OPVK CZ.1.07/2.2.00/

Transkript

1 OPVK CZ.1.07/2.2.00/

2 Toxikologie omamných a psychotropních látek OCH/TOPL 3 RNDr. Tomáš Gucký, Ph.D. ZS 2012/2013

3 Základy farmakokinetiky

4 Co je farmakokinetika? Farmakokinetika studuje časový průběh koncentrace xenobiotika, event. jeho metabolitů v organismu a kvalitativně a kvantitativně tyto děje popisuje.

5 Kinetika odbourávání (metabolismu, vylučování) 1.řádu Modelová situace: i.v.podání látky bez komplikujících faktorů přestup do tkání, vazba na proteiny apod. (-k e. t) M t = M 0. e KONCENTRACE (mg/l) KINETIKA 1.ŘÁDU k e = k e (moč) + k e (žluč) + k e (biotransformace) ln 2 0,693 Biologický poločas : t ½ = = k e k e Kinetika 1.řádu platí pro mnoho biologických dějů (přestup přes membrány, absorpce, vylučování i biotransformace) ln (KONCENTRACE (mg/l)) ČAS (h) KINETIKA 1.ŘÁDU 5 4,5 4 3,5 3 2,5 2 1,5 1 0, ČAS (h)

6 Kinetika odbourávání (metabolismu, vylučování) 0.řádu Děj s kinetikou nultého řádu probíhá konstantní rychlostí bez ohledu na množství, resp.koncentraci substrátu. V organismu musí být přítomen limitující faktor: např. vazebná kapacita enzymu, omezené množství koenzymu, zdroj oxidujícího, redukujícího činidla, omezená kapacita aktivního transportu (např. aktivní tubulární sekrece) apod. Příklad odbourávání alkoholu: CH 3 CH 2 OH + NAD + CH 3 CHO + NADH+ H + Rychlost reakce je omezena schopností buněk dodávat NAD+ pro reakci, tj. organismus není schopen metabolizovat více než cca 10 ml etanolu/hod M t = M 0. v.t případně též platí rovnice Michaelise-Mentenové v max v act = K m. c

7 Clearance Vyjadřuje množství krve, které se úplně očistí od noxy (léčiva) za jednotku času (obv.jednotka min). Cl = k e. V d (ml/min) Clearance je mírou výkonnosti vylučovacího orgánu! Ledvinná clearance je mírou glomerulární filtrace. Modelová látka inulin (M ~ 5000 g/mol): není resorbován v tubulech ani aktivně secernován. Clearance inulinu: ~ 120 ml/min. Látky o Cl > 120 ml/ min jsou aktivně secernovány v tubulech Látky o Cl < 120 ml/min jsou resorbovány v tubulech

8 Praktický odhad glomerulární filtrace c U. V U Cl= c PL Z praktických důvodů se odhad provádí ze stanovených koncentrací eobiotika KREATININU. GFR c (KREA-U) x V U / c (KREA-PL) Kreatinin svalový metabolit, splňuje z velké míry požadavek na referenční sloučeninu pro odhad gl.f. (jen z 10% je aktivně secernován) Korekce na tělesný povrch: S = 0,167 x (m. h) -2 (plocha pro glom.filtraci je úměrná tělesnému povrchu) Referenční hodnoty: 1,3-2,6 ml/s/s - norma 0,15-0,5 ml/s/s renální insuficience < 0,15 ml/s/s renální selhání

9 Farmakokinetické modely Stanoveníhladin xenobiotika (léčiva) v různých tkáních a orgánech v závislosti na dávce a čase umožňuje vypracovánífarmakokinetických modelů a volbu vhodného terapeutického postupu. KOMPARTMENTOVÉ MODELY: Organismus je tvořen mnoha oddíly (kompartmenty), které jsou vzájemně odděleny bariérami, které zabraňují volné difúzi. Charakteristiky farmakokinetického modelu: počet kompartmentů, jejich velikost a kapacita, jejich vzájemný vztah, kvalitativní a kvantitativní charakteristika kinetiky noxy

10 Jednokompartmentový model Předpoklad: Podaná látka se po absorpci jednotně rozdělí podle jednotné kinetiky ve veškerém distribučním prostoru, který jí připadá a je podle jednotné kinetiky eliminována. Například: a) Látka po podání zůstává téměř jen v krevním řečišti. pak Vd ~ 3 l b) Látka se distribuuje ve veškeré extracelulární tekutině. pak Vd ~ 45 l Obvykle se předpokládá kinetika eliminace 1.řádu.

11 Dvoukompartmentový model Centrální kompartment obvykle krevní řečiště nebo veškerá extracelulární tekutina, do něj je noxa absorbována a jím distribuována do Periferního kompartmentu. Přesun do periferního komp.je časově opožděn oproti rozdělení noxy v centrálním komp.

12 Tříkompartmentový model CENTRÁLNÍ KOMPARTMENT RYCHLÝ (MĚLKÝ) KOMPARTMENT podobné vlastnosti jako periferní u 2K modelu POMALÝ (HLUBOKÝ) KOMPARTMENT plní se pomalu po opakovaném podávání, pomalý vstup a pomalý výstup např. kostní tkáň nebo plod katenární uspořádání mamilární uspořádání

13 Toxikologie těkavých látek

14 Toxikologicky významné těkavé látky Alkoholy: primární methanol, ethanol dioly ethylenglykol Uhlovodíky: nasycené - propan, butan aromatické benzen, toluen Halogenuhlovodíky: chloroform, tetrachlormethan, perchlorethylen apod. Anorganicképlyny: CO, HCN, H2S, CO2

15 Ethanol Fyzikálně chemické vlastnosti: Kvašení: C6H12O6 2C2H5OH + 2 CO2 Synteticky: CH2=CH2 + H2O C2H5OH HC CH + H2 + H2O CH3 CH2OH, CH3 CHO + H2 CH3 CH2OH

16 al-kahal (arab.): jemná substance Pivo: 7-8 tis.l.př.n.l. v Mezopotámii Víno: nejm. 5 tis.l.př.n.l., v Evropě od 5.st.n.l. ve Francii Destiláty: až od 11.st.n.l.

17 Kdo chce zdravý býti, musíse přinejmenším jednou vměsíci opíti. Hippokrates

18 Zdravotní následky Jaterní cirhóza Jícnové varixy Atrofie mozku Fetální alkoholový syndrom

19 Farmakokinetika ethanolu Absorpce: hydrofilní látka, ze žaludku cca 20%, zbytek tenké střevo, rychlý přestup do krve. Děje se prostou difúzí. Pozn.: Resorpce alkoholu vdechováním par nemá praktický význam, dechem vstřebávaný alkohol se současně stačí z organismu eliminovat. Resorpce začíná v okamžiku požití alkoholického nápoje. Rychlost resorpce ovlivněna i jinými látkami obsaženými v alkoholickém nápoji. CO2: vazodilatace žaludeční sliznice urychlení absorpce, chinin apod. - zvýšené prokrvení sliznic - urychlení absorpce. Cukry vstřebávání zpomalují. Vliv teploty nápoje: nad 18 C působí na resorpci příznivě, teplota nižší než 8 C vstřebávání zpomaluje. Vliv požité potravy!

20 Farmakokinetika ethanolu Distribuce: v krvi část.vazba na erytrocyty Vd cca 30 l, distribuce mezi všemi tkáněmi Metabolismus: v játrech, cca 90-95% probíhá kinetikou nultého řádu při konc. Nad 2 g/kg 5 10% vyloučeno nezměněně Acetylkoenzym A je pak měněn cestou Krebsova c. na oxid uhličitý a vodu. Rychlost eliminace: cca 7,5 g/hod. Hladina klesá cca o 0,15% za 1 hodinu Vylučování: ledviny: 1 3% ethanol plíce: 4-7%

21 Účinky ethanolu Játra: CNS: Dochází k narušení látkové přeměny sacharidů a lipidů a k jiným změnám, postupný rozvoj j.cirhózy. interference s metabolismem biogenních aminů, potenciace tvorby tetraizochinolinů, které působí jako falešné neurotransmitery. Podání alkoholu vede normálně k aktivaci enkefalinové opiátové soustavy, při chronickém používání naopak k formování tolerantnosti těchto systémů. Anxiolytický účinek Analgetický účinek Po 600 litrech čistého alkoholu jsou patrné změny EEG, po 900 litrech atrofie mozku.

22 Účinky ethanolu Alkohol je diuretikem, a to svým zásahem přes zadní lalok hypofýzy, kde inhibuje ADH. Zahuštění krve má ovšem za následek, že jsou uvedeny v chod kompenzační mechanismy s výsledkem pocitem žízně. Alkohol při chronickém zneužívání zvyšuje pohotovost ke křečím. Závislosti propadá 7 až 10% pijáků podle citlivosti a dlouhodobého vlivu společenského prostředí. Citlivost je dána genetickým polymorfismem lidské jaterní alkoholdehydrogenázy dvanáctý chromozóm. Její nízké množství v erytrocytech může působit zvýšenou hladinu acetaldehydu v periferní krvi. Tyto odlišnosti vyvolávají např. výraznějšíčervenání a rychlejší růst hladin alkoholu a acetaldehydu v krvi.

23 Účinky ethanolu Excitační stádium: zvýšená duševní a tělesnou aktivita. Subjektivně se taková osoba cítí sebejistá, silná a spokojená. Dochází ke ztrátě kritičnosti a smyslu pro odpovědnost, je narušena koordinace pohybů, prodloužení reakčního času. Narkotické stádium: silná vasodilatace. Chůze vrávoravá, reakce pomalé, závratě (zejm.vleže a se zavřenýma očima). Hypertenze, tachykardie, diuréza. Útlum a pasivita, ztráta smyslu pro realitu. Kómatoznístádium: bezvědomí, motorické ochabnutí. Dýchání je hluboké a zpomalené (důsledek respirační acidózy). Alkoholové hypoglykemické kóma

24 Hodnoceníúčinku ethanolu do 0,3 g.kg-1 je tolerována, nemluvíme o podnapilosti 0,4-0,5 g.kg-1 vznikají poruchy vestibulárního aparátu a vnímání 0,5-1,0 g.kg-1 podnapilost (cca g abs.alkoholu pro 70 kg člk 1,0-1,5 g.kg-1 mírný stupeň opilosti (cca g a.a.) (excitační stadium alkoholového opojení) 1,5-2,0 g.kg-1 opilost (cca 100 g a.a.) 2,0-3,0 g.kg-1 těžký stupeň opilosti (cca 150 g a.a.) ( u 50 % osob způsobuje stav bezvědomí) 3,0-5,0 g.kg-1 otrava alkoholem (cca 200 g a.a., např. 0,5 l rumu) nad 5,0 g.kg-1 smrtelná otrava

25 Stanovení ethanolu v biol.matrici ORIENTAČNÍ METODY: Dechový test: klasické detekční trubičky elektrochemické dechové analyzátory (jen Dräger je schválený ČMI!!) Enzymatické metody: rychlé a relativně spolehlivé (falešná pozitivita s některými jinými prim. alkoholy), vhodné pro zdravotnické účely Widmarkova metoda: přesná a citlivá m., málo specifická (dnes se nepoužívá) K2Cr2O7 + 3 CH3CH2OH + 8 H2SO4 2 Cr2(SO4)3 + 2 K2SO4 + 3 CH3COOH + 11 H2O K2Cr2O7 + 6 KI + 7 H2SO4 Cr2(SO4)3 + 4 K2SO4 + 3 I2 + 7 H2O 2 Na2S2O3 + I2 2 NaI + Na2S4O6

26 Stanovení ethanolu v biol.matrici Plynová chromatografie: Detekce nejlépe FID (flame ionization detector) Metoda musí být specifická!!!

27 Stanovení ethanolu v biol.matrici Forenzní požadavky: do Dechová zkouška: výhradně orientační a nespecifická Zvyklá praxe (dle vyhlášky MZ ČR): zákon předepisoval provedení specifické zkoušky GC - lékařské vyšetření - 1x stanovení nespecifickou zkouškou (enzymaticky, (nebo i Widmarkova metoda)) - 2x stanovení specifickou zkouškou (GC) - výsledky se od sebe nesmí lišit o ± 5%, v opačném případě 3 stan.gc Výsledek: průměr ze dvou GC stanovení Od : zákon připouští výsledek z dechové zkoušky jako důkaz rozpory v názorech mezi státními zástupci, soudci, soudními znalci a PČR

28 Posuzování ovlivnění Hodnoty do 0,2 g/kg fyziologické. Posouzení stupně ovlivnění: např.ve smyslu 201 tr. zák. Osoba ve stavu vylučující způsobilost se považuje při hladinách alkoholu 1,0 g.kg-1 a výše v době páchání skutku. Není výjimkou i trestní postih při hladinách nižších. Případy řidičů při hladinách nespadajících pod 201 tr. zák. jsou řešeny v přestupkovém řízení peněžitou pokutou a zákazem řízení. NUTNO POSTUPOVAT TAK, ABY VYŠETŘOVANÁOSOBA NEBYLA POŠKOZENA!!!

29 Bilanční propočty Zpětný odhad koncentrace: β eliminační faktor Hodnoty 0,12-0,20 g/kg nad konc. 2 g/kg až 0,24. Odhad z konc.alkoholu v moči: Ve fázi resorpce alkoholu do krve, tedy v době vzestupu křivky hladiny alkoholu v krvi, je hladina alkoholu v krvi vyšší než hladina alkoholu v moči. Teprve po dosažení difusní rovnováhy dojde k vyrovnání. Vrchol křivky hladiny alkoholu v moči se tak zpozdí za vrcholem křivky hladiny alkoholu v krvi o 10 až 30 minut.