SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU. Jedna potahovaná tableta obsahuje acidum ibandronicum 50 mg (jako natrii ibandronas monohydricus).

Transkript

1 Příloha č. 3 k rozhodnutí o registraci sp.zn. sukls158145/2009 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Ibandronic acid ratiopharm 50 mg potahované tablety 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Jedna potahovaná tableta obsahuje acidum ibandronicum 50 mg (jako natrii ibandronas monohydricus). Pomocné látky Jedna potahovaná tableta obsahuje 54 mg monohydrátu laktózy. Úplný seznam pomocných látek viz bod LÉKOVÁ FORMA Potahované tablety. Popis přípravku: Bílé až téměř bílé, oválné (délka 9 mm), bikonvexní potahované tablety, na jedné straně označené I9BE a na druhé KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Kyselina ibandronová je indikována k prevenci kostních příhod (patologických zlomenin, kostních komplikací, které vyžadují radiologickou nebo chirurgickou léčbu) u pacientů s rakovinou prsu a kostními metastázami. 4.2 Dávkování a způsob podání Léčba kyselinou ibandronovou má být zahájena pouze lékařem se zkušenostmi s léčbou onkologického onemocnění. K perorálnímu podání. Doporučená dávka je jedna 50 mg potahovaná tableta denně. Potahované tablety přípravku Ibandronic acid ratiopharm mají být užívány po nočním lačnění (nejméně 6 hodin) a před prvním jídlem nebo nápojem toho dne. Podobně je nutné se před užitím potahovaných tablet Ibandronic acid ratiopharm vyhýbat i užívání jiných léčivých přípravků a doplňků (včetně kalcia). Lačnění má po užití tablety pokračovat nejméně 30 minut. V průběhu léčby kyselinou ibandronovou je možné v jakoukoli dobu pít čistou vodu. - Tablety je nutné spolknout celé s plnou sklenicí čisté vody (180 až 240 ml) ve stoje nebo ve vzpřímeném sedu. - Po dobu 60 minut po užití přípravku Ibandronic acid ratiopharm nesmějí pacienti ulehnout - Pacienti nesmějí tabletu žvýkat nebo cucat z důvodu možné orofaryngeální ulcerace. 1/10

2 - Přípravek Ibandronic acid ratiopharm lze zapíjet jedině čistou vodou. Berte prosím na vědomí, že určité druhy minerálních vod mají vyšší obsah vápníku, a nemají být tudíž užívány. Pacienti s poškozením jater: Úprava dávkování není nutná (viz bod 5.2). Pacienti s poškozením ledvin: U pacientů s mírným poškozením ledvin (clearance kreatininu 50 a <80ml/min) není nutné upravovat dávku. U pacientů se středně závažným poškozením ledvin (clearance kreatininu 30 a <50ml/min) se doporučuje úprava dávky na 50 mg každý druhý den (viz bod 5.2). U pacientů se závažným poškozením ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min) je doporučená dávka 50 mg jednou týdně. Pokyny k podávání jsou uvedeny shora. Starší osoby: Úprava dávkování není nutná. Děti a dospívající: Vzhledem k nedostatečným údajům o bezpečnosti a účinnosti u pacientů do 18 let se léčba přípravkem Ibandronic acid ratiopharm nedoporučuje. 4.3 Kontraindikace - Abnormality jícnu, které zpomalují jeho vyprazdňování, jako striktura nebo achalázie. - Neschopnost stát nebo sedět ve vzpřímené poloze alespoň 60 minut. - Hypokalcemie. - Hypersenzitivita na kyselinu ibandronovou nebo kteroukoli pomocnou látku. Kyselina ibandronová nesmí být užívána dětmi. 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití U pacientů hypersenzitivních na jiné bisfosfonáty je třeba dbát opatrnosti. Před zahájením léčby kyselinou ibandronovou je třeba účinně léčit hypokalcemii a další poruchy kostního a minerálového metabolismu. U všech pacientů je důležitý dostatečný přísun vápníku a vitamínu D. V případě jejich nedostatečného přísunu ve stravě mají pacienti dostávat doplňky vápníku a/nebo vitaminu D. Perorálně podávané bisfosfonáty mohou vyvolat lokální podráždění sliznic horního gastrointestinálního traktu. Kvůli možným dráždivým účinkům a možnému zhoršení stávajícího onemocnění je třeba opatrnosti při užívání ibandronátu u pacientů s aktivním onemocněním horní části gastrointestinálního traktu (např. Barretův jícen, dysfagie, další jícnová onemocnění, gastritida, zánět nebo vřed duodena). U pacientů užívajících perorálně bisfosfonáty byly hlášeny nežádoucí účinky jako ezofagitida, ezofageální vředy a eroze, v některých případech závažné a vyžadující hospitalizaci, vzácně s krvácením nebo následované strikturou nebo perforací jícnu. Riziko závažných jícnových nežádoucích účinků se jeví větší u pacientů, kteří nedodržují instrukce k užívání a/nebo pokračují v užívání perorálních bisfosfonátů i poté, co se u nich objeví příznaky podráždění jícnu. Pacienti musí tudíž věnovat zvýšenou pozornost pokynům k dávkování (viz bod 4.2). Lékaři mají vprůběhu léčby věnovat pozornost příznakům signalizujícím možnou jícnovou reakci a pacienti mají být upozorněni, že pokud se u nich objeví příznaky jícnového podráždění, jako např. nová nebo zhoršující se dysfagie, bolest při polykání, retrosternální bolest nebo pálení žáhy, musí přestat kyselinu ibandronovou užívat a vyhledat radu lékaře. 2/10

3 Přestože v kontrolovaných klinických studiích nebylo pozorováno zvýšené riziko, v poregistračním období byly v souvislosti s perorálním užíváním bisfosfonátů hlášeny žaludeční a dvanáctníkové vředy, někdy závažné a s komplikacemi. Jelikož NSAIDS jsou spojeny s gastrointestinálním drážděním, při užívání perorálních léčiv souběžně s kyselinou ibandronovou je nutné dbát opatrnosti. Klinické studie neprokázaly, že by při dlouhodobé léčbě kyselinou ibandronovou docházelo ke zhoršení renálních funkcí. Nicméně se doporučuje na základě zhodnocení klinického stavu každého pacienta sledovat při léčbě kyselinou ibandronovou renální funkce, hladinu vápníku, fosfátu a hořčíku v séru. Potahované tablety přípravku Ibandronic acid ratiopharm obsahují laktózu, proto by neměly být podávány pacientům se vzácnými hereditárními poruchami galaktózové intolerance, hereditárním deficitem laktázy nebo glukózo-galaktózové intolerance. U pacientů s onkologickým onemocněním, v jejichž léčebném režimu byly zahrnuty zejména intravenózně podávané bisfosfonáty, byl hlášen výskyt osteonekrózy čelisti, zpravidla spojovaný s extrakcí zubu a/nebo lokální infekcí (včetně osteomyelitidy). Mnozí z těchto pacientů byli také léčeni chemoterapií a kortikosteroidy. Osteonekróza čelisti byla také hlášena u pacientů s osteoporózou, kterým byly bisfosfonáty podávány perorálně. Před vlastním zahájením léčby bisfosfonáty by měla být u pacientů se souběžnými rizikovými faktory (např. onkologické onemocnění, chemoterapie, radioterapie, podávání kortikosteroidů, špatná ústní hygiena) zvážena nutnost zubní prohlídky včetně odpovídajících preventivních zásahů. Pokud je to u těchto pacientů možné, nemají být v průběhu léčby prováděny jakékoliv invazivní stomatologické zákroky. U pacientů, u kterých dojde v průběhu léčby bisfosfonáty k osteonekróze čelisti, by stomatologická operace mohla vést ke zhoršení stavu. Nejsou k dispozici žádné údaje, které by nasvědčovaly tomu, že přerušení léčby bisfosfonáty snižuje riziko výskytu osteonekrózy čelisti u pacientů vyžadujících zubní ošetření. Klinické posouzení stavu každého pacienta ošetřujícím lékařem na základě individuálního hodnocení poměru přínosu léčby vůči riziku má být vodítkem ke stanovení léčebného plánu. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých. Interakce mezi lékem a stravou Výrobky obsahující kalcium a další vícemocné kationty (jako hliník, hořčík, železo), včetně mléka a potravin, mohou narušit vstřebávání kyseliny ibandronové. Proto je nutné počkat s požíváním těchto výrobků a jídla nejméně 30 minut po perorálním užití léku. Biologická dostupnost byla při užití kyseliny ibandronové 2 hodiny po standardním jídle snížena zhruba o 75%. Proto se doporučuje užívat tablety po nočním lačnění (nejméně 6 hodin) a lačnění má pokračovat nejméně 30 minut po užití dávky (viz bod 4.2). Lékové interakce Při souběžném podávání s melfalanem/prednisolonem u pacientů s mnohočetným myelomem nebyly pozorovány žádné interakce. Další studie lékových interakcí u žen po menopauze prokázaly, že při souběžném podávání tamoxifenu nebo hormonální substituční léčby (estrogenu) nedochází k žádným interakcím. U zdravých mužských dobrovolníků a žen po menopauze vedlo intravenózní podání ranitidinu ke zvýšení biologické dostupnosti kyseliny ibandronové přibližně o 20% (což je v mezích běžného 3/10

4 rozptylu biologické dostupnosti kyseliny ibandronové), patrně v důsledku snížené kyselosti žaludečního obsahu. Při souběžném podání kyseliny ibandronové a antagonistů H 2 - receptorů nebo jiných léků, které zvyšují ph žaludečního obsahu, však není nutné upravovat dávkování. Ve vztahu k průniku do tkání se nepředpokládají žádné klinicky významné lékové interakce. Kyselina ibandronová se vylučuje pouze renální sekrecí a neprochází žádnou metabolickou přeměnou. Sekreční dráha se nepřekrývá se žádným ze známých kyselých nebo zásaditých transportních systémů, které se podílejí na vylučování jiných účinných látek. Kyselina ibandronová dále neinhibuje hlavní lidské hepatické izoenzymy P450 a neindukuje systém hepatického cytochromu P450 u potkanů. Vazba na plazmatické bílkoviny je po podání terapeutických dávek nízká a proto se nepředpokládá, že by kyselina ibandronová vytěsňovala jiné léčivé látky. Zvýšená opatrnost se doporučuje při podávání bisfosfonátů souběžně s aminoglykosidy, neboť obě lékové skupiny snižují koncentraci vápníku v séru na delší dobu. Je také třeba věnovat pozornost možnému rozvoji souběžné hypomagnesemie. V klinických studiích byla kyselina ibandronová podávána souběžně s běžně užívanými protinádorovými léky, diuretiky, antibiotiky a analgetiky bez klinických projevů interakce. 4.6 Těhotenství a kojení O podávání kyseliny ibandronové těhotným ženám nejsou k dispozici potřebné údaje. Studie na potkanech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Možné riziko u lidí není známo. Proto nemá být kyselina ibandronová užívána během těhotenství. Není známo, zda se kyselina ibandronová vylučuje do mateřského mléka. Studie na laktujících samicích potkanů prokázaly po intravenózním podání přítomnost nízké hladiny kyseliny ibandronové v mléce. Kyselina ibandronová se nesmí užívat během kojení. 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Studie sledující možnost ovlivnění schopnosti řídit a obsluhovat stroje nebyly prováděny. 4.8 Nežádoucí účinky Bezpečnostní profil kyseliny ibandronové je definován na základě kontrolovaných klinických studií při schválené indikaci a po perorálním podávání kyseliny ibandronové v doporučené dávce. Ve sloučené databázi ze dvou pilotních studií fáze III (286 pacientů léčených kyselinou ibandronovou 50 mg) se u 27% pacientů vyskytly nežádoucí účinky v možné nebo pravděpodobné souvislosti s kyselinou ibandronovou. Nežádoucí účinky jsou uvedeny podle četnosti výskytu, nejčastější jako první, podle následujících konvencí: velmi časté ( 10%) časté ( 1% a < 10%) méně časté ( 0,1% a < 1%) vzácné ( 0,01% a < 0,1%) velmi vzácné ( 0,01%) V tabulce 1 jsou uvedeny běžné nežádoucí účinky ze sloučených výsledků studií fáze III. Nejsou uvedeny nežádoucí účinky, které se vyskytly stejně často vaktivně léčené skupině i skupině léčené placebem nebo které byly ve skupině léčené placebem častější. 4/10

5 Tabulka 1: Časté nežádoucí účinky s vyšším výskytem než u placeba Nežádoucí účinek Placebo p. o. jednou denně (n=277 pacientů) Počet (%) Poruchy metabolizmu a výživy Hypokalcemie 14 (5,1) 27 (9,4) Gastrointestinální poruchy Dyspepsie 13 (4,7) 20 (7,0) Nauzea 4 (1,4) 10 (3,5) Bolesti břicha 2 (0,7) 6 (2,1) Ezofagitida 2 (0,7) 6 (2,1) Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Astenie 2 (0,7) 4 (1,4) Kyselina ibandronová 50 mg p. o. jednou denně (n=286 pacientů) Počet (%) Nežádoucí účinky léku s četností výskytu < 1%: Následující seznam poskytuje informace o nežádoucích účincích hlášených ze studií MF 4414 a MF 4434, které se při léčbě 50 mg kyseliny ibandronové vyskytovaly častěji než s placebem: Méně časté: Poruchy krve a lymfatického systému: anémie Poruchy nervového systému: parestézie, dysgeuzie Gastrointestinální poruchy: krvácení, duodenální vřed, gastritida, dysfagie, bolesti břicha, sucho v ústech Poruchy kůže a podkožní tkáně: svědění Poruchy ledvin a močových cest: azotemie (uremie) Celkové poruchy a reakce v místě aplikace: bolesti na hrudi, onemocnění podobné chřipce, malátnost, bolest Vyšetření: zvýšená hladina parathormonu v krvi Osteonekróza čelisti byla hlášena u pacientů léčených bisfosfonáty. Většina těchto hlášení se vztahovala k pacientům s onkologickým onemocněním, podobné případy však byly hlášeny i u pacientů léčených pro osteoporózu. Osteonekróza čelisti je zpravidla spojována s extrakcí zubu a/nebo lokální infekcí (včetně osteomyelitidy). Diagnóza onkologického onemocnění, chemoterapie, radioterapie, léčba kortikosteroidy a špatná ústní hygiena jsou také považovány za rizikové faktory (viz bod 4.4). 4.9 Předávkování Nebyly hlášeny žádné případy předávkování. Specifické informace k léčbě předávkování kyselinou ibandronovou nejsou k dispozici. Předávkování perorálním užíváním však může vést ke gastrointestinálním příhodám, jako je dyspepsie, pálení žáhy, ezofagitida, gastritida nebo vřed. Má být podáno mléko nebo antacidum, na které se kyselina ibandronová váže. Z důvodu rizika podráždění jícnu by nemělo být vyvoláváno zvracení a pacient má zůstat zcela vzpřímen. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: Bisfosfonáty ATC kód: M05B A06 5/10

6 Kyselina ibandronová patří do skupiny bisfosfonátových sloučenin, které mají specifický účinek na kosti. Jejich selektivní působení na kostní tkáň je založeno na vysoké afinitě bisfosfonátů ke kostním minerálům. Bisfosfonáty inhibují aktivitu osteoklastů, přesný mechanismus však není dosud znám. In vivo zabraňuje kyselina ibandronová pokusně způsobené destrukci kostí, která byla navozena přerušením funkcí gonád, retinoidy, nádory nebo extrakty z nádorů. Potlačení endogenní resorpce kostí bylo dokumentováno studiemi kinetiky 45 Ca a uvolněním radioaktivního tetracyklinu předtím zavedeného do kostry. V dávkách, které byly zřetelně vyšší než je farmakologicky účinná dávka, neměla kyselina ibandronová žádný účinek na mineralizaci kostí. Pro resorpci kosti při malignitě je typická nadměrná resorpce, která není vyrovnána odpovídající novotvorbou kosti. Kyselina ibandronová selektivně inhibuje aktivitu osteoklastů, což vede ke zpomalení kostní resorpce, a tím k sníženému výskytu kostních komplikací u maligních onemocnění. Klinické studie s pacienty s karcinomem prsu a kostními metastázemi ukázaly, že zde existuje na dávce závislý inhibiční účinek na osteolýzu kosti, který lze hodnotit markery kostní resorpce, a na dávce závislý účinek na kostní příhody. Prevence kostních komplikací u pacientů s karcinomem prsu a kostními metastázemi při podávání tablet kyseliny ibandronové 50 mg byla hodnocena ve dvou randomizovaných placebem kontrolovaných studiích fáze III, které trvaly 96 týdnů. Pacientky s karcinomem prsu a radiologicky potvrzenými kostními metastázemi byly randomizovány do skupin léčených placebem (277 pacientek) nebo kyselinou ibandronovou 50 mg (287 pacientek). Výsledky těchto studií jsou shrnuty níže. Primární výsledný ukazatel účinnosti: Primárním výsledným ukazatelem účinnosti v klinické studii byla doba do objevení se kostní komplikace (SMPR). Jednalo se o sloučený výsledný ukazatel, do kterého patřily následující kostní komplikace (SREs): - ozařování kosti z důvodu léčby zlomenin nebo hrozících zlomenin - chirurgická léčba zlomenin - zlomeniny obratlů - nevertebrální zlomeniny Analýza SMPR byla časově korigovaná a zohledňovala skutečnost, že jedna nebo více příhod, které se staly během 12 týdnů, mohou navzájem souviset. Vícečetné příhody odehrávající se v rozmezí 12 týdnů jsou tedy pro účely analýzy započítány pouze jednou. Souhrnné údaje z těchto studií prokázaly významný přínos léčby 50 mg perorální kyseliny ibandronové oproti placebu z hlediska snížení počtu SREs při hodnocení parametrem SMPR (p=0,041). U pacientů léčených kyselinou ibandronovou bylo ve srovnání s placebem také o 38% nižší riziko vzniku SRE (relativní riziko 0,62, p=0,003). Výsledky hodnocení účinnosti jsou shrnuty v tabulce 2. Tabulka 2 Výsledky hodnocení účinnosti (pacienti s karcinomem prsu a kostními metastázemi) Všechny kostní komplikace (SRE) Placebo n=277 Kyselina ibandronová 50 mg n=287 Hodnota p SMPR (na jednoho 1,15 0,99 p=0,041 pacienta a rok) Relativní riziko SRE - 0,62 p=0,003 6/10

7 Sekundární výsledné ukazatele účinnosti: Při léčbě kyselinou ibandronovou 50 mg bylo ve srovnání s placebem zjištěno statisticky významné zlepšení skóre bolesti kostí. Stupeň zmírnění bolesti byl po celou dobu trvání studie setrvale nižší než výchozí stav a byl provázen významným snížením spotřeby analgetik. Zhoršení kvality života a stavu tělesné výkonnosti dle WHO byly u pacientů léčených kyselinou ibandronovou výrazně nižší než u pacientů léčených placebem. Koncentrace markerů kostní resorpce CTx (C-terminální telopeptid uvolňovaný z kolagenu I typu) v moči byly ve skupině léčené kyselinou ibandronovou výrazně nižší než ve skupině léčené placebem. Tento pokles koncentrace CTx v moči výrazně koreloval s primárním výsledným parametrem účinnosti na SMPR (Kendall-tau-b (p< 0,001)). Shrnutí sekundárních výsledných parametrů je uvedeno v tabulce 3. Tabulka 3 Sekundární výsledné parametry účinnosti (pacienti s karcinomem prsu a kostními metastázemi) Kyselina ibandronová Placebo 50 mg Hodnota p n=277 n=287 Bolesti kostí * 0,20-0,10 p=0,001 Potřeba analgetik * 0,85 0,60 p=0,019 Kvalita života * -26,8-8,3 p=0,032 Stav tělesné výkonnosti 0,54 dle WHO * 0,33 p=0,008 CTx v moči ** 10,95-77,32 p=0,001 * Průměrná změna od vstupního vyšetření do posledního hodnocení. ** Medián změny od vstupního vyšetření do posledního hodnocení. 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Absorpce: Vstřebávání kyseliny ibandronové v horní části trávicího ústrojí po perorálním podání je rychlé. Maximální vypozorované plazmatické koncentrace bylo dosaženo za 0,5 až 2 hodiny (medián 1 hodina) ve stavu nalačno a absolutní biologická dostupnost byla kolem 0,6%. Míra vstřebávání je zhoršena, pokud je lék podán s jídlem nebo nápojem (kromě čisté vody). Pokud je kyselina ibandronová podána s běžnou snídaní, biologická dostupnost klesá ve srovnání s biologickou dostupností u lačněných pacientů přibližně o 90%. Pokud je lék podán 30 minut před jídlem, biologická dostupnost je snížena přibližně o 30%. Snížení biologické dostupnosti při požití kyseliny ibandronové 60 minut před jídlem je nepatrné. Biologická dostupnost byla při požití kyseliny ibandronové 2 hodiny po standardním jídle snížena zhruba o 75%. Proto se doporučuje užívat tablety po nočním lačnění (nejméně 6 hodin) a lačnění by mělo pokračovat nejméně 30 minut po užití dávky (viz bod 4.2). Distribuce: Po prvotním systémovém rozptýlení se kyselina ibandronová rychle váže na kostní tkáň nebo se vylučuje do moči. U lidí je účinný terminální distribuční objem nejméně 90 litrů a množství léku, které se dostane do kosti, se odhaduje na % množství, které se dostane do krevního oběhu. Vazba na bílkoviny v lidské plazmě je v terapeutických koncentracích přibližně 87 %, a proto nejsou lékové interakce v důsledku vytěsňování pravděpodobné. Metabolizmus: Nejsou žádné důkazy, jež by nasvědčovaly, že kyselina ibandronová podléhá u zvířat nebo lidí přeměně. Vylučování: Vstřebaná frakce kyseliny ibandronové se z oběhu odstraňuje absorpcí do kostí (přibližně %) a zbytek se v nezměněné podobě vylučuje ledvinami. Nevstřebaná frakce kyseliny ibandronové se v nezměněné podobě vylučuje stolicí. 7/10

8 Rozpětí zjištěných poločasů je široké a závisí na dávce a na citlivosti zvolené vyšetřovací metody, ale patrný terminální poločas se obvykle pohybuje v rozpětí hodin. Časné plazmatické hladiny však klesají rychle a do 3 až 8 hodin po nitrožilním respektive perorálním podání klesají na 10 % vrcholových hodnot. Celková clearance kyseliny ibandronové je nízká s průměrnou hodnotou v rozmezí ml/min. Renální clearance (přibližně 60 ml/min u zdravých žen po menopauze) tvoří % celkové clearance a souvisí s clearance kreatininu. Předpokládá se, že rozdíl mezi patrnou celkovou a renální clearance odpovídá stupni vstřebání látky do kosti. Farmakokinetika u zvláštních skupin nemocných Pohlaví: Biologická dostupnost a farmakokinetika kyseliny ibandronové jsou u mužů i žen podobné. Rasa: Nejsou žádné důkazy pro klinicky významné rozdíly v chování kyseliny ibandronové v závislosti na etnických rozdílech mezi Asiaty a bělochy. U pacientů afrického původu je k dispozici pouze velmi malé množství údajů. Pacienti s poškozením ledvin: Renální clearance kyseliny ibandronové je u pacientů s různým stupněm poškození ledvin přímo úměrná clearance kreatininu (CLcr). U pacientů s mírným nebo středním stupněm poškození ledvin (CLcr > 30 ml/min) není úprava dávky nutná. U pacientů s těžkým poškozením ledvin (CLcr 30 ml/min) léčených perorálně podávanou kyselinou ibandronovou v dávce 10 mg denně po dobu 21 dnů byla oproti pacientům s normální funkcí ledvin zjištěna 2-3 násobně vyšší plasmatická koncentrace. Celková clearance kyseliny ibandronové klesla u osob s těžkým poškozením ledvin na 44 ml/min. Po nitrožilním podání 0,5 mg došlo u osob s těžkým poškozením ledvin k poklesu celkové clearance o 67 %, renální clearance o 77 % a mimorenální clearance o 50 %. Při zvýšené expozici účinné látce však nedošlo ke zhoršení snášenlivosti. U pacientů s těžkým poškozením ledvin (CLcr < 30 ml/min) se doporučuje snížit dávku na jednu 50 mg tabletu jednou týdně (viz bod 4.2). Pacienti s poškozením jater: U pacientů s poškozením jater nejsou pro kyselinu ibandronovou k dispozici žádné farmakokinetické údaje. Játra se na clearance kyseliny ibandronové zásadním způsobem nepodílejí, neboť tato kyselina se nemetabolizuje, nýbrž se vylučuje ledvinami a je absorbována do kosti. U pacientů s poškozením jater není tudíž nutné upravovat dávku. Kromě toho je vazba kyseliny ibandronové na bílkoviny v terapeutických koncentracích přibližně 87 %, hypoproteinemie v případě těžkého poškození jater tudíž pravděpodobně nepovede k významnému zvýšení ve volné koncentraci plazmy. Starší osoby: Víceproměnnou analýzou bylo zjištěno, že věk není nezávislým faktorem ovlivňujícím hodnocené farmakokinetické parametry. Vzhledem k tomu, že s narůstajícím věkem se zhoršují renální funkce, je to jediný faktor, který je třeba vzít v úvahu (viz bod poškození ledvin). Děti a dospívající: U pacientů mladších 18 let nejsou k dispozici žádné údaje o použití kyseliny ibandronové. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Účinky v neklinických studiích byly pozorovány pouze po expozicích dostatečně převyšujících maximální expozice u člověka, což svědčí o malém významu pro klinické použití. Podobně jako u ostatních bisfosfonátů bylo prokázáno, že primárním cílovým orgánem systémové toxicity jsou ledviny. 8/10

9 Mutagenita/karcinogenita: Karcinogenní potenciál nebyl pozorován. Testy genotoxicity nepřinesly žádné důkazy o genotoxickém účinku kyseliny ibandronové. Reprodukční toxicita: U potkanů a králíků, kterým byla podávána kyselina ibandronová nitrožilně nebo perorálně, nebyly zjištěny žádné důkazy o přímé fetální toxicitě nebo teratogenních účincích. Nežádoucí účinky kyseliny ibandronové, pozorované ve studiích reprodukční toxicity u potkanů, odpovídaly očekávanému spektru pro tuto lékovou skupinu (bisfosfonáty). Patří mezi ně snížení počtu implantačních míst, narušení přirozeného porodu (dystocie), zvýšený výskyt viscerálních variací (syndrom ledvinné pánvičky a ureteru) a abnormality zubů u první filiální generace potkanů. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek Jádro tablety: monohydrát laktosy krospovidon (E1202) mikrokrystalická celulosa (E460) koloidní bezvodý oxid křemičitý (E551) natrium-stearyl-fumarát Potahová vrstva tablety: polyvinyl alkohol makrogol (PEG 3350) mastek (E553b) oxid titaničitý (E171) 6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se. 6.3 Doba použitelnosti 2 roky. 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Tento přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. 6.5 Druh obalu a velikost balení OPA/Al/PVC blistry 7, 10, 14, 20, 21, 28, 30, 42, 50, 56, 60, 84, 90, , 168 a 210 potahovaných tablet jednodávkový blistr 7 tablet PVC/PVdC/Al blistry 7, 10, 14, 20, 21, 28, 30, 42, 50, 56, 60, 84, 90, 100, 126, 168 a 210 potahovaných tablet jednodávkový blistr 7 tablet Na trhu nemusí být k dispozici všechny velikosti balení. 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním Žádné zvláštní požadavky. 9/10

10 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI ratiopharm GmbH, Ulm, Německo 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO 87/242/11-C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE DATUM REVIZE TEXTU /10