Nový prediktivní molekulární. přesnější indikaci inhibitorů EGFR v léčbě metastatického kolorektálního karcinomu

Nový prediktivní molekulární marker RAS umožňuje přesnější indikaci inhibitorů EGFR v léčbě metastatického kolorektálního karcinomu MUDr. Jiří Tomášek, Ph.D.; Mgr. Jitka Berkovcová, Ph.D.* Klinika komplexní onkologické péče; *Oddělení onkologické patologie, Masarykův onkologický ústav a LF MU, Brno Souhrn Tomášek J, Berkovcová J. Nový prediktivní molekulární marker RAS umožňuje přesnější indikaci inhibitorů EGFR v léčbě metastatického kolorektálního karcinomu. Farmakoterapie 2013;9(6):605 609. Znalost mutačního stavu RAS v době diagnózy metastatického kolorektálního karcinomu může pomoci nejen při výběru optimální protinádorové léčby v 1. linii, ale je možné přesněji předem zvažovat i možnosti v dalších liniích. Klíčová slova RAS inhibitory EGFR metastatický kolorektální karcinom Summary Tomášek J, Berkovcová J. A new predictive molecular marker RAS allows for more precise indication of EGFR inhibitors in the treatment of metastatic colorectal cancer. Farmakoterapie 2013;9(6):605 609. Knowledge of the mutation status of RAS at the time of diagnosis of metastatic colorectal cancer may help not only to select optimum first-line anticancer treatment, but allows also for more precise indication of subsequent lines. Key words RAS EGFR inhibitors metastatic colorectal cancer Úvod Stanovení různých molekulárních prediktivních markerů se stalo během posledních let běžnou praxí. V případě metastazujícího kolorektálního karcinomu (mcrc) byl až donedávna jediným takovýmto markerem mutační stav onkogenu KRAS v exonu 2. Průkaz aktivační mutace KRAS predikuje rezistenci vůči inhibitorům receptoru pro epidermální růstový faktor (EGFR). Stejný prediktivní význam jako KRAS má celá rodina onkogenů RAS (v případě kolorektálního karcinomu jde o KRAS a NRAS). Význam stavu RAS byl plně prokázán u panitumumabu, první poznatky ukazují, že platí také pro cetuximab. Ve stručném přehledu popíšeme funkci a metody stanovení mutačního stavu RAS a klinické studie, které význam tohoto nového prediktivního markeru prokázaly. Rodina onkogenů RAS Proteinové produkty onkogenů RAS patří do tzv. superrodiny guanosin-5 -trifosfatáz (GTPáz), jsou to tedy G proteiny. Na rozdíl od klasických heterotrimerických G proteinů jsou monomerické a mají molekulovou hmotnost 21 kd. G proteiny fungují jako molekulární přepínače mezi receptorovými a nereceptorovými tyrosinkinázámi, přenášejícími signál z cytoplazmy směrem k jádru. Díky existenci negativních a pozitivních zpětných vazeb jsou považovány spíše za integrátory signálu než za pouhé přenašeče. Proteiny Ras podstupují při aktivaci tzv. prenylaci (tj. navázání řetězce tvořeného 15 uhlíky) v oblasti sekvence CAAX (C cystein; A alifatické aminokyseliny; X serin nebo metionin), katalyzovanou enzymem farnesyltransferázou. Tato modifikace činí molekuly Ras hydrofobnějšími, s vyšší afinitou k adhezi na vnitřní povrch cytoplazmatické membrány, kde aktivují další přenašeče (např. PI3K, MAPK). 1 605

farmakoterapeutické postupy V lidských buňkách existují tři potenciálně onkogenní geny RAS, které kódují čtyři vysoce příbuzné proteiny H-ras, N-ras a K-ras. Protein K-ras se vyskytuje ve dvou sestřihových variantách K4A a K4B. Obecně onkogeny (protoonkogeny) kódují proteiny, které aktivují buněčný cyklus a stimulují proliferaci. Mutace v těchto genech jsou v naprosté většině aktivující a dominantní, na rozdíl od mutací v nádorových supresorech, které jsou naopak inaktivující a recesivní (k tomu, aby se projevil jejich neoplastický účinek, musí proběhnout inaktivace obou alel genu). Proteiny H-ras a K-ras jsou homologní k produktům virových Harvey (H) a Kirsten (K) myších sarkomových genů, kdežto k proteinu N-ras (neuroblastom) žádný virový homolog nalezen nebyl. Každý protein Ras je tvořen asi 190 aminokyselinovými zbytky, které jsou vysoce konzervované v N a C koncích. Většina rozdílů mezi těmito proteiny se vyskytuje v blízkosti C-terminální hypervariabilní oblasti (asi 25 aminokyselin), která je zodpovědná za jejich rozdílné funkce. Aktivující mutace onkogenů RAS je možné detekovat u buněk asi 30 % veškerých nádorových onemocnění, ale i u experimentálně indukovaných nádorů pokusných zvířat. Mutace v jednotlivých genech se vyskytují vždy jedinečně (tabulka 1). Mutace postihují oblast, která reguluje úroveň enzymatické aktivity proteinu. Za normálních okolností má každý nemutovaný Ras nízkou vnitřní GTPázovou aktivitu, která postupně inaktivuje vlastní signalizační funkci hydrolýzou vázaného GTP. V přítomnosti mutace Ras je tato hydrolýza znemožněna a tím dochází ke konstitutivní aktivaci proteinu Ras nezávislé na dalších molekulách, což umožňuje buňkám uniknout apoptóze a získat proliferační výhodu. Například mutace kodonu 12, jenž za fyziologických podmínek kóduje aminokyselinu glycin, vede k zařazení některé jiné aminokyseliny s postranním řetězcem (glycin je jediná aminokyselina, která tento postranní řetězec nemá). To prostorově interferuje s geometrickou strukturou GTP, která za normálních okolností umožňuje jeho hydrolýzu za účelem návratu molekuly RAS do inaktivního stavu. 3 Naprostá většina popisovaných mutací onkogenů RAS je identifikována pouze v několika málo kodonech (což jsou tři po sobě jdoucí nukleotidy triplety, které kódují jednu aminokyselinu). Jedná se o kodony 12, 13, 59, 61, 117 a 146. Právě tyto kodony kódují aminokyseliny, které zodpovídají za indukci hydrolýzy GTP na proteinu Ras. Popisované kodony leží ve třech odlišných exonech genu RAS, které společně s introny (nekódující různě dlouhé oblasti DNA) tvoří strukturu každého lidského genu. Kodony 12 a 13 leží v exonu 2, kodony 59 a 61 v exonu 3 a kodony 117 a 146 v exonu 4. Při mutační analýze je tedy nutné vyšetřit sekvence těchto tří exonů jednotlivých genů (KRAS a NRAS). 4 Metody mutační analýzy onkogenů RAS Při vyšetření mutačního stavu jednotlivých onkogenů RAS je možné postupovat několika cestami, které jsou závislé na laboratorním vybavení a odbornosti laboratorních pracovníků. Tato pravidla jsou všeobecná pro zavádění jakýchkoliv molekulárně biologických metod do diagnostické praxe. V prvé řadě je možné postupovat cestou vlastní (tzv. in-house) metody. Její uvedení do běžného provozu je však časově značně náročné kvůli nutnosti provedení řady validačních testů před vlastním vyšetřováním pacientských vzorků. Oblíbenou in-house metodou je metoda přímého Sangerova sekvenování jednotlivých úseků genů. Značnou nevýhodou metody je její časová náročnost i velmi nízká senzitivita, která dosahuje pouze 25 % pozitivní (mutované) DNA ve vzorku. Přestože taková senzitivita je rozhodně nedostatečná pro provedení mutační analýzy onkogenů RAS v případě predikce odpovědi k anti-egfr terapii, je přímá sekvenace považována za nejpřesnější metodu, neboť jejím výsledkem je přímé stanovení sekvence DNA. Velmi rozšířené je použití komerčně dodávaných kitů se značkami CE IVD (určeno pro diagnostiku in vitro). Firmy dodávající tyto soupravy zaručují jejich bezpečné používání tabulka 1 Frekvence mutací onkogenů RAS u lidských nádorových onemocnění (Podle 2) Typ nádorového onemocnění Frekvence mutací Izoforma proteinu Ras Kolorektální karcinom 44 %; 7 % K-ras; N-ras Nemalobuněčný plicní karcinom 33 %; 1% K-ras; N-ras Karcinom slinivky 90 % K-ras Karcinom štítné žlázy folikulární 53 % H-ras, K-ras, N-ras nediferencovaný papilární 60 % H-ras, K-ras, N-ras papilární 0 Seminom varlete 43 % K-ras, N-ras Kožní melanom 13 % N-ras Karcinom močového měchýře 10 % H-ras Karcinom jater 30 % N-ras Karcinom ledvin 10 % H-ras Myelodysplastický syndrom 40 % N-ras, K-ras Akutní myeloidní leukemie 30 % N-ras 606 www.farmakoterapie.cz

v diagnostické praxi. Zároveň je zajištěna reprodukovatelnost výsledků mezi jednotlivými pracovišti. Zavedení těchto kitů do praxe je snadné a časově minimálně náročné. V současné době je k dispozici několik různých typů kitů s aplikacemi RQ PCR pro detekci mutací v exonu 2 onkogenu KRAS. RQ PCR ( real-time PCR) metody dosahují značné senzitivity detekce až 1 % pozitivní DNA ve vzorku. Jejich další nespornou výhodou je uzavřenost celého systému bez nutnosti tzv. post-pcr analýz, které vždy znamenají potenciální riziko kontaminace prostředí. Kompletní vyšetření požadovaných exonů obou onkogenů v případě mcrc, tedy exonů 2, 3 a 4 u KRAS a NRAS, v současné době umožňuje pouze CRC RAScan kit firmy Transgenomic se značkou CE IVD. Díky specifické SURVEYOR nukleáze je rozštěpena heteroduplexní DNA s mismatch párováním, tedy úseky DNA, které nesou mutovaný nukleotid. Následně jsou naštípané fragmenty DNA separovány a detekovány pomocí systému WAVE. Tato metoda dosahuje značné senzitivity 2 5 % pozitivní DNA ve vzorku. Nevýhodou metody je nutnost konfirmace pozitivních vzorků sekvenováním. Nejnovější možností mutačních analýz požadovaných genů jsou metody založené na tzv. sekvenování nové generace (NextGen Sequencing NGS). Tyto metody jsou nesporně budoucností diagnostiky veškerých molekulárně biologických laboratoří. Poskytují jak vysokou senzitivitu, tak i specificitu testů. Jejich cena zatím není dostupná pro běžná vyšetření, která jsou požadována plátci zdravotní péče při léčbě pacientů s mcrc. Při nárůstu sledovaných biomarkerů (počtu oblastí genů) se však tato metoda velmi rychle ekonomicky zvýhodní oproti klasickým metodám. V případě sekvenace 8 oblastí DNA (pro mutační analýzu genů KRAS a NRAS je třeba vyšetřit 6 úseků DNA) Sangerovým sekvenováním se v porovnání s použitím NGS již náklady vyrovnávají. Nespornou výhodou metody je rovněž úspora biologického materiálu, kdy vyšetření všech biomarkerů je možné provést ze stejného množství DNA, které odpovídá vyšetření jednoho biomarkeru Sangerovým sekvenováním. Vybrané klinické studie testující význam mutačního stavu RAS Inhibitory EGFR zvyšují účinek chemoterapie. V 1. a 2. linii jsou podávány obvykle v kombinaci s chemoterapií, v pozdějších liniích i samostatně. Panitumumab je rekombinantní plně humánní protilátka proti EGFR. Ve studii III. fáze PRIME byla testována účinnost kombinace panitumumabu s chemoterapií FOLFOX4 v 1. linii léčby mcrc proti chemoterapii FOLFOX4 samotné. 5 Zařazeno bylo 1 183 pacientů. Primárním sledovaným ukazatelem bylo přežití bez progrese (PFS), sekundárními celkové přežití (OS), celková četnost léčebných odpovědí (ORR) a bezpečnost léčby. Pacienti v souboru byli stratifikováni také podle výkonnostního stavu (ECOG PS 0 1 vs 2). Do studie byli zařazováni pacienti s wt KRAS (bez detekované mutace) i mt KRAS (s detekovanou mutací), protože v době náboru do studie ještě nebyl prediktivní význam stavu KRAS přesně znám. Prospektivně byla sledována účinnost léčby panitumumabem v závislosti na stavu mutace KRAS (exon 2). Primární cíl studie byl splněn. U pacientů s wt KRAS byl medián PFS v ramenu panitumumab + FOLFOX4 signifikantně delší ve srovnání se samotnou chemoterapií FOLFOX4 (finální analýza: 10,0 vs. 8,6; p = 0,01). Rozdíl v ORR byl při finální analýze také statisticky významně lepší v ramenu s panitumumabem (57 % vs. 48 %; p = 0,02). Rozdíl v mediánech OS byl 4,2 měsíce ve prospěch ramena panitumumab + FOLFOX4 (23,9 vs. 19,7; p = 0,17). 6 Poslední analýza celkového přežití (přežití hodnoceno poté, co proběhlo 82 % OS příhod u pacientů ve studii) byla publikována na konferenci ASCO 2013; v ramenu s panitumumabem bylo přežití signifikantně delší, a to o 4,4 měsíce proti chemoterapii samotné (HR: 0,83; 95% CI: 0,70 0,98; p = 0,027). 7 Retrospektivně byla po skončení studie doplněna předem plánovaná analýza dalších biomarkerů. Šlo o rozšířené testování stavu KRAS v exonu 3 (kodon 61) a exonu 4 (kodony 117/146), stavu NRAS v exonu 2 (kodony12/13), exonu 3 (kodon 61) a exonu 4 (kodony 117/146) a stavu BRAF v exonu 15 (kodon 600). Hlavním cílem této analýzy bylo zhodnotit účinnost kombinace panitumumab + FOLFOX4 proti samotné chemoterapii FOLFOX4 v závislosti na mutačním stavu RAS (KRAS nebo NRAS) nebo BRAF. Tato analýza byla ještě doplněna exploratorní analýzou stavu KRAS a NRAS v exonu 3 (kodon 59). Mutační stav RAS byl vyhodnocen u 90 % pacientů ve studii. Ukázalo se, že stanovení mutačního stavu rodiny onkogenů RAS má prediktivní význam obdobný jako gen KRAS. U wt RAS bylo celkové přežití v ramenu s panitumumabem delší o 5,8 měsíce (26,0 vs. 20,2 měsíce; HR: 0,78; 95% CI: 0,62 0,99; p = 0,043), podobně bylo prodlouženo také PFS (10,1 vs. 7,9 měsíce; HR: 0,72; 95% CI: 0,58 0,90; p = 0,004). 8 V případě mt RAS vedla kombinace panitumumab + FOLFOX4 k signifikantnímu zkrácení OS (HR: 1,25; 95% CI: 1,02 1,55; p = 0,034) a také PFS (HR: 1,31; 95% CI: 1,07 1,60; p = 0,008). U panitumumabu tedy doslova platí, že pokud není lék indikován, je kontraindikován. U 17 % pacientů, kteří měli wt KRAS v exonu 2, byla prokázána mutace v jiných exonech RAS. Stav BRAF nebyl potvrzen jako prediktivní biomarker. Ve studii PRIME byl jako mimořádně důležitý klinický prediktivní faktor identifikován výkonnostní stav (PS performance status) pacienta. U pacientů s wt KRAS a PS ECOG 0 nebo 1 byl medián PFS v ramenu panitumumab + FOLFOX4 signifikantně delší než v ramenu se samotnou chemoterapií FOLFOX4 (10,4 vs. 8,0 měsíce; p = 0,004). V případě horšího PS (ECOG 2) však bylo PFS v ramenu s panitumumabem kratší oproti skupině léčené samotnou chemoterapií (4,8 vs. 7,6 měsíce; p = 0,03). Celkové přežití bylo ve skupině pacientů s wt KRAS v dobrém výkonnostním stavu (ECOG 0 nebo 1) lepší v ramenu panitumumab + FOLFOX oproti léčbě samotnou chemoterapií FOLFOX4 (25,8 vs. 20,7 měsíce; p = 0,018), avšak u pacientů v horším výkonnostním stavu (ECOG 2) příznivý vliv panitumumabu na OS zaznamenán nebyl (7,0 vs. 11,7 měsíce; 607

farmakoterapeutické postupy p = 0,097). Pacienti s wt KRAS ve špatném výkonnostním stavu tedy pravděpodobně nemají z přidání panitumumabu k chemoterapii prospěch. Recentně byla publikována subanalýza studie PRIME, která se zaměřila na význam podávání bevacizumabu ve 2. linii léčby pacientů s mcrc wt RAS. 9 Ve studii bylo identifikováno celkem 505 pacientů s wt RAS, z nichž 346 bylo léčeno po progresi další linií léčby. Z nich 100 (29 %) bylo léčeno v další linii anti-vegf léčbou a u 246 (71 %) tato léčba podána nebyla. Medián OS byl signifikantně delší v případě použití anti-vegf léčby (38,1 vs. 23,6 měsíce; HR: 0,63; 95% CI: 0,48 0,81; p < 0,0004). Obdobné výsledky byly dosaženy bez ohledu na to, která léčba byla použita v 1. linii léčby, avšak dosažený medián celkového přežití byl delší, byla-li anti-vegf terapie podána po předchozí léčbě kombinací panitumumab + FOLFOX4 v 1. linii (medián 40,0 měsíce proti 36,2 měsíce při použití chemoterapie FOLFOX4 samotné; HR: 0,64; p = 0,0494). Autoři sami upozorňují na možné zkreslení výsledků tím, že jde o nerandomizovaná data a nejsou zahrnuti pacienti, kteří zemřeli nebo vystoupili ze studie ještě před první progresí onemocnění. Poměrně vysoké procento pacientů bylo léčeno ve 2. linii bez cílené léčby, tedy levněji. Ekonomicky úspornější přístup ke všem modalitám léčby se jistě může projevit také kratším OS. Další data potvrzující význam stanovení RAS pro léčbu panitumumabem plynou ze studie II. fáze PEAK, která byla zveřejněna také na konferenci ASCO 2013. 10 V této studii byla porovnávána účinnost panitumumabu v kombinaci s chemoterapií FOLFOX6 proti bevacizumabu v kombinaci se stejnou chemoterapií v 1. linii u pacientů s mcrc wt KRAS v dobrém výkonnostním stavu (ECOG PS 0 1). Primárním cílem bylo hodnocení PFS, jedním ze sekundárních cílů byla analýza podle biomarkerů. U pacientů s wt KRAS (exon 2) bylo PFS 10,9 měsíce v ramenu s panitumumabem a 10,1 měsíce v ramenu s bevacizumabem (HR: 0,84; 95% CI: 0,64 1,11; p = 0,22), primárního cíle studie tedy dosaženo nebylo. Pokud však byla hodnocena samostatně skupina s divokým typem RAS, byly výsledky PFS i OS podstatně lepší v ramenu s panitumumabem. Ve skupině wt RAS byl dosažen v ramenu s panitumumabem medián OS 41,3 měsíce vs. 28,9 měsíce v ramenu s bevacizumabem (HR: 0,63; 95% CI: 0,39 1,02; p = 0,058). Rozdíl v přežití více než jeden rok je jistě klinicky významný. Medián PFS byl v případě wt RAS 13,0 měsíce v ramenu s panitumumabem a 10,1 v ramenu s bevacizumabem (HR: 0,66; 95% CI: 0,46 0,95; p = 0,03). Výsledky bude nutné ověřit studií III. fáze, avšak výsledek je obdobný jako v analýze studie III. fáze PRIME, ve které byl dosažen medián celkového přežití 40 měsíců ve skupině pacientů léčených následně anti-vegf léčbou. Soubory pacientů v obou studiích se lišily výkonnostním stavem (do PRIME byli randomizováni také pacienti ECOG PS 2). Prediktivní význam stavu mutace RAS pro účinnost panitumumabu v monoterapii u značně předléčených pacientů ve 3. linii léčby prokázala retrospektivní analýza původní studie 20020408, ve které byl randomizovaně podáván panitumumab v porovnání s nejlepší podpůrnou léčbou. U pacientů s wt RAS byla dokázána vyšší účinnost (PFS) oproti pacientům s wt KRAS. 11 Prediktivní význam RAS také v případě cetuximabu ukazují výsledky rozšířené molekulární analýzy klinické studie III. fáze FIRE-3, jež byly prezentovány v září 2013 na kongresu ESMO. 12 Do studie FIRE-3 byli zařazováni nepředléčení pacienti s mcrc s wt KRAS a randomizováni byli do ramena FOLFIRI + cetuximab, nebo FOLFIRI + bevacizumab. Prokázalo se, že pacienti s mt RAS nemají z přidání cetuximabu k chemoterapii FOLFIRI žádný prospěch. U pacientů s wt RAS bylo v obou ramenech dosaženo obdobné odpovědi na léčbu (ORR) i PFS, přežití bylo delší v ramenu s cetuximabem (33,1 vs. 25,6 měsíce; HR: 0,70; 95% CI: 0,53 0,92; p = 0,011). Nakolik byl výsledek OS ovlivněn léčbou ve 2. a vyšších liniích, je předmětem diskusí. Výbor pro humánní léčivé přípravky (CHMP) Evropské lékové agentury (EMA) 21. listopadu 2013 doporučil změnit indikaci cetuximabu tak, že tento přípravek by měl být indikován podobně jako panitumumab pouze v případě wt RAS mcrc. V případě schválení lze čekat změnu SPC přípravku Erbitux během několika málo měsíců. Existuje optimální léčba pro 1. linii metastatického kolorektálního karcinomu? Poměrně jednoduchá je situace v případě mt RAS. Pro většinu pacientů je vhodný intenzivní režim chemoterapie na bázi oxaliplatiny nebo irinotecanu v kombinaci s bevacizumabem. Více možností máme v případě wt RAS. Zmíněné výsledky studií PRIME, PEAK a FIRE-3 ukazují, že zařazení inhibitoru EGFR do 1. linie vede ke zlepšení výsledků léčby. Analýza studie 20020408 však ukazuje, že léčba inhibitory EGFR při wt RAS je účinná i ve vyšších liniích. Řadu nových poznatků jistě přinesou výsledky a analýzy robustní studie III. fáze CALGB 80405. Do studie byli zařazeni pacienti s mcrc wt KRAS (n = 2 900), kteří byli léčeni chemoterapií FOLFOX nebo FOLFIRI a randomizovaně cetuximabem nebo bevacizumabem. Primárním hodnoceným parametrem ve studii je celkové přežití, sekundárně jsou hodnoceny RR, PFS a dosažení resekability u neresekabilních metastáz. Výsledky lze očekávat v roce 2014. Na hledání optimální sekvenční léčby je zaměřena plánovaná studie III. fáze STRATEGIC-1 (NCT01910610). V praxi bychom měli mít informaci o mutačním stavu RAS již v době diagnózy metastatického kolorektálního karcinomu. Pomůže nám to nejen při výběru optimální protinádorové léčby v 1. linii, ale můžeme přesněji předem zvažovat možnosti v dalších liniích. Je reálný předpoklad, že se to projeví v prodloužení života pacientů s touto závažnou diagnózou. Tato práce byla financována z institucionální podpory výzkumné organizace poskytnuté Ministerstvem zdravotnictví ČR Masarykovu onkologickému ústavu v roce 2013. 608 www.farmakoterapie.cz

1 Jimeno A, Messersmith WA, Hirsch FR, et al. KRAS mutations and sensitivity to epidermal growth factor receptor inhibitors in colorectal cancer: practical application of patient section. J Clin Oncol 2009;27:1130 6. 2 Adjei AA. Blocking oncogenic Ras signaling for cancer therapy. J Natl Cancer Inst 2001;93:1062 74. 3 Malumbres M, Barbacid M. RAS oncogenes: The first 30 years. Nat Rev Cancer 2003;3:459 65. 4 Douillard JY, Oliner KS, Siena S, et al. Panitumumab-FOLFOX4 treatment and RAS mutations in colorectal cancer. N Engl J Med 2013;369:1023 34. 5 Douillard JY, Siena S, Cassidy J, et al. Randomized, phase III trial of panitumumab with infusional fluorouracil, leucovorin, and oxaliplatin (FOLFOX4) versus FOLFOX4 alone as first-line treatment in patients with previously untreated metastatic colorectal cancer: the PRIME Study. J Clin Oncol 2010; 28:4697 705. 6 Douillard JY, Siena S, Cassidy J, et al. Final results from PRIME: Randomized phase III study of panitumumab (pmab) with FOLFOX4 for first line metastatic colorectal cancer (mcrc). J Clin Oncol 2011;29(Suppl):3510. 7 Douillard JY, Siena S, Tabernero J, et al. Overall survival (OS) analysis from PRIME: randomized phase 3 study of panitumumab (pmab) with FOLFOX4 for 1st-line Metastatic Colorectal Cancer (mcrc). J Clin Oncol 2013;31(Suppl): Abstract 3620. 8 Oliner KS, Douillard JY, Siena S, et al. Analysis of KRAS/NRAS and BRAF mutations in the phase III PRIME study of panitumumab (pmab) plus FOLFOX versus FOLFOX as first-line treatment (tx) for metastatic colorectal cancer (mcrc). J Clin Oncol 2013;31(Suppl):Abstract 3511. 9 Peeters M, Douillard JY, Siena S, et al. Impact of post- -progression anti-vascular endothelial growth factor-containing therapy on survival in patiens with metastatic colorectal cancer: Data from the PRIME study. Prezentováno na kongresu Markers in Cancer: A joint meeting by ASCO, EORTC and NCI (with Diagnostic Development Tutorial on 5 7 November 2013), Brussels, Belgium, poster MC13-0024. 10 Schwartzberg LS, Rivera F, Karthaus M, et al. Analysis of KRAS/NRAS mutations in PEAK: A randomized phase II study of FOLFOX6 plus panitumumab (pmab) or bevacizumab (bev) as first-line treatment (tx) for wild-type (WT) KRAS (exon 2) metastatic colorectal cancer (mcrc). J Clin Oncol 2013; 31(Suppl):Abstract 3631. 11 Patterson SD, Peeters M, Siena S, et al. Comprehensive analysis of KRAS and NRAS mutations as predictive biomarkers forsingle agent panitumumab (pmab) response in a randomized, phase III metastatic colorectal cancer (mcrc) study (20020408). J Clin Oncol 2013;31(Suppl):Abstract 3617). 12 Stintzing S, Jung A, Rossius L, et al. Analysis of KRAS/NRAS and BRAF mutations in FIRE-3: A randomized phase III study of FOLFIRI plus cetuximab or bevacizumab as first-line treatment for wild-type (WT) KRAS (exon 2) metastatic colorectal cancer (mcrc) patiens. The European Cancer Congress 2013:Abstract 17. klinické studie Spironolacton a tělesná výkonnost u seniorů Spironolacton je mnoha roky používání odzkoušené diuretikum kompetitivně antagonizující mineralokortikoidní receptory, které má do budoucna potenciál rozšířit své uplatnění i u dalších onemocnění. Ve dvojitě zaslepené randomizované a placebem kontrolované studii u seniorů užívajících placebo nebo spironolacton v denní dávce 25 mg (n = 112) byl po dobu 20 týdnů sledován vliv na výkonnost. V ramenu aktivní léčby sice nebyl zaznamenán významný účinek při šestiminutovém zátěžovém testu chůze (p = 0,81), prokázáno však bylo signifikantní zlepšení kvality života hodnocené pomocí EuroQol EQ-5D (p < 0,01). Burton LA, Sumukadas D, Witham MD, et al. Effect of spironolactone on physical performance in older people with self-reported physical disability. Am J Med 2013;126:590 7. Význam methylfenidátu při demenci Alzheimerova typu Methylfenidát dnes nachází své uplatnění především v léčbě deficitu pozornosti spojeného s hyperaktivitou (ADHD) a narkolepsie. V šestitýdenní multicentrické randomizované dvojitě zaslepené a placebem kontrolované studii byla tato látka v denní dávce 20 mg podávána nemocným s demencí Alzheimerova typu provázenou výraznou apatií (n = 60). Oproti placebu se sice bohužel nepodařilo prokázat zlepšení ve skóre AES (Apathy Evaluation Scale), výrazně se však zlepšila hodnota ADCS-CGI-C (Alzheimer's Disease Cooperative Study-Clinical Global Impression of Change) (OR: 3,7; 95% CI: 1,3 10,8; p = 0,02). Signifikantní zlepšení bylo zaznamenáno i ve skóre apatie NPI (Neuropsychiatric Inventory), a to o 1,8 bodu (95% CI: 0,3 0,4; p = 0,02). Ačkoliv změna MMSE nebyla signifikantní, byl v tomto ukazateli zaznamenán trend ke zlepšení ve prospěch methylfenidátu. Rosenberg PB, Lanctot KL, Drye LT, et al. Safety and efficacy of methylphenidate for apathy in Alzheimer's disease: a randomized, placebo-controlled trial. J Clin Psychiatry 2013;74:810 16. 609