klinické aspekty Etika novorozeneckého metabolických poruch V. Franková, V. Kožich

Transkript

1 20 Etika novorozeneckého screeningu dědičných metabolických poruch V. Franková, V. Kožich Novorozenecký screening je termín užívaný pro různé typy testů, které se provádějí v prvních dnech života novorozence a mají potenciál předejít nevratnému poškození zdraví novorozence včetně smrti. Počátky novorozeneckého screeningu se datují do 60. let minulého století, kdy prof. Robert Guthrie vyvinul jednoduchou, spolehlivou a levnou metodu umožňující testování dědičného metabolického onemocnění fenylketonurie (PKU). Jedním ze základních postupů této metody užívaným dodnes je odběr kapky krve z patičky novorozence na filtrační papír (tzv. Guthrie cards, nyní novorozenecká screeningová kartička) a její následný transport do centrální laboratoře provádějící v suché krevní kapce vlastní testování. V následujících letech byl na základě zkušeností v USA novorozenecký screening pro PKU postupně zaváděn v dalších ekonomicky rozvinutých zemích včetně zemí východního bloku. Rozšiřování novorozeneckého screnningu o další onemocnění probíhalo následně poměrně pomalým tempem až do konce 20. století, kdy rozvoj vědeckého poznání a nových biotechnologií umožnil počet sledovaných onemocnění navýšit až na několik desítek. Prominentní postavení mezi novými technologiemi patří především tandemové hmotnostní spektrometrii (MS/MS). S jejím využitím lze v jediném vyšetření detekovat až několik desítek různých dědičných metabolických onemocnění. V ČR je v současné době v programu novorozeneckého screeningu zařazeno 10 dědičných metabolických chorob, jejichž kumulativní incidence byla v ČR v roce :3660 (viz. Značné rozšíření novorozeneckého screeningu rozvířilo živou debatu o etických problémech se screeningem spojených. Jedním z možných pohledů na tuto problematiku je analýza novorozeneckého screeningu z hlediska čtyř bioetických principů formulovaných Beauchampem a Childressem (1). Těmito principy jsou: beneficence dobročinění nebo konání ku prospěchu pacienta, nonmaleficence vyvarování se škody nebo nepoškozování pacienta, autonomie právo na sebeurčení a konečně spravedlnost distributivní spravedlnost. Zachování těchto čtyř principů v případě novorozeneckého screeningu je obzvláště důležité, protože je celoplošný a celopopulační, tudíž se potenciálně může dotýkat velkého množství jedinců (v ČR je nyní řádově vyšetřeno novorozenců ročně), zároveň není screening aktivně pacienty vyhledáván, je spíše formou preventivního programu. Etické problémy spojené s novorozeneckým screeningem jsou shrnuty v tabulce 1. V následujícím textu se budeme podrobně věnovat pouze některým z nich, rozbor všech etických problémů by přesáhl rámec tohoto sdělení. Prospěch ale pro koho? Ideálně by tedy novorozenecký screening měl být pro pacienty co nejvíce prospěšný, zároveň by je měl vystavovat co nejmenšímu riziku poškození, měl by respektovat jejich autonomii a náklady na jeho provádění a zajištění péče o diagnostikované pacienty by měly být v systému zdravotní péče z ekonomického hlediska vyvážené vůči ostatním zdravotním problémům. Proto jednou z prvních otázek je: Které choroby by měly být pomocí novorozeneckého screeningu vyhledávány? Hledání odpovědi na tuto otázku lze sledovat až k samým počátkům novorozeneckého screeningu. Zavedení celoplošného screeningu pro PKU vedlo v roce 1968 k formulování deseti obecných pravidel včasné detekce a diagnostiky chorob Wilsonem a Jungerem (2) uvedených v tabulce 2. Přestože tato pravidla byla již několikrát podrobena kritice a revizi (3), stále představují určité vodítko, při jehož dodržení by měly být v podstatě naplněny všechny čtyři výše uvedené bioetické principy. Za kritéria hodnotící prospěšnost pro pacienta lze považovat prodloužení délky života a zlepšení jeho kvality. Z tohoto hlediska je velmi důležité, aby byly splněny Wilson-Jungerovy principy uvedené v bodech 2 a 3 (tab. 2.). Právě existence efektivní léčby by měla pro pacienta zajistit i jasný prospěch plynoucí z včasné diagnózy. Nicméně, u některých chorob není tento princip naplněn a z včasné diagnózy choroby profituje spíše rodina než pacient (viz. příklady tab. 3.). Otázkou zůstává, zda je prospěšnost pro rodinu dostatečným kritériem pro zařazení choroby do celoplošného screeningu. Pro hovoří fakt, že zařazení takovýchto onemocnění opět nepředstavuje pro novorozence žádnou další zátěž. Zároveň může být zařazení neléčitelných onemocnění většinou kladně přijímáno i laickou veřejností. To bylo doloženo studií provedenou v Nizozemí A. Plass et al. v roce 2010 (4), ve které se pro novorozenecký screening onemocnění Duchennovy muskulární dystrofie vyjádřilo 1002 z 1372 respondentů (73 %). Jedním z častých argumentů zaznívajících ze stran laické veřejnosti,

2 je právě jistota stanovení diagnózy, a tím i možnost vyhnout se diagnostické odysee v případě pozdější eventuálně i špatně stanovené diagnózy. Naopak lze i shromáždit argumenty jednoznačně hovořící proti zařazování chorob, jejichž včasný záchyt představuje v první řadě prospěch pro rodinu. První se týká samotné podstaty novorozeneckého screeningu, jehož cílem je vyhledávání chorob z důvodů zahájení včasné léčby. Prospěch screeningu pro rodinu tento základní cíl ovšem nenaplňuje. Navíc čím více onemocnění je do novorozeneckého screeningu zařazeno, tím větší je i pravděpodobnost výskytu některých poškození rizik (viz. tabulka 1), která jsou s jeho prováděním spojena (5). Tento argument má o to větší váhu z důvodů celoplošného a celopopulačního provádění screeningu, v důsledku čehož je těmto rizikům vystaveno poměrně velké množství novorozenců a jejich rodin. Některá rizika novorozeneckého screeningu Mezi rizika novorozeneckého screeningu, o kterých bychom se blíže zmínili, patří především vliv falešně pozitivních nálezů na psychický stav rodičů a dále detekce klinicky nezávažných stavů. Stejně jako u každé biologicko-analytické metody vyskytují se i u metod novorozeneckého screeningu falešně pozitivní nálezy. Je samozřejmou snahou snížit počet těchto nálezů na minimum. Přesto nelze jejich výskytu zcela zabránit, protože snižováním výskytu falešné pozitivity (tedy zvyšováním kritické hranice analytů) by se část pacientů s mírnými formami choroby nezachytila. Riziko falešně pozitivních nálezů spočívá především v jejich vlivu na psychický stav rodičů novorozence. V důsledku obav o zdraví dítěte byla v několika studiích zejména u matek popsána zvýšená míra stresu a úzkosti přetrvávající i několik měsíců po potvrzení falešné pozitivity výsledku. Studie taktéž prokázaly, že menší míru stresu v takovéto situaci prožívají rodiče, kteří jsou o podstatě novorozeneckého screeningu dostatečně informovaní (6). Výsledky dřívějších studií taktéž poukazovaly na to, že děti s falešně pozitivním screeningovým nálezem jsou až dvakrát častěji hospitalizovány (7); tento výsledek se ovšem v recentních studiích nepotvrdil (8). Principy uvedené v tabulce č. 2 pod bodem 7 a 8 zdůrazňují znalost biologické podstaty choroby a jejích příznaků u jedinců, kteří mají být léčeni. Tyto principy platí pro nemoci diagnostikované klinicky, nemusí ovšem platit u případů zachycených novorozeneckým screeningem. Jako příklad detekce klinicky nezávažného stavu lze uvést deficit dehydrogenázy mastných kyselin se středně dlouhým řetězcem (MCAD). Toto onemocnění je charakterizováno atakami hypoglykémie, kterým lze předejít pravidelným podáváním stravy a režimovými opatřeními v případě zvýšených energetických nároků. Zařazení MCAD do novorozeneckého screeningu vedlo v ČR k desetinásobnému nárůstu jeho incidence (před zavedením screeningu cca 1: , po zavedení 1:9 013). Takovýto nárůst incidence je přičítán tomu, že novorozeneckým screeningem dochází k záchytu onemocnění i u jedinců, u kterých by se dříve diagnóza nikdy nestanovila nebo u nichž by se celoživotně vyskytly pouze lehké nebo žádné příznaky. Tyto jedince ovšem nelze na základě screeningu od pravých pacientů odlišit. Dalším příkladem detekce klinicky nezávažných stavů, který ovšem spadá spíše do kategorie náhodných nálezů, je záchyt hydroxyprolinémie při vyhledávání leucinózy. V tomto případě není metoda MS/MS dostatečně specifická, protože při jejím užití nelze odlišit hydroxyprolin od leucinu a izoleucinu. Hydroxyprolinémie je náhodná metabolická odchylka bez klinického významu. Rodiče novorozence stejně jako u falešně pozitivních výsledků novorozeneckého screeningu prožívají obavy o zdraví dítěte. Následně mohou být rodiče i po uzavření diagnózy opětovně vystaveni stresu při vyhledávání informací o hydroxyprolinémii na internetu, kde ji zdroje psané v českém jazyce uvádějí jako poruchu spojenou s mentální retardací (viz. izip.cz/ds3/hypertext/ajecp.htm). Tento aspekt je proto důležité zohlednit při konzultacích s rodiči, které by měly být vedeny odborníkem orientovaným v dané problematice. Autonomie Respekt k autonomii pacienta je v současné medicíně vyjádřen především v procesu informovaného souhlasu. Většina programů novorozeneckého screeningu souhlas rodičů s jeho provedením v zájmu dítěte automaticky předpokládá. Tento postup nelze označit za neetický v případě, že je veřejnosti poskytnut dostatek informací o podstatě, prospěchu ale i rizicích vyplývajících z provedení screeningu u novorozence. Ideálně by měly být matky o screeningu informovány již v prenatálních poradnách. Vhodnou informovaností laické ale i odborné veřejnosti lze předcházet nebo alespoň redukovat rizika novorozeneckého screeningu, tak jak bylo poukázáno na příkladu falešně pozitivních nálezů. Zároveň ale mohou rodiče provedení screeningu odmítnout (tzv. možnost opt-out ), což ovšem vzbuzuje diskusi, zda rodiče v případě intervence prospěšné pro novorozence mohou mít možnost takovouto intervenci odmítnout. klinické aspekty 21

3 Spravedlnost Z hlediska bioetického principu spravedlnosti, je novorozenecký screening prováděn všem novorozencům bezplatně a bez ohledu na jejich národnost či etnikum. Náklady na jeho provádění jsou v současné době podstatně nižší než náklady vynaložené na léčbu komplikací vzniklých pozdní diagnózou. Přesto je nutno při zařazení každé nové choroby do programu zvážit i ekonomické aspekty, včetně nákladů na léčbu pacientů zachycených screeningem a efektivitu takto vynaložených prostředků zejména u nemocí s extrémně nákladnou léčbou (např. lysozomální střádavá onemocnění). Závěr Většinu etických problémů lze řešit vhodným nastavením programu novorozeneckého screeningu, který by neměl být pouze panelem screeningových testů. Jeho nedílnou součástí by kromě organizačního zajištění diagnostiky a léčby vyhledávaných chorob mělo být i zprostředkování informací a poučení pro rodiče, stejně tak jako pravidelné vyhodnocování úspěšnosti a efektivity. Při zařazování dalších onemocnění do programu novorozeneckého screeningu by mělo být vždy zváženo, do jaké míry naplňují principy včasné detekce a diagnózy chorob. Zároveň je nutno pro každé nově zařazené onemocnění odborně posoudit, zda je možno úspěšně vyvážit poměr prospěchu, poškození a nákladů. Důvodem je taktéž fakt demonstrovaný i v mnoha jiných, a to zejména laboratorních oborech současné medicíny, že ne vše, co je technicky proveditelné, je taktéž z etického hlediska správné. Práce byla podpořena projektem MZ ČR Podpora činnosti Koordinačního centra pro novorozenecký screening. Identifikační číslo projektu 1/11/A. Literatura 1. Beauchamp, T. L., Childress, J. F. : Principles of Biomedical Ethics. Fifth Edition: Oxford University Press, 2OO1. 2. Wilson, J. M. G.,Jungner, F.: Principles and Practise of Screening for Disease (Public Health Papers No. 34. Geneva: World Health Organization, Therrell, B. L.: U. S. Newborn Screening Policy Dilemmas for the Twenty-First Century. Mol. Gen. Metab., 74, 2001, s Plass, A. M. C., van El, C. G., Pieters, T., Cornel, M. C.: Neonatal Screening for Treatable and Untreatable Disorders: Prospective Parents Opinions. Pediatrics, 125, 2010, s Wilcken, B.: Ethical issues in newborn screening and the impal of new technologie. Eur. J. Pediatr., 162, 2003, s Hewlett, J., Waisbren, S. E.: A review of the psychosocial effects of false-positive results on parents and current communication practices in newborn screening. J. Inherit. Metab. Dis., 29, 2006, s Waisbren, S. E.. Albers, S., Amato, S. et al.: Effect of expanded newborn screening for biochemical genetic disorderson child outcomes and parentel stress. JAMA, 290, 2003, s Lipstein, E. A., Perrin, J. M., Waisbren, S. E. et al.: Impact of false-postitive newborn metabolit screening results on early health care utilization. Genet. Med., 11, 2009, s

4 Tabulka 1. Etické problémy novorozeneckého screeningu Etický princip v biomedicíně Prospěch (přínos) Zdržení se škody Autonomie Spravedlnost Etické problémy novorozeneckého screeningu Včasná diagnóza a léčba některých onemocnění představuje spíše prospěch pro rodinu než pro pacienta (viz. text a tab. 3.) Rizika novorozeneckého screeningu: Falešně pozitivní výsledky negativní vliv na psychický stav rodičů Falešně negativní výsledky nezahájení včasné léčby Detekce klinicky nezávažných stavů Souhlas automaticky předpokládán - zachována možnost opt-out Skladování krevních kartiček a provádění výzkumu Optimální vyvážení nákladů na novorozenecký screening vzhledem k jeho prospěchu a rizikům Tabulka 2. - Principy včasné detekce chorob formulované Wilsonen a Jungerem v roce Hledaná choroba by měla představovat závažný zdravotní problém 2. Pro pacienty trpící hledanou chorobou by měla být obecně uznávaná léčba 3. Zajištěny by měly být vhodné podmínky pro diagnostiku a léčbu hledané choroby 4. Choroba by měla mít rozpoznatelnou latentní fázi nebo rozpoznatelné časné symptomatické stádium 5. Pro hledanou chorobu by měl být vhodný test nebo vyšetření 6. Test nebo vyšetření by mělo být pro populaci přijatelné 7. Mechanismy a průběh vyšetřované choroby, včetně vývoje z latentní fáze k potvrzení diagnózy, by měly být dostatečně známy 8. Měl by být konsensus o tom, kdo má být léčen jako pacient 9. Náklady na diagnózu a léčbu screeningem diagnostikovaných pacientů by měly být ekonomicky vyváženy vzhledem ke zdravotnímu systému jako celku 10. Hledání pacientů by mělo být kontinuálním procesem klinické aspekty 23

5 24 Tabulka 3. Pro koho představuje včasná diagnostika choroby novorozeneckým screeningem prospěch? Příklady. Choroba Efektivita léčby Prospěch pro pacienta Prospěch pro rodinu PKU Vysoce účinná Ano Ano je eticky problematické Ne Deficit MCAD Vysoce účinná Ano u klasických forem Problematický u mírných forem Ano Výsledky léčby včasně a později zachycených pacientů jsou podobné Galaktosémie Vysoce účinná pro akutní jaterní komplikace Omezeně účinná pro chronické neuropsychiatrické a gynekologické komplikace Ano Jistota diagnózy Obtížná léčba Výsledky dostupné až po nástupu choroby Poruchy cyklu močoviny Ano Ano Jistota diagnózy (ale problematická u mírných forem) Variabilní Léčba velmi nákladná Léčitelné enzymovou náhradní terapií Lysozomální střádavé choroby Neléčitelné Žádná léčba Ne