, hypofaryngu nebo laryngu byli sledováni po dobu 5 let. Zařazeno bylo 424 pacientů z 73 center. Výsledky prokázaly, že kombinací cetuximabu a radioterapie bylo dosaženo statisticky významného zlepšení v trvání místní kontroly, celkového přežití a intervalu bez známek progrese. Až na akneiformní vyrážku a infuzní reakce se výskyt jiných toxických efektů v obou skupinách nelišil (graf 1). Potvrzení účinnosti kombinace cetuximabu a radioterapie je dokumentováno výsledky přežití ve studiích, kde u místně pokročilých nádorů byla radioterapie srovnávána s kombinací radioterapie a chemoterapie. Ve všech studiích byl medián celkového přežití v ramenní chemoradioterapii kratší (20 47 měsíců) než 49 měsíců u kombinace cetuximab a radioterapie v Bonnerově studii. Zlepšen na 20 měsíců byl také medián přežití u kombinace cetuximab + radioterapie ve srovnání s 7 až 18 měsíci v ostatních studiích. V grafu 2 jsou uvedeny hodnoty přežití z randomizovaných studií, srovnávající v léčbě místně pokročilých nádorů ORL režim chemoterapie a radioterapie se samotnou radioterapií. Kombinace cetuximabu a radioterapie prokázala oproti samotné radioterapii výrazný benefit. Cetuximab a radioterapie pro zachování laryngu V subanalýze 171 pacientů z Bonnerovy studie bylo zjiš ováno, zda přidání cetuximabu k radioterapii může mít vliv na zachování laryngu u nemocných s karcinomem laryngu nebo hypofaryngu. Ve skupině s kombinovanou terapií bylo zaznamenáno 90 % dvouletého přežití ve srovnání s 80 % pro samotnou radioterapii. Tyto výsledky doporučují kombinaci mající jednoznačný benefit pro zachovní laryngu.

19 Cetuximab a radioterapie v indukci Kies a spol. provedli studii fáze II za účelem zjištění účinnosti indukce kombinace paclitaxel, karboplatina a cetuximab, 6krát v týdenním podání. V dalším bylo pokračováno v chirurgii a postoperační radioterapii. měsíce 50 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0 1999 2001 2004 2004 2005 2006 2006 2006 cetuximab + RT CT/RT RT Calais 1999, Staar 2001, Huguenin 2004, Denis 2004, Budach 2005, Semrau 2005, 2006, Bonner 2006 Graf 2. Srovnání celkového přežití ve studiích fáze III Po indukční chemoterapii bylo 24 % pacientů bez známek nádorového onemocnění, po ukončení celé léčby bylo dokumentováno 87 % kompletních a 17 % částečných remisí. Tyto zajímavé výsledky, dokumentující vysokou účinnost indukce, vyžadují ověření v dalších studiích. Souhrn: Cetuximab a radioterapie u místně pokročilých nádorů ORL je součástí kurativní léčby. U nemocných s recidivujícím, resp. metastatickým onemocněním vede k prodloužení přežití. Nabízí možnou alternativu ke konkomitantní chemoradioterapii u nemocných s místně pokročilými nádory ORL. V kombinaci s radioterapií nebo cytostatiky (cisplatina) bylo dosaženo výrazných účinků jak u nových, tak cisplatinou předléčených nemocných. V kombinaci s hyperfrakcionovanou radioterapií bylo dosaženo pozitivních účinků především u pokročilých nádorů orofaryngu. Kombinací s radioterapií a cytostatiky bylo dosaženo zvýšeného procenta zachování laryngu. Je účelné zvažovat léčebný postup cetuximab a radioterapie u vybrané skupiny nemocných, kteří nejsou kandidáty pro chirurgické řešení či chemoradioterapii. podání cisplatiny tím, že v kombinaci s cetuximabem dochází k obnovení senzibility na cisplatinu. Výsledky monoterapie cetuximabem byly retrospektivně srovnány s výsledky různé terapie druhé řady po progresi po chemoterapii se základem cisplatiny. Výsledkem bylo zjištění, že pro cetuximab je celkové přežití 5,9 měsíců, což je významné zlepšení proti ostatním režimům (graf 3). pravděpodobnost přežití 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 0 5 10 15 20 25 přežití měsíce CETUXIMAB monoterapie různé režimy druhé řady Vermorken J,et al. J Clin Oncol 2007; 25: 2171 Graf 3. Prodloužení přežití pacientů s místně pokročilými nádory při monoterapii cetuximabem Multicentrická studie fáze III (Extreme) prokázala, že přidání cetuximabu k režimu první řady obsahující cisplatinu význačně prodlouží život nemocných s recidivujícím nebo metastatickým karcinomem ORL. Nemocní s recidivujícím/metastatickým onemocněním nevhodní pro místní terapii byli randomizováni pro týdenní podání cisplatiny nebo karboplatiny a 5-fluorouracil, s cetuximabem nebo bez cetuximabu, který byl podán až do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity. Studie se 442 nemocnými byla ukončena v roce 2005. Medián přežití byl výrazně prodloužen ve skupině s cetuximabem: 10,1 vs 7,4 měsíce ve skupině bez cetuximabu (p = 0,036). Autoři uzavírají, že je to první studie dokazující, že přidání cetuximabu k chemoterapii v této populaci pacientů výrazně prodlužuje přežití. RECIDIVUJÍCÍ, METASTATICKÉ NÁDORY ORL OBLASTI Léčebné možnosti nemocných s recidivujícím nebo metastatickým onemocněním jsou velmi omezené. Lze použít opětné ozáření, záchrannou chirurgii, chemoterapii nebo pouze podpůrnou léčbu, což závisí na stavu nemocného, rozsahu a lokalizaci nádorového postižení. Nejčastěji je těmto nemocným nabídnuta chemoterapie (cisplatina nebo karboplatina, často v kombinaci s 5-fluorouracilem nebo taxany), která může vést k léčebné odpovědi u méně než 30 % nemocných. V řadě studií fáze II byl zkoumán účinek cetuximabu samotného nebo v kombinaci s cisplatinou, v léčbě recidivujících/metastatických nádorů, po selhání prvního podání platiny. Vokes vysvětluje účinnost opětného Toxicita cetuximabu Cetuximab je v týdenním podání dobře snášen, jak v monoterapii, tak v kombinaci s radioterapií. Nečastějším vedlejším nežádoucím projevem jsou kožní reakce, označované jako akneiformí rash. Vyskytuje se během prvních tří týdnů převážně v obličeji, horní části trupu a občas i na končetinách. Jde o lymfocytární perifolikulitidu anebo supurativní superficiální folikulitidu. Výskyt je vysoký (60 80 %), dosahuje ale většinou pouze stupně 1 2. Závažný stupeň 3 4 je uváděn u 5 10 % pacientů. Kožní projevy vymizí bez následků po ukončení léčby. Za příčinu kožního postižení se považuje vazba cetuximabu na EGFR v epidermis. Jinými nežádoucími projevy jsou poruchy nehtů, paronychiální zánět, bolesti v distální části prstů. Obtíže přetrvávají až tři měsíce po ukončení léčby. Doporučené ošetření je uvedeno v grafu 4.

20 Typická doba výskytu kožních reakcí týdny Léčebná doporučení Závěr: Dostupnost cetuximabu je významným pozitivním krokem léčby pokročilých nádorů ORL oblasti, zvláště v kombinaci s radioterapií u případů místně pokročilých karcinomů. Curran hodnotí cetuximab v roce 2007: jeho přidání k radioterapii lokoregionálního onemocnění je atraktivní léčebnou možností, která výrazně zlepšila místní kontrolu a zvýšila celkové přežití bez zvýšení toxicity. Vysoká exprese EGFR a doložená aktivita cetuximabu v preklinice a v prvních klinických studiích dělá z cetuximabu logického kandidáta pro další výzkum terapie nádorů ORL oblasti. Další přípravky acne-like rash paronychie 1 2 3 4 5 6 7 8 9 >10 místně: krém proti akné zvlhčující krémy místní antiseptika +/ topická antibiotika systémově: +/ tetracykliny antihistaminy v případě pruritu Graf 4. Léčba kožních infekcí suchá kůže fisury Cunnigham J, et al. Proc ASCO 2003: Abst 1012 Erlotinib (Tarceva) OSI 744 je malá molekula, působící jako inhibitor tyrozinkinázy. Je určena pro perorální podání. Soulieres ve studii fáze II podal erlotinib u 115 pacientů s pokročilým onemocněním a zaznamenal 4 % objektivních remisí. Gefitinib (Iressa) ZD 1839 je syntetický quinazolin ze skupiny selektivních inhibitorů receptorů EGFR na úrovni tyrozinkinázové domény. Je určen pro perorální podání v jedné denní dávce. Gefitinib prokázal určitou aktivitu v několika studiích u recidivujících/metastatických HNSCC. Dosud prezentované výsledky studií fáze II přinášejí určité zajímavé závěry (5). Lapatinib (Tykerb) GW 572016 je malá molekula, která se od ostatních zde uvedených inhibitorů tyrozinkinázy liší svou současnou blokádou EGFR i HER2 receptorů. Jak již bylo zmíněno výše, existuje předpoklad horší prognózy maligního onemocnění při koexpresi EGFR a HER2, jejichž signální cesta je zodpovědná za vystupňovanou buněčnou proliferaci a další procesy, stimulující nádorovou progresi, invazivitu a metastazování. Racionálnost použití lapatinibu je založena na blokádě obou typů receptorů, která by v terapii měla vykazovat lepší klinické výsledky, než inhibice na jednom místě signální cesty. První výsledky studií fáze II přinesly určité pozitivní výsledky u nemocných s recidivujícím a metastatickým onemocněním (6). Kombinací s radioterapií a cisplatinou bylo dosaženo vysokého procenta remisí, za cenu značné toxicity. Závěr Monoklonální protilátky zasahující EGFR jsou příkladem pokusu o cílenou terapii. Nabízí nemocným s pokročilým nádorem ORL oblasti a s exprimací EGFR možnost více specifického a méně toxického léčebného přístupu. Poměrně vysoký počet studií fáze II a III vykazuje nadějné výsledky, ovšem bude třeba ještě mnoha dalších informací a ověření předložených výsledků. Je však účelné zvažovat integraci tohoto přístupu v kombinaci s radioterapií u vybrané skupiny nemocných, kteří nejsou kandidáty chirurgie nebo chemoradioterapie. Otvírá se celá řada problémů:

21 jak zvýšit účinek inhibitorů, blokádou více míst? identifikace specifických markerů vysvětlení proč dochází rychle k rezistenci jaká je nejvhodnější kombinace s radioterapií a dalšími cytostatiky otázka vyšších dávek pro lepší saturaci receptorů další cíle biologické terapie apoptóza, angiogeneze, hypoxie Literatura: 1) Caponigro F, Formato R, Caraglia M et al: Monoclonal antibodies targeting epidermal growth factor and vascular endothelial growth factor with a focus on head and neck tumors. Curr Opin Oncol 2005; 17: 212 218 2) Cohen EEW: Novel Therapeutic Targets in Squamous Cell Carcinoma of the Head and Neck. Sem Oncol 2005; 31: 6, 755 769 3) Vermorken J, Bourhis J, Trigo J et al: Cetuximab in recurrent/metastatic squamous cell carcinoma of the head and neck refractory to first line platinum-based therapy. Proc ASCO 2005; Abst 5505 4) Bourhis J: New approaches to enhance chemotherapy in SCCHN. Ann Oncol 2005; 16 (Suppl 6): 20 24 5) Bonner JA, Goraly J, Harari PM et al: Cetuximab prolongs survival in patients with locoregionally advanced squamous cell carcinoma of head and neck: a phase III study of high dose radiation therapy with or without cetuximab. Proc ASCO 2004; 22: 145, 5507 6) Kane MA, Cohen E, List M et al: Phase II study of 250 mg gefinitib in advanced squamous cell carcinoma of the head and neck. Proc ASCO 2004: Abst 5586.