MUDr. Jan Strojil prof. RNDr. Pavel Anzenbacher, DrSc. Předkonferenční symposium NAD května 2012

Transkript

1 MUDr. Jan Strojil prof. RNDr. Pavel Anzenbacher, DrSc. Předkonferenční symposium NAD května 2012

2 Farmakogenetika 1959 Friedrich Vogel Pracuje na úrovni genu Farmakogenomika 1997?? Pracuje na úrovni genomu Vogel F. Moderne problem der humangenetik. Ergeb Inn Med U Kinderheilk. 1959;12:52 125

3 Genotyp - genetická sestava organismu. Genom - všechna DNA organismu (nebo buňky) tj. jaderná i mitochondriální DNA Fenotyp - pozorovatelné fyzikální a biochemické charakteristiky organismu určované genotypem i vnějšími vlivy Polymorfismus - variabilita genové sekvence mezi jedinci, mezi skupinami nebo mezi populacemi.

4 Vliv na farmakokinetiku ovlivnění ADME, význam pro dávkování, bezpečnost, NÚ, interakce Např. polymorfismus P450, transportéry, efluxní pumpy Vliv na farmakodynamiku podstata choroby, změna receptorů, etiopatogeneze, význam pro účinnost a zacílenost terapie Např. mutace receptorů, postreceptorové systémy, genetické varianty chorob (her2/neu, )

5 Význam pro vývoj léků Hledání mechanismů chorob, cílů pro léky, efektivních a bezpečných léků Význam pro farmakoterapii Profil pacienta, úprava dávkování, volba léčiva, riziko NÚ, interakcí

6 Dřív Dávno 20. stol. Loni Včera Zítra \ \ \ Dnes \ \

7

8

9 McKusick VA, Clairborne R. Medical Genetics. New York: HP Publishing Co., Inc.; 1973, 97.

10 Velký dopad na riziko NÚ Jen 7-22 % náhodně vybraných léků má metabolismus zahrnující enzym s výskytem polymorfismu 59 % z nejčastěji uváděných léků způsobujících NÚ má polymorfní metabolismus CYP2D6 metabolizuje 25 % předepisovaných, ale 38 % způsobujících NÚ K.A. Phillips et al., Potential Role of Pharmacogenomics in Reducing Adverse Drug Reactions, JAMA. 2001;286(18):

11 Zanger U. et al. Anal Bioanal Chem Nov;392(6):

12 80% 70% 73% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 14% 14% 11% 7% 7% 4% 4% 23% 0% Lesko, 2004

13 Genotypizace: Fenotypizace: - jednou za život - sice víckrát (vliv prostředí ), ale - malé množství vzorku zato informuje o aktuálním stavu - levnější, pohodlnější - HPLC (dražší?), moč/krev - informuje o předpokladech - informace o komplexní terénu schopnosti organismu - přesnější - méně přesné dělení na PM, IM, EM, UM Two sides of one coin Northoff, Flegel 1999 Future of the Therapeutic Drug Monitoring Laboratory International 2001

14 CYP Léčivo Dávka (mg) PM EM UM 2C9 S-warfarin 3 20% 130% C9 Tolbutamid % 120% C19 Omeprazol 40 20% 110% C19 Citalopram 20 60% 100% D6 Propafenon % 130%? 2D6 Nortryptylin % 140% 230% 2D6 Tropisetron 10 30% 130% 150% 2D6 Metoprolol % 140%? Brockmöller et al. 2000, Kirchheiner et al. 2001

15

16 0.3 % deficit 11 % intermediární 89 % normální Weinshilboum et al. Mercaptopurine pharmacogenetics: monogenic inheritance of erythrocyte thiopurine methyltransferase activity. Am J Hum Genet 1980, 32:

17 % SAE vyžadujících redukci dávky Průměrná dávka 100% 100% 80% 60% 40% 35% 20% 7% 0% PM IM EM ,4 64,1 10,3 Dávka (mg/m2) Relling et al, J Natl Cancer Inst 1999;91:

18 Zásadní význam pro dávkování a bezpečnost 6-MP a azathioprinu Riziková interakce s inhibitory TPMT např. olsalazin, mesalazin či sulfasalazin inhibitory xantinoxidázy např. allopurinol

19 Bertilsson L et al. Pronounced differences between native Chinese and Swedish populations in the polymorphic hydroxylations of debrisoquin and S-mephenytoin. Clin Pharmacol Ther 1992, 51:

20 % standardního dávkování Ultrarapid Metab. Rychlí Metab. Intermediární Metab. Pomalí Metabol. Kirchheiner et al. 2005

21

22 Odpověď na léčbu Toxicita léčby např. kodein u UM Selhání léčby např. antidepresiva u UM, tamoxifen u PM Riziko závažnějších interakcí

23 Hlavní polymorfismy CYP2C19*2, CYP2C19*3 a CYP2C19*17 Cca 5 % bílé populace je *2/*2 Substráty PPI, diazepam, fenytoin, tricyklická AD, klopidogrel, omeprazol, cyklofosfamid, hexobarbital, indometacin, moklobemid, propranolol, (+)warfarin Inhibitory PPI, SSRI, indometacin, ketokonazol, tiklopidin, topiramate

24 Brockmöller et al. 2000

25 Účinek PPI Vliv na eradikaci H.p. a léčbu GERD Účinek klopidogrelu Přítomnost *2 alely představuje HR 4,04 # Kompetice s omeprazolem dále zhoršuje # Collet P. et al, Lancet Jan 24;373(9660):309-17

26 Jednoznačná genotypizace není k dispozici Nejsou známy alely vedoucí jednoznačně k fenotypu PM (jen jedna, malý výskyt) Fenotypizace vhodná, zatím jen odhad individuální aktivity tohoto CYP Polymorfismus v MDR1, promotoru,

27 Význam pro interakce warfarinu Běžné alely CYP2C9*2, *3 se sníženou aktivitou, až 30 % bílé populace Warfarin je implikován v 5 z Top 10 interakcí Z nich 3 jsou primárně metabolické Samotná genotypizace CYP2C9 nepředstavuje dostatečný klinický přínos???

28

29

30 Význam pro metabolismus estrogenů, morfinu Identifikovány dvě alely Klinický význam nejasný Samotný polymorfismus nevysvětluje variabilitu v hladinách a odpovědi

31 Význam pro hladiny mnoha léků Digoxin, tramadol, Variabilita transportérů ovlivňuje absorpci, distribuci i účinek Komplexní provázání i s metabolismem

32 The SEARCH Collaborative Group. SLCO1B1 variants and statin-induced myopathy - a Genomewide Study. N Engl J Med 2008, 359:

33 Individualizace léčby Volba léku Úprava dávkování Předcházení NÚ Předcházení interakcím Vývoj nových léků Lepší pochopení interindividuální variability Bezpečnější a účinnější léky

34 Variabilita nezpůsobuje interakce per se Představuje terén Větší či menší riziko vzniku Různá závažnost

35 Stále jen střípek mozaiky Komplexní dráhy, alternativní cesty Různá aktivita v různých orgánech Polymorfismus v promotorech, regulačních genech Variabilita transportních a signalizačních proteinů Genotyp fenotyp

36

37 Lepší pochopení komplexních drah Není nutno porozumět 100 % CYP2C9 + VCORC1 + UGT1A1 Nové cíle Enzymy II. fáze Transportéry Cílové struktury léků Nádorový genom

38