Ročník 7 číslo ČESKÉ VYDÁNÍ. Vedoucí redaktor: MUDr. Radek Ampapa. Vychází za podpory edukačního grantu

Transkript

1 Ročník 7 číslo ČESKÉ VYDÁNÍ Vedoucí redaktor: MUDr. Radek Ampapa Vychází za podpory edukačního grantu

2

3 ČESKÉ VYDÁNÍ 28 Atrofie mozku: jsme připraveni ji zapojit do klinického rozhodování při léčbě roztroušené sklerózy? Christina J. Azevedo a Daniel Pelletier 33 Optická neuritida jako paradigma pro studie II. fáze zaměřené na neuroprotektivní léčbu roztroušené sklerózy aktualizace údajů o současných klinických studiích a o perspektivách Orhan Aktas, Philipp Albrecht a Hans-Peter Hartung 39 Zánětlivá onemocnění centrálního nervového systému spojená s očkováním od signálů ke kauzálním souvislostem Xuan-Hung Nguyen, Abdelhadi Saoudi a Roland S. Liblau Current Opinion in Neurology 2016 Wolters Kluwer Health, Inc. neurology Impact factor 4,469 Editor: Richard S. J. Frackowiak, Institute of Neurology, University College London, Londýn, Velká Británie Zástupce editora: John Mazziotta, UCLA School of Medicine, Los Angeles, USA Redakční rada: Y. Agid, Hôpital de la Salpêtrière, Paříž, Francie; R. L. Barchi, Thomas Jefferson University, Filadelfie, USA; F. Chollet, Hôpital Purpan, Toulouse, Francie; D. C. De Vivo, Columbia University, New York, USA; D. Eidelberg, North Shore University Hospital, Manhasset, USA; S. Gilman, University of Michigan, Ann Arbor, USA; P. Goadsby, University of California, San Francisco, USA; H. P. Hartung, Heinrich Heine Universität, Düsseldorf, Německo; G. L. Lenzi, Sapienza Università di Roma, Řím, Itálie; J. A. Obeso, Universidad de Navarra, Pamplona, Španělsko; J. Olesen, Glostrup Hospital in Copenhagen, Kodaň, Dánsko; P. D. Thompson, University of Adelaide, Austrálie; K. Toyka, Universität Würzburg, Německo; Lord Walton of Detchant, Velká Británie, zakládající editor; C. Weiller, Universitätsklinik Freiburg, Německo České vydání Licence poskytnuta vydavatelstvím Wolters Kluwer Health, Inc., Lippincott Williams & Wilkins Výběr článků a odborná redakce: MUDr. Radek Ampapa, MS centrum Neurologického odd. Nemocnice Jihlava Vydavatel: MEDICAL TRIBUNE CZ, s. r. o., Třebohostická 9, Praha 10 IČ: ; tel.: , fax: ; e mail: info@tribune.cz, Periodicita: dvakrát ročně Datum vydání: říjen 2016 Redakce: Mgr. Hana Kučerová, Mgr. Klára Procházková Grafická úprava a zlom: Jindřich Studnička Vychází za podpory edukačního grantu Merck spol. s r.o. MEDICAL TRIBUNE CZ, s. r. o., má výhradní právo na překlady a publikaci článků z časopisu Current Opinion in Neurology. Pořizování kopií jakéhokoli článku nebo jeho části a jejich šíření v jakékoli formě bez předchozího souhlasu nakladatelství Wolters Kluwer Health, Inc., Lippincott Williams & Wilkins, a MEDICAL TRIBUNE CZ, s. r. o., je zakázáno. Články obsažené v této publikaci jsou názorem autorů a MEDICAL TRIBUNE CZ ani Merck neodpovídají za jejich obsah. MEDICAL TRIBUNE CZ neodpovídá za obsah reklamy MEDICAL TRIBUNE CZ, s. r. o. ISSN Registrováno MK ČR pod č. j. E 19726

4 Vážení čtenáři, dovolujeme si Vám nabídnout tři aktuální přehledové články vybrané z originálního časopisu Current Opinion in Neurology. Předkládaná sdělení se zabývají aktuálními tématy z široké oblasti léčby roztroušené sklerózy (RS). V prvním článku je zmíněna již nezbytná aktualizace standardů monitorování úspěšnosti léčby tohoto závažného onemocnění, druhý článek je zaměřen na nelehký úkol spočívající v hledání léčiva s neuroprotektivním účinkem a v posledním článku je probrána otázka očkování u autoimunitních onemocnění, což je problematika často zasahující do klinické praxe. První vybraný článek se zabývá nejen přínosy, ale i nezodpovězenými otázkami, které provázejí sledování atrofie mozku jako nového monitoračního parametru úspešnosti léčby RS. U pacientů postižených tímto onemocněním dochází k progresi atrofie mozku výrazně rychleji, než je tomu ve zdravé populaci. Je více než pravděpodobné, že právě rychleji postupující atrofie mozku je odrazem neurodegenerativních procesů způsobených RS. Proto by se v příštích letech měla cílem úspěšně nastavené léčby RS stát i úprava hodnot atrofie mozku na úroveň zdravé populace. Atrofie mozku je již nyní součástí moderního konceptu úspěšné léčby RS No Evidence of Disease Activity (NEDA), v jehož rámci jsou dále sledovány frekvence relapsů a aktivita onemocnění s použitím magnetické rezonance (MR), hodnocená pomocí dynamiky mozkových lézí, a vývoj disability pacienta. Sledování atrofie mozku bude třeba začlenit do klinických studií se současnými i novějšími léčivy. Bude nutné vyřešit otázku jednotného sledovacího standardu pro různé MR přístroje, který zajistí neměnné vstupní okolnosti jednotlivých vyšetření pacientů a poskytne objektivní výstupy při kontrolních vyšetřeních. V neposlední řadě bude nezbytné zajistit i vyhodnocení vlastního nového výkonu provedeného vyškoleným specialistou. Druhá uvedená práce se zabývá zajímavou problematikou léčby optické neuritidy, především pak otázkami možného neuroprotektivního účinku některých léčiv. Optická neuritida je zde použita jako ideální model pro klinický výzkum zaměřený na hledání léčiva s neuroprotektivním a neuroregeneračním účinkem. V textu jsou shrnuty aktuální studie s erytropoetinem, simvastatinem, memantinem, fenytoinem, monoklonální protilátkou opicinumabem (anti-lingo-1) a dalšími látkami. Klinický výzkum v této oblasti ovšem naráží na úskalí v podobě nutnosti dobře nastaveného způsobu uspořádání studie, správného výběru pacientů, dostatečné délky sledování apod. Problémy s hledáním optimálního konceptu potvrdily i poslední výsledky klinického zkoušení s opicinumabem a interferonem β-1a (studie SYNERGY), kde nebylo dosaženo žádného z primárních cílových parametrů, přestože studie zahrnovala četná vyšetření zaměřená na mobilitu, jemnou motoriku i kognitivní funkce, byla doplněna podrobným MR protokolem a trvala 84 týdnů. Třetí článek se více dotýká běžné klinické praxe. Je v něm podrobně probrána problematika očkování v kontextu autoimunitních onemocnění. O očkování jako možném spouštěči autoimunitních onemocnění se opakovaně vedou diskuse, velmi často s protichůdnými závěry. Článek komplexně shrnuje dostupné údaje z uvedené problematiky. Jsou zde popsány všechny hlášené potenciální souvislosti očkovacích látek s rozvojem autoimunitních onemocnění včetně RS. Autoři se zaměřují i na nejvíce prozkoumanou souvislost mezi očkováním proti chřipce a rozvojem narkolepsie. Právě uvedená souvislost potvrzuje nutnost dalšího sledování v dané oblasti a zvažování poměru přínosů a rizik jednotlivých očkování pro každého pacienta. Kromě bouřlivého rozvoje v oblasti léčby relabující-remitující RS, který nám přinesl nová léčiva s výrazným protizánětlivým účinkem, je v posledních letech patrný velký posun i v jiných oblastech týkající se RS. Se stoupajícím rozvojem zobrazovacích technik přicházejí nové možnosti sledování účinnosti léčby. Po nových léčivech již bude požadována účinnost potvrzená pomocí více parametrů, včetně například uvedeného sledování atrofie mozku v rámci konceptu NEDA. Stále častěji se budeme setkávat se snahou nalézt léčivo nejen s protizánětlivým, 26

5 ale i s neuroprotektivním účinkem, popřípadě se bude nabízet možnost kombinovat léky s některými vlastnostmi. Svůj význam ovšem jistě neztratí ani epidemiologické studie zabývající se vlivem kouření, vitaminu D, ale třeba i očkování na rozvoj RS i její léčbu. MUDr. Radek Ampapa vedoucí redaktor 2. čísla 7. ročníku českého vydání Current Opinion in Neurology 27

6 Atrofie mozku při roztroušené skleróze Azevedo a Pelletier Atrofie mozku: jsme připraveni ji zapojit do klinického rozhodování při léčbě roztroušené sklerózy? Christina J. Azevedo a Daniel Pelletier Účel přehledu Tento článek nabízí přehled informací o významu atrofie mozku při roztroušené skleróze (RS) a navrhuje kroky, které je třeba učinit před zapojením volumetrie mozku do každodenní klinické praxe. Nové poznatky Atrofie mozku je klinicky relevantní, přítomná již v časné fázi onemocnění a s využitím magnetické rezonance (MR) ji lze reprodukovatelným způsobem měřit. Některá z aktuálně dostupných a schválených léčiv modifikujících průběh onemocnění mohou atrofii mozku zpomalit. Vzhledem k této skutečnosti by kliničtí lékaři měli mít zájem o využívání volumetrie mozku při klinickém rozhodování. Souhrn Navzdory relevanci a zjevné validitě volumetrie mozku je před zapojením tohoto postupu do klinické praxe zapotřebí uskutečnit několik kroků, mezi něž patří přijetí standardizovaného MR protokolu pro diagnostiku RS, definování zlatého standardu následného počítačového zpracování zobrazení pro účely volumetrie mozku a vytvoření specifických statistických metod pro převedení údajů získaných volumetrií mozku do číselných údajů relevantních na úrovni jednotlivce. Neurodegenerace se celosvětově stává důležitým předmětem výzkumu zaměřeného na RS a pravděpodobným cílem další generace léčiv ovlivňujících průběh onemocnění, takže měření pomocí MR kvantifikující neurodegeneraci budou mít klíčový význam pro sledování progrese onemocnění a odpovědi na léčbu z hlediska skupin pacientů i jednotlivců. Klíčová slova atrofie mozku, magnetická rezonance, roztroušená skleróza, zobrazení nervového systému ÚVOD Roztroušená skleróza (RS) je zánětlivé demyelinizační onemocnění centrálního nervového systému, způsobující ložiskové léze v šedé i bílé mozkové hmotě, jakož i difuzní histopatologické nelezionální poškození šedé i bílé hmoty [1]. Akumulace poškození tkáně provázejícího RS vede postupem času k permanentnímu úbytku/degeneraci šedé i bílé hmoty. Tyto neuroaxonální ztráty jsou pokládány za klíčový aspekt RS [2 ] a za hlavní patologický podklad nevratné fyzické a kognitivní disability nemocných s RS [3]. Vzhledem k této skutečnosti se na neurodegeneraci aktuálně upírá velká pozornost vědců zaměřených na klinický výzkum RS, přičemž prioritami jsou lepší porozumění základním mechanismům, vývoj a validace nástrojů pro kvantifikaci neurodegenerace in vivo a konečně zavádění léčebných postupů, jež by mohly zmírňovat akumulaci nevratné klinické disability spojené s neurodegenerativními aspekty RS nebo by jí mohly dokonce zabránit. Volumetrie mozku prováděná pomocí magnetické rezonance (MR) může odrážet přímý dopad poškození tkáně při RS. Volumetrická měření nejsou rutinní součástí klinické praxe, ovšem v kontextu vyšetřování pomocí MR jsou lákavá vzhledem ke své zjevné validitě, klinické relevanci, reprodukovatelnosti a k možnosti zkoumat jejich prostřednictvím neurodegeneraci in vivo. Existuje několik různých metod používaných při volumetrii mozku, které byly souhrnně popsány v jiných publikacích [4,5]. Navzdory metodologickým odlišnostem lze hovořit o obecné konvergenci důkazů naznačujících, že ke zmenšení objemu mozku dochází v průběhu RS poměrně brzy [6] a že tento proces postupuje rychleji než při fyziologickém stárnutí pozorovaném u zdravých kontrolních osob [6,7 ]. Stalo se standardní praxí zahrnovat zmenšení objemu mozku do randomizovaných kontrolovaných studií III. fáze jakožto sekundární či terciární sledovaný parametr účinnosti nových léčiv modifikujících průběh University of Southern California, Los Angeles, Kalifornie, USA Adresa pro korespondenci: Daniel Pelletier, MD, Department of Neurology, Neuroimmunology Division, USC Multiple Sclerosis Center, Keck School of Medicine of the University of Southern California, 1540 Alcazar Street, Suite 206, Los Angeles, CA 90033, USA Daniel.Pelletier@usc.edu Whole-brain atrophy: ready for implementation into clinical decisionmaking in multiple sclerosis? Curr Opin Neurol 2016; 29: Wolters Kluwer Health, Inc. 28 Curr Opin Neurol/CZ 2016; 7:28 32

7 Atrofie mozku při roztroušené skleróze Azevedo a Pelletier KLÍČOVÉ BODY Atrofie mozku je přítomna již v časných fázích RS, rozvíjí se třikrát rychleji než při fyziologickém stárnutí a je spojena s nevratným fyzickým a kognitivním funkčním poškozením. U několika aktuálně dostupných a schválených léčiv modifikujících průběh onemocnění bylo doloženo, že zpomalují atrofii mozku. Představa zapojení ukazatele souvisejícího s neurodegenerací, jako je MR volumetrie mozku, do běžné klinické praxe s cílem sledovat progresi onemocnění a jeho odpověď na léčbu je velmi lákavá a je vhodné ji uskutečnit. Koncept posuzování atrofie mozku bude možné přijmout jako klinický nástroj až poté, co bude dořešeno několik praktických a vědeckých aspektů daného problému. K nedořešeným otázkám patří absence standardizovaného MR protokolu pro vyšetřování RS, zlatého standardu pro následné počítačové zpracování zobrazení z hlediska volumetrie mozku a specifických statistických metod, které by umožnily převedení výsledků volumetrie mozku na údaje klinicky relevantní na individuální úrovni. onemocnění (disease-modifying therapy, DMT), tedy RS. U několika aktuálně chválených DMT bylo v příslušných klinických studiích prokázáno, že na úrovni skupin pacientů zpomalují atrofii mozku [8,9]. S ohledem na konečný cíl v podobě zmírnění či prevence klinické disability a na dostupnost několika DMT schopných zpomalit atrofii mozku by kliničtí lékaři mohli mít zájem o zapojení volumetrie mozku jakožto markeru progrese onemocnění a odpovídavosti na léčbu do klinické praxe. Cílem tohoto přehledového článku je zodpovědět otázku, zda již nastala doba pro zařazení kvantifikace atrofie mozku do rutinní klinické péče o pacienty s RS a do odpovídajícího rozhodování o léčbě. Atrofie mozku při roztroušené skleróze Řada studií potvrdila přítomnost atrofie mozku u pacientů s RS v porovnání se zdravými kontrolními osobami odpovídajícího věku, což platí pro několik klinických fenotypů RS: pro relabující-remitující RS, sekundárně progresivní RS i primárně progresivní RS [6,10]. Některé nálezy naznačují, že atrofii mozku lze nalézt i v časnějších fázích RS, jako jsou klinicky izolovaný syndrom [11] a radiologicky izolovaný syndrom [12]; údaje týkající se těchto časnějších fází jsou však rozporuplné, neboť jiní autoři neshledali z hlediska volumetrie mozku rozdíl mezi pacienty s klinicky izolovaným syndromem či radiologicky izolovaným syndromem na jedné straně a zdravými kontrolními osobami na straně druhé [13,14]. V časnějších fázích onemocnění mohou být citlivějším ukazatelem regionální změny objemu mozku, zejména šedé hmoty [13,14], ovšem diskuse o nich přesahuje možnosti tohoto přehledového článku. Obecně platí, že míra zmenšování objemu mozku při RS činí 0,50 1,35 % ročně [6,8 ], čemuž podle některých údajů odpovídá průměrný úbytek o 0,7 % ročně [7 ]. Tato rychlost rozvoje atrofie je přibližně třikrát vyšší než u věkově odpovídajících zdravých kontrolních osob, u nichž se objem mozku od 35 let věku zmenšuje o 0,2 % ročně, přičemž tento proces se postupně zrychluje a ve věku 60 let činí úbytek objemu 0,5 % ročně [15]. Klinická relevance zmenšování objemu mozku při RS je již nepochybná a nedávno jí byl věnován komplexní přehled [8 ]. V řadě studií byla doložena spojitost mezi výraznější atrofií mozku a zhoršením několika výsledných klinických ukazatelů, včetně měřítek kognitivní dysfunkce [16 ], stupnice EDSS (Expanded Disability Status Scale) [10] a kvality života [17]. Atrofie mozku je souhrnným výsledkem poškození tkáně provázejícího RS. K atrofii mozku pravděpodobně značně přispívá úbytek myelinu a axonů uvnitř fokálních lézí v bílé hmotě [6]. Kromě toho platí, že přerušení axonů uvnitř lézí [18] vede k navazující (walleriánské) degeneraci jejich distálních úseků v příslušných nervových drahách, což má za následek další zmenšení objemu šedé i bílé hmoty. Chronicky demyelinizované axony jsou náchylnější k buněčnému poškození [1], ke kterému může při RS docházet několika mechanismy, jako jsou akumulace železa [19], mitochondriální dysfunkce [20], glutamátová excitotoxicita [21,22] a aktivace mikroglie [23]. Všechny uvedené mechanismy mohou vést k oxidačnímu stresu a ve svém důsledku k zániku neuronů, což se projeví degenerací šedé a bílé hmoty a zmenšením objemu příslušných částí. Vyskytují se i fokální demyelinizační léze v šedé hmotě [24,25] ty však při využití konvenčních zobrazovacích metod nejsou patrné a jejich podíl na úbytku tkáně je méně jasný. Měření objemu mozku s využitím MR odrážejí tuto patofyziologickou rozmanitost a jako taková postrádají patologickou specificitu. Z praktického pohledu bychom však mohli říci, že údaje získané MR volumetrií a vztahující se k neurodegeneraci nemusejí být vysoce patologicky specifické, jestliže jsou klinicky relevantní, reprodukovatelné a senzitivní vůči změnám probíhajícím v čase. Volumetrie mozku tyto charakteristiky vykazuje, a proto si jako MR ukazatel zachovává svou přitažlivost. Je ovšem třeba mít na paměti, že v daném časovém bodě mohou být měření získaná volumetrií mozku zkreslena dynamikou tkáňových tekutin; edém spojený s rozvojem nových lézí může způsobovat přechodné zvětšení objemu mozku, zatímco podávání kortikosteroidů nebo zahájení léčby pomocí DMT mohou naopak vést k přechodnému zmenšení objemu mozku [26]. Objem mozku může být výrazně ovlivňován rovněž stavem hydratace pacienta [27]. Nověji se také ukazuje, že na měření objemu mozku může mít vliv i denní doba, během které se MR provádí, přičemž průměrný objem mozku ráno narůstá až o 0,4 % [28 ], což řádově odpovídá rychlosti ročního úbytku mozkové tkáně u některých účastníků studií. Z těchto důvodů je nutno informace o objemu mozku interpretovat opatrně, zejména pak v jediném časovém bodě, neboť poklesy objemu mozku nemusejí nutně odpovídat skutečné atrofii. V rámci longitudinální studie zahrnující více měření v průběhu času je méně pravděpodobné, že dojde ke zkreslení vlivem dynamiky tkáňových tekutin, a zmenšování objemu mozku lze s větší pravděpodobností označit za skutečnou atrofii mozku. V současné době neexistuje žádná metoda, která by představovala zlatý standard v měření objemu mozku pomocí MR. K dispozici je několik metod, jejichž přehled byl uveden v jiné publikaci [5]. K měření objemu mozku v klinickém Curr Opin Neurol/CZ 2016; 7:

8 Atrofie mozku při roztroušené skleróze Azevedo a Pelletier výzkumu RS se nejčastěji používají dvě metody, označované zkratkami BPF (brain parenchymal fraction frakce mozkového parenchymu ) [29] a SIENA (structural image evaluation using normalization of atrophy) [30]. Obě metody zde stručně popíšeme, abychom ukázali, v čem se vzájemně liší. BPF je metoda založená na segmentaci, která využívá algoritmus trojrozměrného radiálního vyhledávání s cílem detekovat zevní povrch mozku a počítá objem mozkové tkáně navnitř od tohoto zevního povrchu při současném odečtení objemu mozkomíšního moku. Frakce mozkového parenchymu je definována jako poměr objemu mozkového parenchymu a celkového objemu navnitř od zevního povrchu mozku. Naproti tomu metoda SIENA je založená na registraci, přičemž u každého pacienta jsou zároveň koregistrována dvě MR zobrazení, je provedena extrakce mozku (tedy odstraněna lebka) a segmentace s cílem nalézt body na hranici mezi mozkem a jinou tkání. Následuje odhad posunu hraničních bodů mezi dvěma časovými body, tj. počet pixelů parenchymu ztracených či získaných díky mozkomíšnímu moku, a výsledek je přepočten na procentuální změnu objemu mozku mezi oběma časovými body. Obě popsané metody jsou plně automatizované a vykazují dobrou senzitivitu i reprodukovatelnost. Vliv léčiv modifikujících průběh onemocnění na atrofii mozku Zmenšení objemu mozku začalo být rutinně zařazováno jako sekundární či terciární sledovaný parametr do klinických studií III. fáze zaměřených na vývoj nových DMT pro léčbu RS. Lze dodat, že některá z již schválených DMT se ukázala být účinná ve smyslu zpomalení atrofie mozku v randomizovaných kontrolovaných studiích, jejichž výsledky byly shrnuty v přehledových článcích z poslední doby [8 ]. Ve všech těchto studiích byly použity metody BPF nebo SIENA. Tyto prvotní výsledky se staly klíčovými pro zvažování využití volumetrie mozku při rozhodování v každo denní klinické praxi. Intramuskulárně aplikovaný interferon β-1a, glatiramer- -acetát, natalizumab, fingolimod a alemtuzumab [26,29,31 35] prokazatelně zpomalují atrofii mozku o %. Výsledky dvou studií III. fáze zaměřených na dimethyl-fumarát jsou rozporuplné [36,37]; probíhá další analýza těchto údajů, jejíž výsledky by měly být brzy k dispozici. Z klíčové studie III. fáze týkající se teriflunomidu zpočátku vyplývalo, že toto léčivo nemá žádný vliv ve smyslu zpomalení atrofie mozku při hodnocení metodou BPF, přičemž byla zohledněna inverzní hodnota normalizovaného objemu mozkomíšního moku [38,39]; revize analýzy metodou SIE- NA ovšem ukázala, že podávání teriflunomidu bylo spojeno s ~30% zpomalením atrofie mozku [40]. Nedávno získané vzrušující údaje z pětiletého prodloužení studie naznačují, že vliv alemtuzumabu ve smyslu zpomalení atrofie mozku může přetrvávat až po dobu pěti let navzdory tomu, že většině pacientů byl alemtuzumab podáván po dobu kratší než dva roky [41]. S výjimkou fingolimodu byl vliv konkrétního DMT na atrofii mozku obecně pozorován až po 9 12 měsících léčby. DISKUSE Atrofie mozku v klinické praxi Navzdory tomu, že atrofie mozku se jako ukazatel široce využívá v klinickém výzkumu RS, do běžné klinické praxe její uplatnění zatím neproniklo. Dříve než budou moci kliničtí lékaři využívat volumetrii mozku k rozhodování o léčbě nemocných s RS, musejí se vyrovnat s řadou problémů. Před zařazením atrofie mozku do klinického rozhodování by ideálně mělo být učiněno několik rozhodujících kroků (tab. 1). Hlavní překážkou je v současné době absence standardizovaného MR protokolu pro vyšetřování nemocných s RS, komerčně dostupného zlatého standardu pro následné počítačové zpracování zobrazení s vysokou reprodukovatelností z hlediska volumetrie mozku a specifických statistických metod, které by umožnily převést výsledky volumetrie mozku na údaje klinicky relevantní na individuální úrovni. Optimální akviziční MR protokol pro diagnostiku a sledování vývoje RS představuje dynamický koncept, jenž bude zřejmě neustále revidován souběžně s technickými pokroky v oblasti zobrazování pomocí MR a se začleňováním původně výzkumných sekvencí do běžné klinické praxe. Mezinárodní pracovní skupina radiologů a neurologů publikovala a nedávno aktualizovala formální doporučení pro standardizovaný MR protokol určený k diagnostice a sledování vývoje RS [42 ]. Doporučený protokol zahrnuje trojrozměrnou T1-váženou izometrickou (1 1 1 mm 3 ) gradientní echo sekvenci, jež se nyní stává standardním způsobem zobrazení při posuzování atrofie mozku. Ačkoli tato formální doporučení představují vítané vodítko, převedení těchto národních a mezinárodních aktivit do klinické praxe na lokální úrovni je náročným úkolem vyžadujícím neustálé nasazení a otevřenou komunikaci mezi neurology a neuroradiology. Komunikaci mezi neurology a radiology mohou napomoci lokální komise. TABULKA 1. Optimální kroky směřující k zapojení volumetrie mozku do běžné klinické praxe u roztroušené sklerózy 1. krok zavést standardizovaný MR protokol do rutinní klinické péče, zahrnující trojrozměrné T1-vážené izometrické (1 1 1 mm 3 ) gradientní echo sekvence 2. krok definovat standardizovaný multicentrický zkušební soubor údajů, na jehož základě by bylo možné definovat zlatý standard programu pro následné zpracování zobrazení v rámci volumetrie mozku 3. krok vyvinout metody statistické analýzy pro účely volumetrie mozku na individuální úrovni, zejména s cílem identifikovat nejcitlivější ukazatel s nejvyšší prediktivní hodnotou, který lze odvodit z volumetrie mozku, a jeho klinickou relevanci 4. krok odhadnout dopad zkreslujících faktorů na volumetrii mozku v rámci standardizovaného referenčního souboru údajů 30 Curr Opin Neurol/CZ 2016; 7:28 32

9 Atrofie mozku při roztroušené skleróze Azevedo a Pelletier Jakmile je akviziční MR protokol pro vyšetřování pacientů s RS lokálně schválen, je třeba zajistit vytesání protokolu do kamene pro nejbližší roky, neboť změny v akvizici zobrazení využívaných k volumetrii mozku, k nimž by docházelo v čase u jednotlivých pacientů, vnesou do získávaných údajů nežádoucí rozptyl. Po ustavení lokálního protokolu musíme mít na paměti několik praktických aspektů, jež mohou usnadnit práci se získávanými zobrazeními. V současné době platí, že BPF a SIENA jsou ve své podstatě metody komerčně nedostupné pro klinický výzkum. K dispozici jsou jiné programy pro volumetrii mozku a při absenci zlatého standardu je pravděpodobné, že budou využívány právě ony. Lze je získat od výrobců MR přístrojů nebo od komerčních prodejců a mohou být instalovány lokálně. V závislosti na specifickém balíčku programů mohou být získaná zobrazení buď zpracovávána on-line (tedy v rámci pracovní stanice MR), nebo mohou být přesouvána off-line a zpracovávána na jiném přístroji s tím, že výsledky budou ukládány a následně poskytovány radiologovi k přezkoumání. Kvantitativní volumetrie mozku pak může být zahrnuta do zprávy poskytované radiologem. Při zohlednění specifických systémů zdravotní péče a služeb poskytovaných v jejím rámci by se volumetrie mozku mohla stát propláceným úkonem, což by přispělo k podpoře personálu potřebného pro udržování a aktualizaci zvolených programů, zachování náležitých pracovních postupů i ke správnému řešení všech problémů, jež by se mohly vyskytnout. Při začleňování výsledků volumetrie mozku do klinického rozhodování by se měla náležitě zohlednit také profesionální odpovědnost zúčastněných neurologů a radiologů. Po vyřešení výše uvedených praktických záležitostí a po zvolení vhodného balíčku programů je nutno se rovněž zamyslet nad některými statistickými otázkami. Je třeba mít na paměti, že většina dostupných údajů o atrofii mozku platí na úrovni skupin pacientů, a extrapolace těchto údajů na úroveň jednotlivce je tudíž obtížná. Před zapojením volumetrie mozku do klinické praxe bude zapotřebí více studií prováděných na individuální úrovni, a to zejména s cílem najít nejcitlivější a nejspolehlivější prediktivní ukazatel, který lze odvodit z volumetrie mozku, a posoudit klinickou relevanci tohoto ukazatele. S ohledem na zmíněné faktory (např. dynamiku tkáňových tekutin), které zkreslují volumetrii mozku v konkrétním časovém bodě, není pravděpodobné, že by jedna hodnota byla natolik spolehlivá, aby o ni bylo možno opírat rozhodnutí o léčbě. Pokles objemu mozku během několika let bude spíše odrazem skutečného úbytku tkáně; takto dlouhodobá observace však nemusí být klinicky proveditelná. Vzhledem k této skutečnosti by bylo řešením např. odvodit rychlost rozvoje atrofie nebo anualizovaný procentuální úbytek objemu mozku u daného pacienta během kratšího časového intervalu, dejme tomu mezi 12. a 24. měsícem. Klinickou relevanci tohoto ukazatele by bylo nutno prozkoumat; bylo by např. možné doložit, že náležitý MR ukazatel měřený v průběhu dvou let předpovídá hodnotu standardního klinického ukazatele používaného u pacientů s RS v průběhu pěti let. Užitečné by mohlo být také vyjádření rychlosti rozvoje atrofie mozku nebo procentuální změny objemu mozku v podobě z-skóre, popřípadě vyjádření, o kolik směrodatných odchylek od průměru se nachází stav atrofie mozku u daného pacienta. Výpočet z-skóre by musel být založen na spolehlivém odhadu průměru a rozptylu závažnosti atrofie mozku v referenční populaci, ideálně vycházejícím ze standardizovaného multicentrického zkušebního souboru údajů vztahujícího se na léčené účastníky studií s RS, jakož i na věkově a pohlavím odpovídající neléčené kontrolní osoby s RS a zdravé kontrolní účastníky studií. Ustavení zkušebního souboru údajů by bylo optimální pro definování nejlepších statistických metod sloužících k modelování údajů týkajících se volumetrie mozku, jakož i k určení zlatého standardu programu pro hodnocení atrofie mozku. Zmíněný zkušební soubor údajů by mohl sloužit také k posouzení několika zdrojů rozptylu hodnot získávaných volumetrií mozku (v podobě heterogenních MR scannerů/protokolů, podávání kortikosteroidů, stavu hydratace a denní doby např. ranní akvizice scanu apod.) a tyto odhady variability by mohly být v budoucích analýzách využity ke korekci uvedených zkreslujících faktorů. ZÁVĚR Atrofie mozku představuje lákavý MR ukazatel vzhledem ke své zjevné validitě, klinické relevanci, reprodukovatelnosti a možnosti zkoumat neurodegeneraci in vivo. Avšak dříve než bude možné zapojit volumetrii mozku do běžné klinické praxe, je třeba dořešit některé otázky praktické (např. výběr programu a standardizace akvizice) i vědecké (např. výběr statistického ukazatele) povahy. Pokud nebude možné ve vztahu k atrofii mozku podniknout nezbytné kroky, je možné se soustředit na jiné sledované parametry týkající se MR volumetrie. Aktuálně je zkoumáno několik slibných MR ukazatelů vztahujících se k šedé hmotě, konkrétně k hluboké a kortikální šedé hmotě, jež mohou být v časných fázích RS citlivější [13,14,43,44] a měly by být méně závislé na dynamice tkáňových tekutin. Těmito slibnými ukazateli jsou např. atrofie thalamu a tloušťka mozkové kůry, ovšem k objasnění jejich vývoje v čase a klinické relevance na úrovni skupiny i jednotlivce a k upřesnění jejich zástupnosti na základě formálních kritérií bude zapotřebí uskutečnit další studie [45]. Možnost měření MR ukazatelů vypovídajících o neurodegeneraci je žádoucí, neboť na neurodegeneraci se soustředí pozornost celosvětového výzkumu a je pravděpodobné, že další generace DMT bude zacílena na možnost ovlivnění poškození a úbytku neuronální tkáně. O zavedení podobného ukazatele stojí za to usilovat, což ovšem předpokládá neutuchající spolupráci mezi lékaři, techniky, výrobci, osobami rozhodujícími o poskytování zdravotní péče a plátci, a to na místní, národní i mezinárodní úrovni. Prohlášení Žádné. Finanční podpora a sponzorství Žádné. Střet zájmů Ch. J. Azevedo získala osobní náhradu za účast v poradních komisích společností Biogen a Genzyme. D. Pelletier obdržel honoráře za konzultace od společností Genzyme, Vertex, Genentech, Novartis a Biogen. Curr Opin Neurol/CZ 2016; 7:

10 Atrofie mozku při roztroušené skleróze Azevedo a Pelletier ODKAZY A DOPORUČENÁ LITERATURA Zvláště významné práce zveřejněné během roku přípravy tohoto přehledového článku jsou označeny takto: = významné = mimořádně významné. 1. Dutta R, Trapp BD. Relapsing and progressive forms of multiple sclerosis: insights from pathology. Curr Opin Neurol 2014; 27: Mahad DH, Trapp BD, Lassmann H. Pathological mechanisms in progressive multiple sclerosis. Lancet Neurol 2015; 14: Vynikající přehled údajů o neuropatologických rysech progredující RS a o mechanismech v pozadí neurodegenerace. 3. Bjartmar C, Wujek JR, Trapp BD. Axonal loss in the pathology of MS: consequences for understanding the progressive phase of the disease. J Neurol Sci 2003; 206: Vrenken H, Jenkinson M, Horsfield MA, et al. Recommendations to improve imaging and analysis of brain lesion load and atrophy in longitudinal studies of multiple sclerosis. J Neurol 2013; 260: Riley C, Azevedo C, Bailey M, Pelletier D. Clinical applications of imaging disease burden in multiple sclerosis: MRI and advanced imaging techniques. Expert Rev Neurother 2012; 12: Miller DH, Barkhof F, Frank JA, et al. Measurement of atrophy in multiple sclerosis: pathological basis, methodological aspects and clinical relevance. Brain 2002; 125: Vollmer T, Signorovitch J, Huynh L, et al. The natural history of brain volume loss among patients with multiple sclerosis: A systematic literature review and meta-analysis. J Neurol Sci 2015; 357:8 18. Souhrn údajů o rychlosti rozvoje atrofie mozku u léčených i neléčených pacientů s RS a metaanalýza výsledků studií zaměřených na volumetrii mozku metodou SIENA. 8. De Stefano N, Airas L, Grigoriadis N, et al. Clinical relevance of brain volume measures in multiple sclerosis. CNS Drugs 2014; 28: Přehled o klinické relevanci atrofie mozku, zahrnující užitečný souhrn ukazatelů vztahujících se k atrofii mozku a těžící ze všech placebem kontrolovaných studií i ze studií s aktivním komparátorem prováděných u DMT pro léčbu RS. 9. Tsivgoulis G, Katsanos AH, Grigoriadis N, et al. The effect of disease modifying therapies on brain atrophy in patients with relapsing-remitting multiple sclerosis: a systematic review and meta-analysis. PLoS One 2015; 20:e Bermel R, Bakshi R. The measurement and clinical relevance of brain atrophy in multiple sclerosis. Lancet Neurol 2006; 5: Calabrese M, Atzori M, Bernardi V, et al. Cortical atrophy is relevant in multiple sclerosis at clinical onset. J Neurol 2007; 254: De Stefano N, Stromillo ML, Rossi F, et al. Improving the characterization of radiologically isolated syndrome suggestive of multiple sclerosis. PLoS One 2011; 6:e Henry RG, Shieh M, Okuda DT, et al. Regional grey matter atrophy in clinically isolated syndromes at presentation. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2008; 79: Azevedo CJ, Overton E, Khadka S, et al. Early CNS neurodegeneration in radiologically isolated syndrome. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm 2015; 2:e Hedman AM, van Haren NE, Schnack HG, et al. Human brain changes across the life span: a review of 56 longitudinal magnetic resonance imaging studies. Hum Brain Mapp 2012; 33: Rocca MA, Amato MP, De Stefano N, et al. Clinical and imaging assessment of cognitive dysfunction in multiple sclerosis. Lancet Neurol 2015; 14: Článek nabízí koncizní a dobře zpracovaný přehled o klinickém hodnocení kognitivní dysfunkce při RS, jakož i strukturálních a funkčních MR korelátů kognice. 17. Mowry EM, Beheshtian A, Waubant E, et al. Quality of life in multiple sclerosis is associated with lesion burden and brain volume measures. Neurology 2009; 72: Trapp B, Peterson J, Ransohoff R, et al. Axonal transection in the lesions of multiple sclerosis. NEJM 1998; 338: Haider L, Simeonidou C, Steinberger G, et al. Multiple sclerosis deep grey matter: the relation between demyelination, neurodegeneration, inflammation and iron. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2014; 85: Witte ME, Mahad DJ, Lassmann H, van Horssen J. Mitochondrial dysfunction contributes to neurodegeneration in multiple sclerosis. Trends Mol Med 2014; 20: Matute C, Domercq M, Sanchez-Gomez MV. Glutamate-mediated glial injury: mechanisms and clinical importance. Glia 2006; 53: Azevedo CJ, Kornak J, Chu P, et al. In vivo evidence of glutamate toxicity in multiple sclerosis. Ann Neurol 2014; 76: Lassmann H. Multiple sclerosis: lessons from molecular neuropathology. Exp Neurol 2014; 262: Peterson JW, Bo L, Mork S, et al. Transected neurites, apoptotic neurons, and reduced inflammation in cortical multiple sclerosis lesions. Ann Neurol 2001; 50: Wegner C, Esiri MM, Chance SA, et al. Neocortical neuronal, synaptic and glial loss in multiple sclerosis. Neurology 2006; 67: Miller DH, Soon D, Fernando KT, et al., AFFIRM investigators. MRI outcomes in a placebo-controlled trial of natalizumab in relapsing MS. Neurology 2007; 68: Nakamura K, Brown RA, Araujo D, et al. Correlation between brain volume change and T2 relaxation time induced by dehydration and rehydration: implications for monitoring atrophy in clinical studies. Neuroimage Clin 2014; 6: Nakamura K, Brown RA, Narayana S, et al. Diurnal fluctuations in brain volume: statistical analyses of MRI from large populations. Neuroimage 2015; 118: Zajímavá práce vychází ze souborů údajů získaných v klinických studiích zaměřených na RS a Alzheimerovu nemoc z hlediska zobrazení nervového systému; zabývá se dopady měření objemu mozku v různé denní době a přichází se zjištěním, že objem mozku je významně větší ráno. To má významné dopady z hlediska uspořádání budoucích studií a interpretace údajů týkajících se volumetrie mozku. 29. Rudick RA, Fisher E, Lee JC, et al. Use of the brain parenchymal fraction to measure whole brain atrophy in relapsing-remitting MS. Neurology 1999; 53: Smith SM, Zhang Y, Jenkinson M, et al. Accurate, robust and automated longitudinal and cross-sectional brain change analysis. Neuroimage 2002; 17: Sormani MP, Rovaris M, Valsasina P, et al. Measurement error of two different techniques for brain atrophy assessment in multiple sclerosis. Neurology 2004; 62: Kappos L, Radue EW, O Connor P, et al. A placebo-controlled trial of oral fingolimod in relapsing multiple sclerosis. NEJM 2010; 362: Cohen JA, Barkhof F, Comi G, et al. Oral fingolimod or intramuscular interferon for relapsing multiple sclerosis. NEJM 2010; 362: Coles AJ, Twyman CL, Arnold DL, et al. Alemtuzumab for patients with relapsing multiple sclerosis after disease-modifying therapy: a randomized controlled phase 3 trial. Lancet 2012; 380: Cohen JA, Coles AJ, Arnold DL, et al. Alemtuzumab versus interferon beta 1a as first-line treatment for patients with relapsing-remitting multiple sclerosis: a randomized controlled phase 3 trial. Lancet 2012; 380: Arnold DL, Gold R, Kappos L, et al. Effects of delayed-released dimethyl fumarate on MRI measures in the phase 3 DEFINE study. J Neurol 2014; 261: Miller DH, Fox RJ, Phillips JT, et al. Effects of delayed-release dimethyl fumarate on MRI measures in the phase 3 CONFIRM study. Neurology 2015; 84: O Connor P, Wolinsky JS, Confavreux C, et al. Randomized trial of oral teriflunomide for relapsing multiple sclerosis. NEJM 2011; 365: Sajja BR, Datta S, He R, et al. Unified approach for multiple sclerosis lesion segmentation on brain MRI. Ann Biomed Eng 2006; 34: Radue EW, Sprenger T, Gaetano L, et al. Teriflunomide slows brain volume loss in relapsing MS: a SIENA analysis of the TEMSO MRI dataset. EC- TRIMS Online Library 2015; Barkhof F, Cohen JA, Coles AJ, et al. Alemtuzumab slows brain volume loss over 5 years in patients with active relapsing-remitting multiple sclerosis with most patients not receiving treatment for 4 years: CARE MS I and II extension study. ECTRIMS Online Library 2015; Traboulsee A, Simon JH, Stone L, et al. Revised recommendations of the consortium of MS centers task force for a standardized MRI protocol and clinical guidelines for the diagnosis and follow-up of multiple sclerosis. AJNR Am J Neuroradiol 2016; 37: Doporučení vytvořená v rámci mezinárodní spolupráce mezi neurology a radiology; nedávno byla revidována a vztahují se na standardizované protokoly pro zobrazení mozku a míchy pomocí MR v rámci klinického využití u pacientů s RS. 43. Wylezinska M, Cifelli A, Jezzard P, et al. Thalamic neurodegeneration in relapsing-remitting multiple sclerosis. Neurology 2003; 60: Aubert-Broche B, Fonov V, Ghassemi R, et al. Regional brain atrophy in children with multiple sclerosis. Neuroimage 2011; 58: Prentice RL. Surrogate endpoints in clinical trials: definition and operational criteria. Stat Med 1989; 8: Curr Opin Neurol/CZ 2016; 7:28 32

11 Optická neuritida jako paradigma pro studie II. fáze u roztroušené sklerózy Aktas a spol. Optická neuritida jako paradigma pro studie II. fáze zaměřené na neuroprotektivní léčbu roztroušené sklerózy aktualizace údajů o současných klinických studiích a o perspektivách Orhan Aktas, Philipp Albrecht a Hans-Peter Hartung Účel přehledu V léčbě roztroušené sklerózy, která v zemích západního světa představuje nejčastější zánětlivé demyelinizační onemocnění, bylo dosaženo značných úspěchů pomocí léčebných strategií cílených na hlavní imunologické spínače. Tyto postupy účinně zmírňují zánětlivou aktivitu onemocnění, ovšem nemají vliv na pokračující neurodegeneraci ani na narušenou regeneraci. Intenzivním výzkumným úsilím zaměřeným na molekulární mechanismy onemocnění však byly zjištěny také farmakologicky ovlivnitelné cíle, na které se lze zaměřit v rámci prevence zánětlivé neurodegenerace a narušené regenerace. V tomto přehledovém článku se zabýváme nejnovějšími pokroky v klinických studiích využívajících optickou neuritidu jako model pro screening podobných neuroprotektivních a neuroregeneračních léčebných postupů. Nové poznatky Optická neuritida byla využita jako model v sérii nedávno provedených pilotních studií zaměřených na působení erytropoetinu, simvastatinu, autologních mezenchymových kmenových buněk a fenytoinu a také na blokádu LINGO-1 (opicinumabem). Je třeba zmínit, že v těchto studiích se uplatnily nové výsledné ukazatele související s funkcí a strukturou zrakové dráhy, včetně optické koherenční tomografie, metody zrakových evokovaných potenciálů vycházející ze stimulace celého zrakového pole, multifokálních zrakovéch evokovaných potenciálů i zrakové ostrosti měřené jak při vysokém, tak při nízkém kontrastu. Porovnání těchto různých postupů přináší nový pohled do krátkodobého vývoje neurobiologických účinků během ataky optické neuritidy a do problematiky terapeutického okna vhodného pro příslušné intervence. Souhrn Přenos neuroprotektivních a neuroregeneračních postupů do klinické reality představuje obrovskou výzvu. Optická neuritida jako prototyp autoimunitního demyelinizačního onemocnění nabízí příležitost pro testování nových léčebných metod cílených na klíčové patofyziologické procesy v pozadí roztroušené sklerózy. Klíčová slova neuroprotekce, optická neuritida, remyelinizace, roztroušená skleróza, studie II. fáze ÚVOD Schválení imunomodulačních léčiv na počátku 90. let 20. století otevřelo cestu k široké škále nových možností léčby roztroušené sklerózy (RS), přičemž všechny léčivé přípravky z tohoto okruhu cílí na spínače relevantní z hlediska aktivace, expanze, migrace, přežití a regulace imunitních buněk. Je zjevné, že systematické zavádění paradigmat založených na provádění magnetické rezonance (MR) v malých, leč vysoce informativních pilotních studiích (II. fáze) usnadnilo vývoj podobných způsobů imunoterapie. U všech nových léčiv platí, že potlačení akumulace aktivních lézí ( kombinované unikátní aktivity ) ve studiích II. fáze využívajících MR předpovědělo klinickou účinnost v následných klíčových studiích (III. fáze), které umožňují konečné schválení léčiv před jejich uvedením na trh. Díky popsanému paradigmatu založenému na použití MR bylo možno identifikovat úspěšná i neúčinná (nebo dokonce škodlivá) léčiva [1]. V mezidobí bylo do praxe zavedeno sedm různých imunologických přístupů k prevenci zánětlivé aktivity RS, přičemž dva další nové imunologické léčebné principy se přibližují posouzení Neurologická klinika, Lékařská fakulta, Univerzita Heinricha Heineho, Düsseldorf, SRN Adresa pro korespondenci: Univ.-Prof. Dr. Hans-Peter Hartung, FRCP, Klinik für Neurologie, Medizinische Fakultät, Heinrich-Heine Universität, Moorenstr. 5, D-40225, Düsseldorf, Deutschland hans-peter.hartung@hhu.de Optic neuritis as a phase 2 paradigm for neuroprotection therapies of multiple sclerosis: update on current trials and perspectives Curr Opin Neurol 2016; 29: Wolters Kluwer Health, Inc. Curr Opin Neurol/CZ 2016; 7:

12 Optická neuritida jako paradigma pro studie II. fáze u roztroušené sklerózy Aktas a spol. KLÍČOVÉ BODY U autoimunitních demyelinizačních onemocnění typu RS není uspokojena poptávka po neuroprotektivních a regeneračních způsobech léčby. Optická neuritida nabízí slibnou možnost hodnotit nové neuroprotektivní a regenerační strategie v porovnání s placebem při rozumné délce studií a velikosti zkoumaných kohort. Nejmodernější metodologie pro vyšetřování optické neuritidy pokrývá hlavní patofyziologické rysy RS, tedy demyelinizaci, poškození axonů, neuronální poškození i remyelinizaci, čímž umožňuje přesně charakterizovat účinky léčby. Zavedené výsledné ukazatele související se zrakem zohledňují funkci i strukturu zrakové dráhy, přičemž jsou hodnoceny pomocí OCT, metody VEP vycházející ze stimulace celého zrakového pole (a multifokálních VEP) a také pomocí měření zrakové ostrosti při vysokém i nízkém kontrastu. Nejnovější studie II. fáze s podáváním erytropoetinu, simvastatinu, memantinu, fenytoinu a opicinumabu (protilátky proti LINGO-1) dokládají smysluplnost výzkumu založeného na konceptu ovlivnění optické neuritidy. nutnému ke schválení regulačními úřady: daclizumab (protilátka proti CD25) a ocrelizumab a ofatumumab (léčiva vyvolávající depleci B-lymfocytů) [2]. Naproti tomu slibné přístupy zaměřené na prozánětlivé cytokiny B-lymfocytů (atacicept blokátor stimulátoru B-lymfocytů a ligandu navozujícího jejich proliferaci) nebo T-lymfocytů (ustekinumab: blokátor interleukinu 12 a interleukinu 23) ve studiích II. fáze založených na MR paradigmatech selhaly a byly opuštěny [3 5]. Ačkoli úspěch těchto postupů jasně podporuje autoimunitní hypotézu rozvoje RS (a odhaluje překvapivou složitost imunoregulačních sítí v jejím pozadí), zmíněné postupy zpravidla necílí na neurodegeneraci konečný neurobiologický důsledek onemocnění. Je zjevné, že neurodegenerace zprostředkovaná zánětem začíná v časné fázi onemocnění a že je spojena se souběžným poškozením myelinu, oligodendrocytů, neuronů a axonů, jakož i se selháním remyelinizace. Uvedené změny ve svém důsledku definují rozsah přetrvávajících neurologických deficitů. Se zřetelem ke skutečnosti, že RS je hlavní příčinou disability mladých dospělých (častěji než úrazy), vedl úspěch imunoterapie k přesunutí pozornosti na podporu neuroprotekce a regenerace centrálního nervového systému (CNS). Velký úkol však představuje nedostatek vhodných paradigmat pro studie II. fáze, neboť nákladné studie III. fáze zaměřené na neuroprotekci a remyelinizaci vyžadují pečlivou přípravu z hlediska očekávané síly účinku, doby trvání studie a velikosti zkoumané populace. V posledních letech přispěl k řešení tohoto problému výzkum akutní optické neuritidy [6]. STUDIE ZAMĚŘENÉ NA NEUROPROTEKCI A REGENERACI U ROZTROUŠENÉ SKLERÓZY ZÁKLADNÍ ÚVAHY Degeneraci a remyelinizaci nervové tkáně můžeme sledovat pomocí série metod vycházejících ze zobrazení celého mozku [7]. Vyšetření těmito zobrazovacími metodami zahrnuje kvantifikaci atrofie, měření objemu a tloušťky mozkové kůry, zobrazování pomocí difuzních tenzorů (diffusion tensor imaging, DTI) nebo poměr magnetizačního přenosu v šedé hmotě/bílé mozkové hmotě (magnetization transfer ratio for the normal appearing white/grey matter, MTR-NA- WM/NAGM), jakož i studie založené na pozitronové emisní tomografii (PET) s využitím značených látek [8]. Přestože uvedené postupy nabízejí unikátní pohled na propojení úlohy zánětu, tkáňové degenerace a strukturální adaptace, vyžadují velice specializované zázemí, včetně dostupnosti rozměrných zobrazovacích přístrojů. Pokud si navíc uvědomíme, že v jedné větvi bývá obvykle pacientů, je k provádění volumetrie celého mozku nebo jeho částí zapotřebí, aby studie trvala alespoň dva roky [7], má-li být možno kvalitně porovnat účinky nového zkoumaného léčiva a placeba. A konečně se nacházíme v době omezené dostupnosti placebem kontrolovaných studií [9], kdy platí, že zařazování pacientů do takto dlouhé placebem kontrolované fáze neodpovídá současným léčebným možnostem a etickým standardům. V této situaci musejí uspokojit poptávku studie s kratší dobou trvání, zaměřené např. na optickou neuritidu. Je dobře známo, že zánětlivá demyelinizace zrakového nervu představuje souhrn klasických klíčových rysů RS demyelinizace a úbytku axonů; tato problematika byla podrobně probrána v jiné publikaci [10 ]. Důležité je to, že v návaznosti na akutní optickou neuritidu dochází spontánně rovněž k endogenní remyelinizaci. Optická neuritida tedy připomíná tutéž komplexní neurobiologickou reakci tkáně, s níž se setkáváme u typických lézí souvisejících s RS v jiných částech mozku, např. v periventrikulární bílé hmotě. Jinou výhodou je dostupnost a neustálé zdokonalování výsledných ukazatelů přímo souvisejících s procesy specifickými pro dané onemocnění. Jak bylo podrobně probráno v jiné práci [11], optická neuritida nabízí možnost hodnotit výsledné funkční ukazatele, elektrofyziologické změny a strukturální změny navazující na zánětlivou demyelinizaci. Setrvalý výzkum měřítek výsledného stavu specificky souvisejících s optickou neuritidou vedl k zavedení propracovaných a citlivějších nástrojů pro jejich hodnocení, např. pro posuzování deficitu zrakové ostrosti při nízkém kontrastu. Tento parametr nebývá při běžném oftalmologickém vyšetření hodnocen, ovšem lépe koreluje s dlouhodobou disabilitou po optické neuritidě a s měřítky kvality života týkající se zraku [12]; v současné době je již standardizován pro využití v klinických studiích zabývajících se optickou neuritidou [13]. Totéž platí pro optickou koherenční tomografii (optical coherence tomography, OCT), nejběžnější neinvazivní metodu zobrazení sítnice jako nejdistálnější části CNS; technologický pokrok, který zahrnuje zavedení OCT se spektrální doménou (spectral-domain OCT, SD-OCT), vedl ke zvětšení rozlišení do té míry, že se tato metoda blíží mikroskopii s malým rozlišením. Společné snahy neurooftalmologů navíc vyústily ve standardizaci získání zobrazení s cílem zvýšit jejich kvalitu a omezit zkreslení [14,15]. Je třeba poznamenat, že SD- -OCT umožňuje uplatnění nových segmentačních algoritmů, díky nimž lze měřit šířku různých vrstev sítnice. To umožňuje hodnotit nejen axony gangliových buněk (tedy vrstvu retinálních nervových vláken [retinal nerve fiber layer, RNFL]), nýbrž také související neurony a jejich dendritický strom ve vrstvě gangliových buněk a ve vnitřní plexiformní vrstvě, 34 Curr Opin Neurol/CZ 2016; 7:33 38

13 Optická neuritida jako paradigma pro studie II. fáze u roztroušené sklerózy Aktas a spol. o nichž je známo, že bývají během autoimunitní demyelinizace poškozeny [16]. Ve studiích zabývajících se přirozeným průběhem onemocnění bylo zjištěno, že tyto neuronální retinální vrstvy jsou až šest měsíců po akutní atace optické neuritidy ztenčené, což je provázeno narušením zrakových funkcí [17,18 ]. Následky optické neuritidy lze hodnotit nejen ze strukturálního, ale i z funkčního hlediska pomocí zrakových evokovaných potenciálů (visual evoked potential, VEP). Halliday a spol. [19] ve své klíčové práci popsali, jakým způsobem lze za pomoci VEP rozlišit mezi demyelinizací a axonálním poškozením v průběhu optické neuritidy. Na rozdíl od jiných postupů mohou VEP odrážet regeneraci tkáně, tedy remyelinizaci a funkční zotavení po akutní optické neuritidě [10 ]. Zavedená metoda s VEP vycházející ze stimulace celého zrakového pole (full-field stimulation, FF-VEP) byla nedávno rozšířena do podoby multifokálních VEP (MF-VEP), která je citlivější vůči poškození zrakového nervu [20]. Uvážíme- -li, že optická neuritida představuje první projev chronického demyelinizačního onemocnění až u 25 % případů, lze provádět i krátkodobé studie zaměřené na izolovanou optickou neuritidu bez předchozích manifestací RS, aniž by postrádaly opodstatnění dlouhodobého sledování účinků ve smyslu neuroprotekce a reparace ve větším měřítku [6]. NOVINKY ZE STUDIÍ ZAMĚŘENÝCH NA AKUTNÍ OPTICKOU NEURITIDU Nedávno dokončené randomizované dvojitě zaslepené studie Erytropoetin Bylo prokázáno, že erytropoetin (EPO), známý svým působením na hematopoetické kmenové buňky, vykazuje nezávislé neuroprotektivní účinky in vitro a v preklinických modelech onemocnění také in vivo, přičemž šlo o modely traumat, epilepsie, mozkové ischémie a RS [21 24]. Od těchto účinků vedla přímá cesta k pilotní studii II. fáze VISION-PROTECT (NCT ), zahrnující pacienty s izolovanou optickou neuritidou [25]. V ní bylo zjištěno, že intravenózní aplikace EPO jednou denně po dobu tří dnů v kombinaci se standardní pulsní léčbou methylprednisolonem zajišťuje ochranu RNFL; do 16. týdne po randomizaci se tloušťka RNFL (hodnocená starší technologií OCT s časovou doménou) zmenšila ve skupině s EPO v průměru o 7,5 μm a ve skupině s placebem o 16,0 μm. Ochrana struktury zrakového nervu byla potvrzena pomocí analýzy retrobulbárního průměru zrakového nervu s využitím MR. Kromě toho bylo doloženo, že latence VEP v 16. týdnu byly u pacientů léčených pomocí EPO kratší než ve skupině s aplikací placeba. Ačkoli v nezávislé studii s poněkud nižším počtem pacientů [26] se neuroprotektivní působení EPO u optické neuritidy nepodařilo potvrdit, velmi povzbudivé údaje získané ve studii VISION-PRO- TECT, jež vypovídají o konzistentní ochraně zrakové funkce, daly podnět k zahájení dosud probíhající studie Treatment of Optic Neuritis with Erythropoietin (viz níže). Simvastatin Pokud jde o statiny, několik in vitro studií prováděných na zvířecích modelech RS svědčilo pro jejich příznivé imunologické působení [27,28]. Na jejich základě byly navrženy pilotní studie u RS, jež přinesly rozporuplné výsledky [29 33]. V placebem kontrolované studii byli pacienti s izolovanou akutní optickou neuritidou léčeni simvastatinem v dávce 80 mg denně po dobu šesti měsíců (NCT ). Simvastatinem léčení účastníci vykazovali tendenci ke zlepšení kontrastní citlivosti, jakož i ke zlepšení výsledků vyšetření pomocí vizuální analogové stupnice a latencí VEP i amplitud [34]. V případě posledního uvedeného parametru se pak diskutovalo o možnosti zkreslení z důvodů nedostatečného vyvážení výchozích parametrů VEP při randomizaci [35]. Memantin V jiné nedávno provedené placebem kontrolované pilotní studii bylo zkoumáno působení memantinu u pacientů s prvními projevy optické neuritidy [36]. Pacienti byli po dobu dvou týdnů léčeni nejprve dávkou 5 mg denně (první týden) a poté 10 mg denně (druhý týden) (Australian New Zealand Clinical Trial Registry, ). Bylo zjištěno, že podávání memantinu vede v porovnání s placebem k zachování tloušťky RNFL (hodnocené pomocí OCT se spektrální doménou), přičemž výsledné ukazatele sloužící k hodnocení zrakových funkcí se nezměnily. Fenytoin Zdůvodnění pro podávání fenytoinu se opírá o přesvědčivé nálezy v preklinických experimentálních modelech RS [37,38], které svědčí pro podíl chronického energetického selhání v zanícené tkáni [39]. Toto souvisí s dysfunkcí napěťově řízených membránových sodíkových kanálů Na v 1.6 a s následným letálním nárůstem koncentrací vápníku v neuronech [40]. S ohledem na tato zjištění bylo podávání fenytoinu osvědčeného selektivního inhibitoru sodíkových kanálů testováno u pacientů s akutní optickou neuritidou v placebem kontrolované studii (NCT ) jako doplněk obvyklé pulsní léčby steroidy [41]. Je třeba uvést, že (na rozdíl od účastníků dalších zde zmiňovaných studií) pacienti mohli mít z minulosti stanovenu diagnózu relabující RS (s trváním nemoci do 10 let) a mohli zároveň podstupovat imunomodulační léčbu glatiramer-acetátem nebo interferonem β, ovšem pokud jejich skóre EDSS (Expanded Disability Status Scale) činilo nejvýše 3. Fenytoin (nebo placebo) byl po první tři dny podáván v nasycovací dávce a následně v každodenní udržovací dávce 4 mg/kg (později 6 mg/kg) tělesné hmotnosti po dobu tří měsíců. Měření pomocí SD-OCT prováděná po šesti měsících odhalila, že pokles průměrné tloušťky RNFL byl při léčbě fenytoinem oproti placebu v postižených očích asi o třetinu méně výrazný než v nepostižených očích (zástupné výchozí ukazatele). Pokud však jde o spolehlivost výsledných ukazatelů týkajících se zraku, chybějící porovnání výsledků OCT na začátku a na konci sledování (po šesti měsících) vedlo k pochybnostem o tom, zda nemohlo dojít ke zkreslení danému rozdíly v průměrné výchozí tloušťce RNFL mezi skupinou léčenou fenytoinem a skupinou užívající placebo [42]. Další parametry související s optickou neuritidou, např. FF-VEP nebo zraková ostrost při vysokém a nízkém kontrastu, zůstaly nezměněny. Opicinumab (protilátka proti LINGO-1) Poslední studie zaměřená na optickou neuritidu, s níž byla veřejnost seznámena (která se však zatím nedočkala konečného zveřejnění), je placebem kontrolovaná studie II. fáze Curr Opin Neurol/CZ 2016; 7:

14 Optická neuritida jako paradigma pro studie II. fáze u roztroušené sklerózy Aktas a spol. RENEW s podáváním opicinumabu lidské protilátky proti LINGO-1 (leucine-rich repeat and immunoglobulin domain-containing neurite outgrowth inhibitor receptor-interacting protein-1) uspořádaná za účelem ověření koncepce ( proof-of-concept ) (NCT ). LINGO-1 je membránový glykoprotein specifický pro CNS [43], spadající do třídy endogenních inhibitorů diferenciace oligodendroglie [44]. Účastníky studie byli nemocní s izolovanou optickou neuritidou (bez předchozího stanovení diagnózy RS), přičemž v návaznosti na pulsní léčbu steroidem v plné dávce jim byly každý měsíc podávány buď infuze s opicinumabem (100 mg/kg tělesné hmotnosti), nebo placebo po dobu šesti měsíců. Podle prezentace prvních výsledků došlo v populaci hodnocené podle protokolu díky opicinumabu ke zlepšení úpravy latencí FF-VEP [45]. Ve zmíněné populaci vykazovali pacienti léčení opicinumabem rychlejší zkracování latencí FF-VEP během 24 týdnů, přičemž tito nemocní byli charakterizováni méně výrazným poklesem tloušťky vrstvy gangliových buněk / vnitřní plexiformní vrstvy [46]. Výsledné ukazatele hodnocené samotnými pacienty a zraková ostrost při vysokém i nízkém kontrastu zůstávaly beze změny. Je třeba poznamenat, že v dílčí studii bylo působení opicinumabu zkoumáno s využitím multifokálních VEP [47]. V tomto případě vedla léčba k zachování amplitud v nepostiženém oku, což svědčí pro možný příznivý dopad uvedené léčby na probíhající subklinickou, zánětem podmíněnou neurodegeneraci [48]. Dosud probíhající či plánované randomizované dvojitě zaslepené studie Erytropoetin V návaznosti na výše uvedenou studii II. fáze s EPO VISI- ON-PROTECT byla zahájena podobná studie III. fáze. Treatment of Optic Neuritis with Erythropoietin je celoněmecká, placebem kontrolovaná multicentrická studie se dvěma paralelními větvemi, v níž je porovnáván účinek EPO a placeba jako doplňující léčby k podávanému methylprednisolonu (standardní péči). Podobně jako do předchozí studie II. fáze, lze i do této studie zařazovat pacienty s první izolovanou epizodou optické neuritidy, přičemž primárním výsledným ukazatelem je tloušťka peripapilární RNFL v kombinaci se zrakovou ostrostí při nízkém kontrastu na postiženém oku šest měsíců po randomizaci [49]. Clemastin Při systematickém pátrání po nových léčivech podporujících remyelinizaci bylo jako možná kandidátní látka stimulující myelinizační aktivitu oligodendrocytů vytipováno široce dostupné antihistaminikum první generace clemastin [50 ]. Plánovaná placebem kontrolovaná pilotní studie ReCOVER (Assessment of Clemastine Fumarate as a Remyelinating Agent in Acute Optic Neuritis; NCT ) bude zkoumat účinky clemastinu (v dávce 12 mg denně po dobu sedmi dnů a poté 8 mg denně do dovršení doby tří měsíců) a placeba u pacientů s akutní demyelinizační optickou neuritidou. Primární výsledné ukazatele zahrnují změnu tloušťky RNFL měřené pomocí SD-OCT a změnu zrakové ostrosti při nízkém kontrastu během devíti měsíců. Sekundárními výslednými ukazateli jsou změny latence FF-VEP, poměr magnetizačního přenosu (magnetization transfer ratio, MTR) a EDSS. Amilorid Bylo zjištěno, že diuretikum amilorid s ověřenou bezpečností blokuje iontový kanál citlivý na kyselé prostředí (acid sensing ion channel, ASIC) 1. typu. Tento iontový kanál je schopen zajistit přenos Na + i Ca 2+, jež zprostředkovávají poškození axonů a demyelinizaci v experimentálních modelech RS [51,52]. S ohledem na toto neuroprotektivní působení byla zahájena studie ACTION (Amiloride Clinical Trial in Optic Neuritis; NCT ) randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie II. fáze zkoumající dopad podávání amiloridu (v dávce 10 mg denně po dobu šesti měsíců) pacientům s optickou neuritidou ve smyslu ovlivnění tloušťky RNFL (měřené scanovací laserovou polarimetrií [GDx] a pomocí SD-OCT) jakožto primárního výsledného ukazatele [53]. Dalšími měřítky výsledného stavu jsou průzkumné MR parametry, jako difuzně vážené zobrazení (diffusion-weighted imaging, DWI), MR spektroskopie s využitím N-acetylaspartátu, standardní měření zrakové ostrosti při vysokém a nízkém kontrastu a FF-VEP. ZÁVĚR: STUDIE ZAMĚŘENÉ NA OPTICKOU NEURITIDU Z HLEDISKA NEUROPROTEKCE A REPARACE PERSPEKTIVY A ÚSKALÍ Klinické studie zaměřené na RS jsou zatíženy neuspokojenou poptávkou po vývoji neuroprotektivních a reparaci podporujících léčiv. Je zjevné, že standardní paradigmata klinických studií II. fáze opírajících se o MR, jež je citlivá z hlediska detekce protizánětlivých účinků, nejsou vhodná pro podchycení možných neurobiologických účinků těchto léčiv. Optická neuritida by mohla tuto mezeru vyplnit, neboť kombinované využití nových měřítek výsledného stavu pokrývajících strukturální i funkční aspekty nemoci umožňuje přesné vyhodnocení primární neuroprotekce a remyelinizace. Je třeba zdůraznit, že definice optické neuritidy v podobných studiích musí respektovat přísné protokoly. Optická neuritida jako první příznak běžné relabující RS se do značné míry liší od optické neuritidy vyskytující se v kontextu jiných onemocnění, jako je neuromyelitis optica (Devicův syndrom) se séropozitivitou protilátek proti aquaporinu 4 [54,55]. Dále je potřebné velmi podrobně zpracovat nedávno avizované či publikované údaje ze studií II. fáze, abychom lépe porozuměli rozvoji poškození během zánětlivého postižení sítnice [56 ]. Součástí zmíněného zpracování by mělo být i dlouhodobé sledování nemocných, na jehož základě by bylo možno určit korelaci vzorce výchozího postižení zraku a strukturálních změn na straně jedné a přetrvávající neurologické disability na straně druhé. A konečně bude v budoucích studiích nutné zkoumat kombinaci úspěšných neuroprotektivních či remyelinizačních léčebných metod s běžnými imunomodulačními strategiemi. Zmíněný přístup byl uplatněn u protilátky proti LINGO-1 opicinumabu, jehož podávání je v současné době testováno jako doplněk k intramuskulární aplikaci interferonu β-1a u relabujících forem RS (studie SYNERGY; NCT ). Prohlášení Žádné. Finanční podpora a sponzorství Tuto práci podpořily Eugène Devic European Network (EDEN; EU-FP7) a nadace Walter und Ilse Rose Stiftung. 36 Curr Opin Neurol/CZ 2016; 7:33 38

15 Optická neuritida jako paradigma pro studie II. fáze u roztroušené sklerózy Aktas a spol. Střet zájmů O. Aktas obdržel platby či honoráře za konzultace od společností Bayer HealthCare, Biogen, Chugai, Genzyme, Medimmune, Novartis a Teva. Jeho výzkum podpořily společnosti Bayer HealthCare, Biogen, Novartis a Teva. P. Albrecht obdržel platby či honoráře za konzultace od společností Bayer HealthCare, Biogen, Novartis a Teva. Jeho výzkum podpořily společnosti Biogen a Novartis. H.-P. Hartung obdržel platby za konzultace, účast v řídicích a poradních komisích a také za přednášky od společností Bayer HealthCare, Biogen Idec, GeNeuro, Genzyme, Merck-Serono, Novartis, Octapharma, Receptos, Roche, Sanofi a Teva, a to se svolením rektora Univerzity Heinricha Heineho. ODKAZY A DOPORUČENÁ LITERATURA Zvláště významné práce zveřejněné během roku přípravy tohoto přehledového článku jsou označeny takto: = významné = mimořádně významné. 1. Barkhof F, Simon JH, Fazekas F, et al. MRI monitoring of immunomodulation in relapse-onset multiple sclerosis trials. Nature reviews. Neurology 2012; 8: Krumbholz M, Meinl E. B cells in MS and NMO: pathogenesis and therapy. Semin Immunopathol 2014; 36: Kappos L, Hartung H, Freedman MS, et al. Atacicept in multiple sclerosis (ATAMS): a randomised, placebo-controlled, double-blind, phase 2 trial. The Lancet. Neurology 2014; 13: Segal BM, Constantinescu CS, Raychaudhuri A, et al. Repeated subcutaneous injections of IL12/23 p40 neutralising antibody, ustekinumab, in patients with relapsing-remitting multiple sclerosis: a phase II, double-blind, placebo-controlled, randomised, dose-ranging study. Lancet Neurology 2008; 7: Sergott RC, Bennett JL, Rieckmann P, et al. ATON: results from a Phase II randomized trial of the B-cell-targeting agent atacicept in patients with optic neuritis. J Neurol Sci 2015; 351: Henderson APD, Altmann DR, Trip AS, et al. A serial study of retinal changes following optic neuritis with sample size estimates for acute neuroprotection trials. Brain 2010; 133: Barkhof F, Calabresi PA, Miller DH, et al. Imaging outcomes for neuroprotection and repair in multiple sclerosis trials. Nat Rev Neurol 2009; 5: Bodini B, Veronese M, Garcia-Lorenzo D, et al. Dynamic imaging of individual remyelination profiles in multiple sclerosis. Ann Neurol 2016; 79: Cutter G, Kappos L. Clinical trials in multiple sclerosis. Handb Clin Neurol 2014; 122: Toosy AT, Mason DF, Miller DH. Optic neuritis. Lancet Neurology 2014; 13: Autoři předkládají aktuální poznatky týkající se optické neuritidy, přičemž se zabývají nejen jejími běžnými podobami (např. optickou neuritidou jako časným projevem RS), ale i vzácnějšími případy. 11. Balcer LJ, Miller DH, Reingold SC, et al. Vision and vision-related outcome measures in multiple sclerosis. Brain 2015; 138: Cole SR, Beck RW, Moke PS, et al. The national eye institute visual function questionnaire: experience of the ONTT. Optic Neuritis Treatment Trial. Invest Ophthalmol Vis Sci 2000; 41: Sakai RE, Feller DJ, Galetta KM, et al. Vision in multiple sclerosis: the story, structure-function correlations, and models for neuroprotection. J Neuroophthalmol 2011; 31: Tewarie P, Balk L, Costello F, et al. The OSCAR-IB consensus criteria for retinal OCT quality assessment. PLoS One 2012; 7:e Schippling S, Balk LJ, Costello F, et al. Quality control for retinal OCT in multiple sclerosis: validation of the OSCAR-IB criteria. Mult Scler 2015; 21: Green AJ, McQuaid S, Hauser SL, et al. Ocular pathology in multiple sclerosis: retinal atrophy and inflammation irrespective of disease duration. Brain 2010; 133: Syc SB, Saidha S, Newsome SD, et al. Optical coherence tomography segmentation reveals ganglion cell layer pathology after optic neuritis. Brain 2012; 135: Kupersmith MJ, Garvin MK, Wang J, et al. Retinal ganglion cell layer thinning within one month of presentation for optic neuritis. Mult Scler 2016; 22: Nedávno provedená studie dokládá, že k poškození neuronálních struktur v sítnici dochází během akutní optické neuritidy velmi brzy, ještě před zmenšením peripapilární tloušťky RNFL. Zmíněné údaje jsou relevantní z hlediska načasování léčebných zásahů a interpretace údajů z klinických studií. 19. Halliday AM, McDonald WI, Mushin J. Delayed visual evoked response in optic neuritis. Lancet 1972; 1: Klistorner A, Arvind H, Nguyen T, et al. Axonal loss and myelin in early ON loss in postacute optic neuritis. Ann Neurol 2008; 64: Sattler MB, Merkler D, Maier K, et al. Neuroprotective effects and intracellular signaling pathways of erythropoietin in a rat model of multiple sclerosis. Cell Death Differ 2004; 11 (Suppl 2):S181 S Weber A, Maier RF, Hoffmann U, et al. Erythropoietin improves synaptic transmission during and following ischemia in rat hippocampal slice cultures. Brain Res 2002; 958: Diem R, Sattler MB, Merkler D, et al. Combined therapy with methylprednisolone and erythropoietin in a model of multiple sclerosis. Brain 2005; 128: Brines ML, Ghezzi P, Keenan S, et al. Erythropoietin crosses the bloodbrain barrier to protect against experimental brain injury. Proc Natl Acad Sci U S A 2000; 97: Suhs K, Hein K, Sattler MB, et al. A randomized, double-blind, phase 2 study of erythropoietin in optic neuritis. Ann Neurol 2012; 72: Shayegannejad V, Shahzamani S, Dehghani A, et al. A double-blind, placebo-controlled trial of adding erythropoietin to intravenous methylprednisolone for the treatment of unilateral acute optic neuritis of unknown or demyelinative origin. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol 2015; 253: Youssef S, Stuve O, Patarroyo JC, et al. The HMG-CoA reductase inhibitor, atorvastatin, promotes a Th2 bias and reverses paralysis in central nervous system autoimmune disease. Nature 2002; 420: Aktas O, Waiczies S, Smorodchenko A, et al. Treatment of relapsing paralysis in experimental encephalomyelitis by targeting Th1 cells through atorvastatin. J Exp Med 2003; 197: Paul F, Waiczies S, Wuerfel J, et al. Oral high-dose atorvastatin treatment in relapsing-remitting multiple sclerosis. PLoS One 2008; 3:e Waubant E, Pelletier D, Mass M, et al. Randomized controlled trial of atorvastatin in clinically isolated syndrome: the STAyCIS study. Neurology 2012; 78: Kamm CP, El-Koussy M, Humpert S, et al. Atorvastatin added to interferon beta for relapsing multiple sclerosis: 12-month treatment extension of the randomized multicenter SWABIMS trial. PLoS One 2014; 9:e Chataway J, Schuerer N, Alsanousi A, et al. Effect of high-dose simvastatin on brain atrophy and disability in secondary progressive multiple sclerosis (MS-STAT): a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 2014; 383: Lanzillo R, Quarantelli M, Pozzilli C, et al. No evidence for an effect on brain atrophy rate of atorvastatin add-on to interferon beta1a therapy in relapsing-remitting multiple sclerosis (the ARIANNA study). Mult Scler 2016; 22: Tsakiri A, Kallenbach K, Fuglo D, et al. Simvastatin improves final visual outcome in acute optic neuritis: a randomized study. Mult Scler 2012; 18: Johnson MA, Cadavid D. Simvastatin in acute optic neuritis. Mult Scler 2012; 18: Esfahani MR, Harandi ZA, Movasat M, et al. Memantine for axonal loss of optic neuritis. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol 2012; 250: Lo AC, Saab CY, Black JA, et al. Phenytoin protects spinal cord axons and preserves axonal conduction and neurological function in a model of neuroinflammation in vivo. J Neurophysiol 2003; 90: Craner MJ, Damarjian TG, Liu S, et al. Sodium channels contribute to microglia/macrophage activation and function in EAE and MS. Glia 2005; 49: Trapp BD, Stys PK. Virtual hypoxia and chronic necrosis of demyelinated axons in multiple sclerosis. Lancet Neurology 2009; 8: Nitsch R, Pohl EE, Smorodchenko A, et al. Direct impact of T cells on neurons revealed by two-photon microscopy in living brain tissue. J Neurosci 2004; 24: Raftopoulos R, Hickman SJ, Toosy A, et al. Phenytoin for neuroprotection in patients with acute optic neuritis: a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet Neurology 2016; 15: Saidha S, Calabresi PA. Phenytoin in acute optic neuritis: neuroprotective or not? Lancet Neurology 2016; 15: Mi S, Pepinsky RB, Cadavid D. Blocking LINGO-1 as a therapy to promote CNS repair: from concept to the clinic. CNS Drugs 2013; 27: Kremer D, Aktas O, Hartung H, et al. The complex world of oligodendroglial differentiation inhibitors. Ann Neurol 2011; 69: Cadavid D, Balcer L, Galetta S, et al. Efficacy analysis of the anti-lingo-1 monoclonal antibody BIIB033 in acute optic neuritis: the RENEW trial. Neurology 2015; 84: Aktas O, Vanopdenbosch L, Comi G, et al. Anti-LINGO-1 monoclonal antibody BIIB033 improves optic nerve latency in acute optic neuritis: primary efficacy analysis of the RENEW study. Mult Scler J 2015; 21:7 75. Curr Opin Neurol/CZ 2016; 7:

16 Optická neuritida jako paradigma pro studie II. fáze u roztroušené sklerózy Aktas a spol. 47. Klistorner A, Arvind H, Nguyen T, et al. Multifocal VEP and OCT in optic neuritis: a topographical study of the structure-function relationship. Doc Ophthalmol 2009; 118: Cadavid D, Klistorner A, Chai Y, et al. Evidence that the anti-lingo-1 monoclonal antibody BIIB033 protects against multifocal visual evoked potential amplitude loss in the fellow eye of subjects with unilateral acute optic neuritis. Mult Scler J 2015; 21: Diem R, Molnar F, Beisse F, et al. Treatment of optic neuritis with erythropoietin (TONE): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial-study protocol. BMJ Open 2016; 6:e Mei F, Fancy SPJ, Shen YA, et al. Micropillar arrays as a high-throughput screening platform for therapeutics in multiple sclerosis. Nat Med 2014; 20: Autoři prezentují nový velký preklinický in vitro systém pro identifikaci nových léčiv podporujících remyelinizaci, čímž připravují cestu následným klinickým studiím zaměřeným na akutní optickou neuritidu (např. ke zkoumání účinků clemastinu). 51. Friese MA, Craner MJ, Etzensperger R, et al. Acid-sensing ion channel-1 contributes to axonal degeneration in autoimmune inflammation of the central nervous system. Nat Med 2007; 13: Vergo S, Craner MJ, Etzensperger R, et al. Acid-sensing ion channel 1 is involved in both axonal injury and demyelination in multiple sclerosis and its animal model. Brain 2011; 134: McKee JB, Elston J, Evangelou N, et al. Amiloride Clinical Trial In Optic Neuritis (ACTION) protocol: a randomised, double blind, placebo controlled trial. BMJ Open 2015; 5:e Jarius S, Ruprecht K, Wildemann B, et al. Contrasting disease patterns in seropositive and seronegative neuromyelitis optica: amulticentre study of 175 patients. J Neuroinflammation 2012; 9: Ringelstein M, Kleiter I, Ayzenberg I, et al. Visual evoked potentials in neuromyelitis optica and its spectrum disorders. Mult Scler 2014; 20: Gabilondo I, Martinez-Lapiscina EH, Fraga-Pumar E, et al. Dynamics of retinal injury after acute optic neuritis. Ann Neurol 2015; 77: Autoři s využitím nejmodernější metodologie zkoumali přesnou časovou souslednost rozvoje zánětu, narušení funkce a strukturálního poškození během optické neuritidy. Jejich zjištění jsou důležitá pro navrhování a interpretaci studií II. fáze zaměřených na neuroprotekci a reparaci. 38 Curr Opin Neurol/CZ 2016; 7:33 38

17 Zánětlivá onemocnění CNS spojená s očkováním Nguyen a spol. Zánětlivá onemocnění centrálního nervového systému spojená s očkováním od signálů ke kauzálním souvislostem Xuan-Hung Nguyen a,b,c, Abdelhadi Saoudi a,b,c a Roland S. Liblau a,b,c,d Účel přehledu Očkování je jakožto ekonomicky nejvýhodnější intervence v rámci preventivní medicíny a jako klíčový prvek jakéhokoli programu veřejného zdravotnictví rozsáhle využíváno, přičemž proočkovanost v mnoha zemích činí i více než 90 %. Vzhledem k tomu, že přibližně 5 8 % populace ve vyspělých zemích trpí autoimunitní poruchou, je velmi pravděpodobné, že u pacientů s autoimunitním onemocněním dojde k expozici některým vakcínám před prvními příznaky jejich onemocnění nebo po jejich nástupu. Je známou skutečností, že řada zánětlivých onemocnění centrálního nervového systému je spojována s aplikací různých vakcín. Nežádoucí účinky, ať už s vakcínou kauzálně souvisejí, či nikoli, mohou bránit získání důvěry veřejnosti v plošné očkovací programy. Je tedy vhodné zjistit, zda očkování spouští nebo podporuje rozvoj autoimunitních odpovědí. Nové poznatky Na základě zpracování přehledu o zánětlivých onemocněních centrálního nervového systému souvisejících s vakcínami v tomto článku popisujeme aktuální stav poznání týkající se otázky, zda bezpečnostní signál představuje koincidenci (jako v případě vztahu mezi roztroušenou sklerózou a několika vakcínami), nebo zda vskutku odráží kauzální souvislost (jako v případě narkolepsie s kataplexií v návaznosti na očkování proti viru chřipky H1N1 v době pandemie). Souhrn Získané poznatky podtrhují klíčovou úlohu důkladných, optimálně prospektivních epidemiologických studií, po nichž v případě potvrzení možnosti nebo reálné existence signálu následuje imunologický výzkum. Klíčová slova autoimunita, centrální nervový systém, narkolepsie, očkování, roztroušená skleróza ÚVOD Na očkování mohou navazovat projevy vznikající v centrálním nervovém systému (CNS), čímž jsou vysílány bezpečnostní signály. Nezávisle na tom, zda tyto signály odrážejí kauzální, nebo jen náhodnou spojitost, jsou schopny oslabit důvěru veřejnosti ve vakcíny jako takové. Je proto zásadní dobrat se poznání, zda má spojitost mezi danou vakcínou a daným autoimunitním onemocněním CNS náhodnou povahu, nebo zda odráží kauzální souvislost, kterou je třeba dále zkoumat. V tomto přehledovém článku s ohledem na základní principy očkování analyzujeme dvě velmi svébytné situace. V první z nich hlášené souvislosti mezi dvěma vakcínami a rozvojem roztroušené sklerózy (RS) nebyly potvrzeny v rozsáhlých epidemiologických studiích. Ve druhé je vakcína, konkrétně Pandemrix, přesvědčivě spojována s rozvojem narkolepsie s kataplexií, což nám poskytuje jedinečný vhled do imunopatogeneze tohoto vzácného onemocnění. K tomu, abychom lépe porozuměli mechanismům na pozadí podobných spojitostí a následně snad dokázali zajistit větší bezpečnost očkování, bude třeba provést další imunologické studie. IMUNOLOGICKÉ PRINCIPY OČKOVÁNÍ Lidé jsou exponováni širokému spektru infekčních agens, jež mohou vyvolávat onemocnění, nebo dokonce usmrtit, pokud se začnou nekontrolovaně množit. Díky imunitnímu systému je většina infekcí u jinak zdravých osob krátkého trvání a nezanechává zjevné následky. Imunitní odpovědi na infekci můžeme rozdělit na vrozené a adaptivní, přičemž obě tyto složky v boji proti patogenům spolupracují. a INSERM, U1043, b CNRS, U5282, c Centre de Physiopathologie Toulouse-Purpan (CPTP), Université de Toulouse, a d Département d Immunologie, Hôpital Purpan, CHU Toulouse, Toulouse, Francie Adresa pro korespondenci: Prof. dr. Roland S. Liblau, PhD, INSERM UMR1043-CNRS U5282, Hôpital Purpan, BP 3028, Toulouse, France roland.liblau@inserm.fr Vaccine-associated inflammatory diseases of the central nervous system: from signals to causation Curr Opin Neurol 2016; 29: Wolters Kluwer Health, Inc. Curr Opin Neurol/CZ 2016; 7:

18 Zánětlivá onemocnění CNS spojená s očkováním Nguyen a spol. KLÍČOVÉ BODY Vakcína obvykle obsahuje přesný antigen a určitou formu adjuvans, které zesiluje imunitní odpověď namířenou proti zmíněnému antigenu. Tvrzení o vztahu mezi zánětlivým onemocněním a podáním vakcíny může odrážet jak koincidenci ( náhodnou časovou spojitost), tak vzácněji skutečnou vazbu, později potvrzenou epidemiologickými studiemi. Tvrzení o vztahu mezi RS na jedné straně a vakcínami proti viru hepatitidy B nebo HPV na straně druhé nezískalo oporu v rozsáhlých epidemiologických studiích. Spojitost mezi narkolepsií s kataplexií a vakcínou Pandemrix byla potvrzena řadou studií a biologickými výzkumy prováděnými s cílem objasnit případný kauzální vztah. Vrozený imunitní systém nemá žádnou paměť a představuje první linii obrany hostitele, jež je klíčová pro omezení časné replikace a šíření infekčních agens. Naproti tomu k rozvoji adaptivní imunitní odpovědi dochází s delším odstupem, ovšem tato odpověď kulminuje v produkci specializovaných efektorových mechanismů, jež jsou vysoce účinné z hlediska eliminace patogenů. Po eliminaci patogenu adaptivní imunitní odpověď zajistí vytvoření paměťové stopy, charakterizované schopností poskytnout silnější a rychlejší imunitní odpověď, která organismus účinně chrání před reinfekcí týmž patogenem. Spolupráce mezi vrozenou a adaptivní složkou imunitního systému je pro účinnou imunitní odpověď zásadní. Klíčovými buňkami, jež zprostředkovávají komunikaci mezi vrozeným a adaptivním systémem imunitních odpovědí, jsou dendritické buňky. Dendritické buňky mají vrozenou schopnost rozpoznávat infekční agens a představují nejúčinnější buňky prezentující antigen v celém imunitním systému. Dendritické buňky jsou schopny detekovat patogeny pronikající do organismu prostřednictvím vrozených imunitních receptorů (označovaných jako receptory pro rozpoznávání vzorců pattern-recognition receptors ), které rozpoznávají zakonzervované molekulární struktury exprimované patogeny (tzv. molekulární vzorce spojené s patogeny pathogen-associated molecular patterns ) [1]. Dendritické buňky jsou rozptýlené po celém organismu, zejména v místech, kudy do něj mohou vstupovat mikrobi zde setrvávají v nezralé formě. Nezralé dendritické buňky nedokáží příliš dobře stimulovat T-lymfocyty, ovšem tuto schopnost získávají po stimulaci podněty souvisejícími s infekcí [2]. Specifické vrozené signály směrované k dendritickým buňkám mají velký vliv na rozsah a kvalitu navazujících odpovědí lymfocytů T a B, jakož i na indukci paměťových buněk. Vakcína pracuje s principem imunologické paměti, díky které sekundární expozice navozuje silnější imunitní odpověď proti patogenu, s nímž se organismus již v minulosti setkal. Vakcíny se používají již déle než 200 let a představují nejúčinnější způsob snížení morbidity a mortality spojené s infekcemi. Preventivní vakcíny chrání před onemocněním tak, že napodobují přirozeně se vyskytující imunitní odpověď na příslušný patogen, aniž by došlo k rozvoji onemocnění. Ve vakcíně přitom antigen zajišťuje specificitu imunitní odpovědi, zatímco adjuvans podporuje intrinsickou imunogenitu antigenu. Živá vakcína obvykle adjuvans obsahovat nemusí, neboť její aplikace napodobuje přirozenou infekci. Naproti tomu ve většině inaktivovaných vakcín je adjuvans nezbytné, neboť inaktivační procesy narušují schopnost molekulárních vzorců spojených s patogeny podporovat imunitní odpověď. Experimentální a klinické studie jasně ukázaly, že vakcíny založené na působení subcelulárních složek či podjednotek vykazují nižší imunogenitu než inaktivované/usmrcené celé organismy. Slabá imunogenita rekombinantních proteinů souvisí s jejich neschopností navodit zrání dendritických buněk. Přidání mikrobiálních složek schopných vazby na receptory pro rozpoznávání vzorců exprimované dendritickými buňkami významně posiluje jejich imunogenitu. Adjuvancia mohou být tvořena různými složkami. Každé adjuvans vykazuje specifické charakteristiky a svébytný mechanismus působení, jež mohou mít vliv jak na imunitní odpověď, tak na riziko nežádoucích účinků [3,4]. Jako adjuvancia použitelná ve vakcínách určených k očkování lidí byly dosud schváleny hliník, MF59 a AS03 pro některé vakcíny chránící před viry, monofosforyl lipid A, AS04, AS01B a AS02A pro vakcíny chránící před viry a parazity, virosomy pro vakcíny chránící před virem hepatitidy B (hepatitis B virus, HBV), virem lidského papilomu (human papillomavirus, HPV) a virem hepatitidy A a cholerový toxin pro vakcínu chránící před cholerou [3,4]. Vakcíny se podávají zdravým jedincům, ovšem podobně jako jiná léčiva mohou vyvolávat nežádoucí účinky. Nežádoucí účinky připisované vakcínám bývají mírné, akutní a přechodné; výjimečně však může dojít k navození závažných projevů autoimunity [5]. O autoimunitě se obecně předpokládá, že vzniká na podkladě komplexních interakcí mezi genetickými rysy a faktory prostředí. Existují důkazy o tom, že infekční agens mohou na jedné straně zajistit prevenci autoimunitních onemocnění, na druhé straně je však mohou spouštět [6,7]. Infekce může navodit nebo spustit autoimunitní onemocnění prostřednictvím různých mechanismů [8]. Prvním mechanismem je zkřížená reaktivita mezi mikrobiálními antigeny a vlastními antigeny, označovaná pojmem molekulární mimikry. V tomto případě jsou si mikrobiální antigeny a antigeny hostitele natolik podobné, že to vede k tomu, že antigenní determinanty mikroorganismů aktivují autoreaktivní lymfocyty odpovědné za projevy autoimunity [9 11]. Druhý mechanismus spočívá v tom, že mikroorganismy navodí autoimunitní onemocnění prostřednictvím náhodné aktivace ( bystander activation ), což je mechanismus nespecifický z hlediska antigenu [12 14]. Zde pak mikrobiální infekce spustí uvolňování sekvestrovaných autoantigenů nebo stimuluje vrozenou imunitní odpověď, což má za následek posílení imunogenity autoantigenů hostitele. A konečně mikrobiální infekce mohou též spouštět autoimunitu tím, že překonají regulační mechanismy, které limitují autoimunitní odpovědi. Účinná vakcína by měla navodit ochrannou imunitu a zároveň by měla zabránit zapojení nebezpečných mechanismů molekulární mimikry a náhodné aktivace. Odborné publikace jsou ovšem plné vzájemně si protiřečících tvrzení ohledně rizika rozvoje autoimunitních onemocnění v důsledku 40 Curr Opin Neurol/CZ 2016; 7:39 47

19 Zánětlivá onemocnění CNS spojená s očkováním Nguyen a spol. očkování [15,16]. V přehledovém tomto článku přinášíme souhrn dosud získaných poznatků o postvakcinačních zánětlivých onemocněních CNS. AUTOIMUNITNÍ ONEMOCNĚNÍ CENTRÁLNÍHO NERVOVÉHO SYSTÉMU, U NICHŽ JE UVÁDĚN VZTAH K OČKOVÁNÍ Seznam zánětlivých onemocnění CNS, u nichž se uvádí vztah k očkování, je obsáhlý (tab. 1). Většina publikovaných spojitostí vychází z jednotlivých kazuistik nebo z malých sérií případů. Je zjevné, že časová spojitost mezi aplikací vakcíny a následným rozvojem či exacerbací autoimunitního onemocnění může znamenat nešťastnou, leč zcela náhodnou souvislost dvou častých situací bez jakékoli biologické vazby. Je však třeba připustit, že by mohla odrážet i kauzální souvislost na pozadí biologické spojitosti, které bychom měli porozumět, abychom zajistili větší bezpečnost očkování a zároveň lépe porozuměli patogenezi příslušného autoimunitního onemocnění. BLIŽŠÍ POHLED NA VZTAH MEZI VAKCÍNAMI A ROZTROUŠENOU SKLERÓZOU Rozvoj RS je spojován s celou řadou vakcín (viz tab. 1). Ačkoli většina studií se soustřeďuje na možné navození či zhoršení zánětu CNS vlivem očkování, neměli bychom opomenout ani to, že prevence infekčních onemocnění může příznivě ovlivnit průběh RS, což platí např. pro vztah mezi očkováním proti chřipce a relabující-remitující RS [117]. Zde se soustředíme na dvě vakcíny, proti HBV a HPV, jejichž možná spojitost s RS vyvolala v lékařské veřejnosti i v médiích největší odezvu. V 90. letech 20. století byly po celém světě zaváděny programy masového očkování proti HBV s využitím rekombinantního povrchového antigenu viru hepatitidy B. Ve Francii byla v letech proočkována asi polovina populace, zejména dospívající a mladí dospělí. Záhy byly popsány jednotlivé případy rozvoje či exacerbace RS v úzké časové návaznosti na očkování proti HBV [21,23], čímž vyvstala otázka, zda tyto neurologické příhody vykazují kauzální souvislost s očkováním, nebo zda jde o náhodnou časovou spojitost. S cílem zodpovědět tuto otázku byly prováděny rozsáhlé epidemiologické studie, které žádné zvýšení rizika zánětlivých demyelinizačních onemocnění CNS u očkované populace neprokázaly [ ]. Ve studii případů a kontrol, kterou uspořádali Ascherio a spol. [120], byla expozice vakcíně proti HBV hodnocena u 192 žen s RS a u 645 odpovídajících kontrolních osob. Relativní riziko spojené s očkováním proti HBV během dvou let před začátkem rozvoje RS činilo 0,7 (95% interval spolehlivosti [confidence interval, CI]: 0,3 1,8); mezi očkováním proti HBV a rozvojem RS tedy nebyla odhalena žádná spojitost. Podobně platí, že zvýšená četnost zánětlivých onemocnění CNS nebyla zjištěna ani u dětí během tří let po očkování proti HBV [25]. Navíc byla provedena i případová studie se zkříženým uspořádáním zaměřená na otázku, zda očkování zvyšuje riziko relapsu u pacientů s již diagnostikovanou RS [121]. V rámci souboru 643 pacientů s RS bylo zjištěno, že relativní riziko relapsu během dvou měsíců po expozici vakcíně proti HBV dosáhlo hodnoty 0,67 (95% CI: 0,20 2,17). Lze shrnout, že epidemiologické údaje i imunologické výsledky [122] rozptylují TABULKA 1. Seznam autoimunitních onemocnění centrálního nervového systému, u nichž byla hlášena spojitost s vakcínami Autoimunitní Vakcína proti Odkazy neurologické onemocnění RS chřipce [17,18] HPV [19] variole [20] žluté zimnici [20] vzteklině [20] tuberkulóze [20] tyfu [20] HBV [21 25] akutní diseminovaná encefalomyelitida vzteklině [26 31] chřipce [32 51] HPV [19,52 56] žluté zimnici [57] HBV [58,59] hepatitidě A [60] poliomyelitidě [61,62] zarděnkám [63] tetanu [64 66] spalničkám [67] záškrtu (tetanický toxoid) [68] a pertusi záškrtu (tetanický toxoid) [69] a poliomyelitidě variole [70] narkolepsie chřipce (H1N1) [71 75,76, 77 79,80, 81 ] myelitida chřipce [48,51, 82 90] poliomyelitidě [91,92] vzteklině [93 97] spalničkám, příušnicím [98] a zarděnkám HBV [99 102] zarděnkám [ ] tetanický toxoid [106] choleře, tyfu [107] a poliomyelitidě spalničkám [108] HPV [19,109] žluté zimnici [110,111] optická neuromyelitida Millerův Fisherův syndrom HBV [112] papilomaviru [109] vzteklině [31] HPV [19,109] chřipce [ ] HBV (hepatitis B virus) virus hepatitidy B; HPV (human papilloma virus) lidský papilomavirus; RS roztroušená skleróza Curr Opin Neurol/CZ 2016; 7:

20 Zánětlivá onemocnění CNS spojená s očkováním Nguyen a spol. obavy z možného navození imunitní odpovědi podporující rozvoj RS očkováním proti HBV. Je však třeba poznamenat, že média s větší ochotou publikují znepokojivé zprávy než zprávy uklidňující a že dopad znepokojivých zpráv na obecnou veřejnost bývá dlouhodobější. Podobný signál byl zaznamenán poté, co byla schválena a od roku 2006 začala být u mladých žen široce využívána kvadrivalentní vakcína proti HPV. Tato vakcína obsahuje rekombinantní kapsidový protein L1 HPV6, HPV11, HPV16 a HPV18 ve viru podobných ( virus-like ) částicích v adjuvans obsahujícím síran hlinitý. Během týdnů až měsíců po očkování proti HPV byly mezi účastnicemi studie hlášeny případy klinicky izolovaného syndromu, RS, akutní diseminované encefalomyelitidy nebo optické neuromyelitidy, přičemž šlo o účastnice dosud neurologicky zdravé nebo s anamnézou klinicky izolovaného syndromu [19,52,109,123]. V mnoha případech byla časová souvislost velmi nápadná, ovšem cílová populace očkování proti HPV, tvořená mladými ženami, je zároveň populací nejvíce ohroženou rozvojem RS. Na základě těchto kazuistik nebo malých sérií případů se tedy nelze s konečnou platností vyjádřit k případné kauzalitě vztahu mezi očkováním a rozvojem demyelinizačního onemocnění, přestože mezi zvažovanými kazuistikami byly i případy zanesené do databáze Vaccine Adverse Events Reporting System. Nicméně zmíněné signály vedly k uspořádání rozsáhlých epidemiologických studií zaměřených na otázku, zda očkování proti HPV významně zvyšuje riziko rozvoje RS nebo jiných demyelinizačních onemocnění. Studie uspořádaná organizací Kaiser Permanente, která má na starosti velkou část zdravotní péče poskytované v Kalifornii, se zabývala expozicí vakcíně proti HPV u 92 žen ve věku od 9 do 26 let s demyelinizačním onemocněním CNS a u 459 odpovídajících kontrol. Celkově bylo zjištěno, že během tří let po očkování proti HPV nedošlo ke zvýšení četnosti demyelinizačních onemocnění (poměr šancí [odds ratio, OR]: 1,05; 95% CI: 0,62 1,78). Během prvních tří měsíců po očkování však byla zaznamenána tendence ke zvýšení rizika vzniku RS [124 ]. Později byla uspořádána rozsáhlá kohortová studie zahrnující téměř žen ve věku let v rámci celostátního průzkumu pokrývajícího Švédsko a Dánsko [125 ]. Mezi účastnicemi této studie bylo žen očkovaných ve sledovaném období (v letech ). Korigované poměry incidencí porovnávající četnost příhod během dvouletého rizikového období po očkování proti HPV a během období bez očkování činily pro RS 0,90 (95% CI: 0,70 1,15) a pro další demyelinizační onemocnění CNS 1,00 (95% CI: 0,80 1,26). Uvedené dvě studie jakož i další aktivní nebo pasivní programy sledování bezpečnosti po udělení licence [126] přinášejí argumenty proti kauzální souvislost mezi očkováním proti HPV na jedné straně a RS nebo jiným demyelinizačním onemocněním CNS na straně druhé. NARKOLEPSIE S KATAPLEXIÍ SPOJENÁ S OČKOVÁNÍM PROTI VIRU H1N1 BĚHEM PANDEMIE Epidemiologické údaje Na základě několika epidemiologických kohortových studiích z různých zemí lze říci, že narkolepsie představuje nejpřesvědčivější příklad potvrzeného bezpečnostního signálu upozorňujícího na riziko poruchy CNS v souvislosti s očkováním. Tento nežádoucí účinek vyvolal vážné obavy týkající se bezpečnosti očkování, což přilákalo pozornost vědců k otázce biologických mechanismů propojujících očkování vakcínou proti viru H1N1 během pandemie chřipky na straně jedné a narkolepsii s kataplexií na straně druhé. Epidemie chřipky typu A vyvolané virem H1N1 v roce 2009 vedla ke spuštění masivních celosvětových kampaní na podporu očkování nově vyvinutými monovalentními vakcínami A(H1N1)pdm09, jež získaly licenci v urychleném režimu [127]. Nejčastěji se používala vakcína Pandemrix s adjuvans AS03 vyráběná společností GlaxoSmithKline bylo jí očkováno více než 31 milionů osob ve 47 zemích. Během jednoho roku, když byly kampaně na podporu očkování téměř u konce, byl farmakovigilančnímu systému nejprve ve Švédsku a Finsku a poté i v dalších evropských zemích hlášen zvýšený výskyt narkolepsie s kataplexií ve spojitosti s aplikací vakcíny Pandemrix dětem a dospívajícím [71 73]. Tento signál vyvolal závažné obavy týkající se bezpečnosti vakcín proti viru H1N1 způsobujícímu pandemii chřipky a spustil důkladnější epidemiologický výzkum možného kauzálního vztahu mezi narkolepsií s kataplexií a kampaní na podporu očkování v roce Údaje z několika retrospektivních studií prováděných ve Finsku, Švédsku, Irsku, Anglii, Norsku, Německu a Francii ukázaly 3 17násobný vzestup relativní incidence či OR narkolepsie u očkovaných dětí a dospívajících (tab. 2) [74,75,76,77 79,80,81 ]. Některé studie odhalily zvýšené riziko i u dospělých [79,128]. Nižší riziko narkolepsie bylo ovšem zjištěno v Kanadě po očkování vakcínou proti viru H1N1 nazvané Arepanrix, která sice rovněž obsahuje adjuvans AS03, avšak má poněkud jiné složení [129]. Za zmínku stojí i skutečnost, že zvýšené riziko nebylo hlášeno ani při očkování vakcínami proti viru H1N1 s adjuvans MF59 nebo zcela bez adjuvans, z čehož vyplývá, že u predisponovaných osob zřejmě hraje důležitou roli adjuvans AS03 v kombinaci s virovými antigeny. Bylo skutečně prokázáno, že α-tocoferol obsažený v adjuvans AS03 zvyšuje rozsah antigen-specifických protilátkových odpovědí a antigen-specifických odpovědí cytokinů Th1 a Th2 [130]. První klíčová otázka zní, zda v tomto případě byla splněna kritéria pro kauzalitu. Po zohlednění doporučených postupů Světové zdravotnické organizace a podrobném rozboru kritérií pro kauzalitu [131] jsme dospěli k následujícím závěrům. Spojitost mezi očkováním vakcínou Pandemrix a narkolepsií s kataplexií je konzistentní, přinejmenším v severní Evropě (viz tab. 2). Spojitost je silnější především v zemích s vysokou proočkovaností vakcínou Pandemrix a s vysokou prevalencí lidského leukocytárního antigenu-dq β (HLA-DQB)1 06 : 02. Specificita je zde výlučná v tom smyslu, že narkolepsie s kataplexií není spojována s jinými vakcínami [79], takže spojitost zatím zahrnuje konkrétní kombinaci viru H1N1 a adjuvans. Dostupné údaje nesvědčí pro možnost zkreslení přirozenou infekcí pandemickým virem [79,132]. Časovou spojitost, tedy očkování před prvními projevy nežádoucího účinku, je zde obtížnější dokázat s ohledem na pozvolný rozvoj narkolepsie s kataplexií a obvykle dlouhou prodlevu mezi prvními příznaky a stanovením diagnózy. Článek sponzorovaný společností GlaxoSmithKline upozornil na některé nedostatky epidemiologických studií, zejména na systematickou chybu 42 Curr Opin Neurol/CZ 2016; 7:39 47

21 Zánětlivá onemocnění CNS spojená s očkováním Nguyen a spol. TABULKA 2. Epidemiologické studie spojující narkolepsii a očkování během pandemie chřipky H1N1 Země Typ studie Velikost souboru Věk (roky) Finsko retrospektivní kohortová 986, 195 neočkovaných 762, 461 očkovaných případová inventarizační 335 případů v letech případů (< 17 let) v roce 2010 (50 očkovaných) Relativní riziko Zkoumané období 4 19 RR: 12, až [74] Odkazy 0 17 RR: [72] Švédsko případová inventarizační 81 případů (69 očkovaných) 0 19 RR: 6, až [75] retrospektivní kohortová 2 497, 572 neočkovaných 3 347, 467 očkovaných 0 20 HR: 2, [81 ] Francie případů a kontrol 59 případů (27 očkovaných) 5 51 OR: 5, až [79] 135 kontrol (17 očkovaných) Irsko retrospektivní kohortová (37,8 % očkovaných) 5 19 RR: 13, až [76 ] Anglie případová, pokrytí (coverage) 75 případů (15 očkovaných) 4 18 OR: 14, až [77] Německo období před pandemií porovnáváno s obdobím po pandemii 106 případů 0 18 IDR: 3, až [80 ] Norsko případová inventarizační 58 očkovaných případů a 10 neočkovaných případů 4 19 RR: až [78] HR (hazard ratio) poměr rizik; IDR (incidence density ratio) poměr hustoty výskytu; OR (odds ratio) poměr šancí; RR relativní riziko danou diagnostikou a zpětným vybavováním z důvodu pozornosti médií, aniž by zmíněná spojitost byla zcela vyvrácena [128]. Celkem však bylo hlášeno více než případů narkolepsie spojovaných s vakcínou Pandemrix [133 ] a absolutní připsatelné riziko činilo přibližně 5 7 případů na očkovaných dětí/dospívajících. Druhou klíčovou otázkou, kterou je nyní třeba zodpovědět, je biologická plauzibilita. BIOLOGICKÁ OPODSTATNĚNOST (PLAUZIBILITA) DOSTUPNÉ ÚDAJE A JAK POKRAČOVAT Údaje získané v mnoha studiích naznačují, že narkolepsie vzniká na podkladě vzájemné interakce mezi faktory prostředí a geneticky podmíněnou vnímavostí. Celosvětově vykazuje alela HLA-DQB1 06 : 02 silnou spojitost s narkolepsií a kataplexií (OR > 250), přičemž nositelé této alely představují až 98,5 % pacientů s uvedenou diagnózou [134,135] a 100 % pacientů, u nichž se narkolepsie rozvinula v návaznosti na očkování a kteří dosud absolvovali vyšetření genotypu [71,136]. Uvážíme-li, že četnost výskytu této alely v obecné populaci činí %, nabízí se otázka, proč k rozvoji narkolepsie po očkování vakcínou Pandemrix dochází jen u malé části osob s alelou HLA-DQB1 06 : 02 + [137]. Zvýšená četnost výskytu narkolepsie byla rovněž hlášena po infekci virem chřipky H1N1 v Číně v roce 2009 [138]. Teoreticky si tedy lze představit, že tento virus, popřípadě jiné infekční agens, může iniciovat vznik patogenních T-lymfocytů, které po dalším podnětu v podobě očkování vakcínou Pandemrix navodí rozvoj zánětu CNS. Ačkoli absence sérologického průkazu infekce virem H1N1 u finských dětí, u nichž se narkolepsie rozvinula po očkování vakcínou Pandemrix [132], svědčí proti platnosti uvedené hypotézy, je třeba zohlednit, že jejich séra byla vyšetřována s odstupem delším než jeden rok po očkování. Polymorfismy genů kódujících purinergní receptor podtypu 2Y11 (P2RY11), katepsin H, TCRα, C-C chemokinový receptor (CCR)1/CCR3, OX40L, člen nadrodiny receptorů pro tumor-nekrotizující faktor 1B a antigeny HLA I. třídy zvyšují riziko sporadické narkolepsie, ovšem účinek je zde mnohem menší [139, ]. Je třeba zdůraznit, že nedávná genetická studie zaměřená na postvakcinační narkolepsii zopakovala většinu genetických nálezů publikovaných pro sporadickou narkolepsii, což vypovídá o sdílené patofyziologii bez ohledu na spojitost s očkováním [147]. Silná spojitost narkolepsie s HLA vedla k formulaci autoimunitní hypotézy jejího rozvoje již v 80. letech 20. století [ ]. Pro platnost zmíněné hypotézy svědčí i postpubertální úbytek orexinergních neuronů a krátká prodleva mezi expozicí vakcíně Pandemrix a rozvojem narkolepsie [71,78,137]. Několik studií bylo věnováno pátrání po přítomnosti autoprotilátek u narkolepsie s kataplexii. Snahy o identifikaci specifických protilátek proti orexinu, hypothalamickým neuronům nebo neuronálním antigenům, jako jsou receptor pro N-methyl-d-aspartát a CNTNAP2 (contactin-associated protein 2), u sporadické i postvakcinační narkolepsie však byly neúspěšné či nepřesvědčivé [136, ]. Ačkoli někteří pacienti se sporadickou narkolepsií vykazují zvýšené titry autoprotilátek proti TRIB2 (tribbles homolog 2) [ ], u narkolepsie související s očkováním vakcínou Pandemrix tento jev zaznamenán nebyl [159]. Pacienti s narkolepsií očkovaní vakcínou Pandemrix ovšem vykazují přítomnost antigangliosidových protilátek anti-gm3 častěji než očkované zdravé kontrolní osoby [160 ]. Zajímavé je, že Curr Opin Neurol/CZ 2016; 7:

22 Zánětlivá onemocnění CNS spojená s očkováním Nguyen a spol. pacienti s alelou HLA-DQB1 06 : 02 + s narkolepsií vzniklou v návaznosti na očkování vakcínou Pandemrix mají v séru protilátky zkříženě reagující jak s nukleoproteinem H1N1, tak s orexinovým receptorem 2. typu (OXR2) [133 ]. Podobné protilátky však byly nalezeny také u značného podílu (11 z 20) neočkovaných zdravých dětí, čímž je patogenní potenciál autoprotilátek anti-oxr2 poněkud zpochybněn. TRIB2, GM3 a OXR2 jsou v mozku exprimovány difuzně a nemáme přitom doklady o tom, že by u pacientů s narkolepsií byly postiženy jiné oblasti mozku než hypothalamus; není tedy pravděpodobné, že by autoprotilátky proti uvedeným molekulám odpovídaly za úbytek orexinergních neuronů. Mohou k rozvoji onemocnění přispívat, aniž by k jeho spuštění postačovaly, nebo mohou být produkovány v rámci sekundární imunitní odpovědi [137]. Silná spojitost mezi narkolepsií a HLADQB1 06 : 02 svědčí pro klíčovou úlohu CD4 + T-lymfocytů v patofyziologii onemocnění [137]. V poslední době byly v séru pacientů s narkolepsií očkovaných vakcínou Pandemrix [161 ] a v mozkomíšním moku osob s nedávno zjištěnou narkolepsií [162] zaznamenány zvýšené koncentrace chemoatraktantů T- -lymfocytů CCL5, CXCL10 a CXCL9, z čehož lze usuzovat na zapojení Th1-lymfocytů do příslušných dějů. Spojitost s antigeny HLA I. třídy však poukazuje také na účast CD8 + T-lymfocytů v rozvoji onemocnění [137,145]. Ačkoli existují kazuistiky vypovídající o ústupu příznaků narkolepsie po intravenózní aplikaci imunoglobulinů nebo po podání alemtuzumabu [163,164], nikdy nebylo přesvědčivě prokázáno, že by imunologicky cílená léčba mohla narkolepsii ať už související, nebo nesouvisející s očkováním příznivě ovlivnit. Toto může být dáno tím, že klinické projevy narkolepsie s kataplexií nastupují teprve poté, co dojde k eliminaci prakticky všech orexinergních neuronů [165]. Ze všech výše uvedených skutečností vyplývá tento pravděpodobný scénář rozvoje narkolepsie ve spojitosti s očkováním vakcínou Pandemrix : unikátní kombinace adjuvans obsahujícího α-tocoferol, specifické virové sekvence ve vakcíně Pandemrix, genetických faktorů a možná již senzibilizovaného imunitního systému. Budoucí výzkum by měl objasnit, zda identifikované autoprotilátky vykazují patogenní působení, což lze zjistit například po jejich intrakraniální aplikaci vhodným experimentálním zvířatům. Dalším logickým krokem by byla snaha zodpovědět otázku, zda lze u pacientů detekovat CD4 + nebo CD8 + T-lymfocyty působící proti orexinergním neuronům a zda tyto buňky zkříženě reagují s antigeny vakcíny proti chřipce. Experimentální zvířecí modely imunologické zkřížené reaktivity mezi vakcínou Pandemrix a antigeny orexinergních neuronů by měly poskytnout informace ohledně dílčích úloh CD4 + a CD8 + T-lymfocytů a protilátek v odumírání orexinergních neuronů. ZÁVĚR Zánětlivá onemocnění CNS jsou multifaktoriální nemoci, jejichž rozvoj závisí na environmentálních spouštěčích a genetických faktorech, jež ve vzájemné souhře přispívají ke ztrátě imunitní tolerance. Spojitost mezi infekcemi a autoimunitními onemocněními se stala podnětem k intenzivní diskusi na téma, zda mohou být podobná onemocnění spouštěna také očkováním. Ve vztahu k těmto účinkům existuje plejáda protichůdných tvrzení, přičemž bezpečnostní signály, ať už opodstatněné, či neopodstatněné, mají potenciál oslabit důvěru veřejnosti v očkování jako takové. Mělo by být zdůrazněno, že patologické reakce, které se mohou po očkování vyskytnout u geneticky vnímavých jedinců, jsou vzácné a v žádném případě nesmějí zastínit obrovský přínos očkování. Vzhledem k tomu, že bude zapotřebí nových vakcín, abychom dokázali čelit budoucím pandemiím, je zapotřebí jednoznačně objasnit imunologické mechanismy v pozadí potvrzeného signálu, např. u narkolepsie s kataplexií a očkování vakcínou Pandemrix. Očkování představuje jeden z nejvýznamnějších příspěvků k péči o veřejné zdraví v historii celé medicíny a jeho přínos pro veřejnost musí být neustále posilován prostřednictvím transparentních a přísných farmakovigilančních programů. Prohlášení Autoři děkují Paulu Henrimu Lambertovi za jeho uvážlivé připomínky a rady. Finanční podpora a sponzorství Práce autorů je podporována granty organizací Agence Nationale pour la Recherche, Université de Toulouse (Emergence Idex) a Région Midi-Pyrénées. Střet zájmů Laboratoř R. S. Liblaua je podporována prostřednictvím grantů společností Grifols, Pierre Fabre a GSK. R. S. Liblau obdržel honoráře za přednášky a konzultace od společností Biogen, GSK, Novartis, Genzyme a Roche. ODKAZY A DOPORUČENÁ LITERATURA Zvláště významné práce zveřejněné během roku přípravy tohoto přehledového článku jsou označeny takto: = významné = mimořádně významné. 1. Akira S, Uematsu S, Takeuchi O. Pathogen recognition and innate immunity. Cell 2006; 124: Banchereau J, Briere F, Caux C, et al. Immunobiology of dendritic cells. Annu Rev Immunol 2000; 18: Pasquale AD, Preiss S, Silva FT, et al. Vaccine adjuvants: from 1920 to 2015 and beyond. Vaccines (Basel) 2015; 3: Pellegrino P, Clementi E, Radice S. On vaccine s adjuvants and autoimmunity: current evidence and future perspectives. Autoimmun Rev 2015; 14: Wraith DC, Goldman M, Lambert PH. Vaccination and autoimmune disease: what is the evidence? Lancet 2003; 362: Bach JF. The effect of infections on susceptibility to autoimmune and allergic diseases. N Engl J Med 2002; 347: Horwitz MS, Bradley LM, Harbertson J, et al. Diabetes induced by Coxsackie virus: initiation by bystander damage and not molecular mimicry. Nat Med 1998; 4: Wucherpfennig KW. Mechanisms for the induction of autoimmunity by infectious agents. J Clin Invest 2001; 108: Rees JH, Gregson NA, Hughes RA. Antiganglioside GM1 antibodies in Guillain-Barre syndrome and their relationship to Campylobacter jejuni infection. Ann Neurol 1995; 38: Fujinami RS, Oldstone MB. Amino acid homology between the encephalitogenic site of myelin basic protein and virus: mechanism for autoimmunity. Science 1985; 230: Olson JK, Croxford JL, Calenoff MA, et al. A virus-induced molecular mimicry model of multiple sclerosis. J Clin Invest 2001; 108: Panoutsakopoulou V, Sanchirico ME, Huster KM, et al. Analysis of the relationship between viral infection and autoimmune disease. Immunity 2001; 15: Miller SD, Olson JK, Croxford JL. Multiple pathways to induction of virusinduced autoimmune demyelination: lessons from Theiler s virus infection. J Autoimmun 2001; 16: Curr Opin Neurol/CZ 2016; 7:39 47

23 Zánětlivá onemocnění CNS spojená s očkováním Nguyen a spol. 14. Kissler S, Anderton SM, Wraith DC. Antigen-presenting cell activation: a link between infection and autoimmunity? J Autoimmun 2001; 16: Guimaraes LE, Baker B, Perricone C, et al. Vaccines, adjuvants and autoimmunity. Pharmacol Res 2015; 100: Karussis D, Petrou P. The spectrum of postvaccination inflammatory CNS demyelinating syndromes. Autoimmun Rev 2014; 13: Vrethem M, Malmgren K, Lindh J. A patient with both narcolepsy and multiple sclerosis in association with Pandemrix vaccination. J Neurol Sci 2012; 321: Rabello GD. Postvaccinal neurological complications. Arq Neuropsiquiatr 2013; 71: Sutton I, Lahoria R, Tan I, et al. CNS demyelination and quadrivalent HPV vaccination. Mult Scler 2009; 15: Miller H, Cendrowski W, Shapira K. Multiple sclerosis and vaccination. Br Med J 1967; 2: Herroelen L, de Keyser J, Ebinger G. Central-nervous-system demyelination after immunisation with recombinant hepatitis B vaccine. Lancet 1991; 338: Hernan MA, Jick SS, Olek MJ, et al. Recombinant hepatitis B vaccine and the risk of multiple sclerosis: a prospective study. Neurology 2004; 63: Tourbah A, Gout O, Liblau R, et al. Encephalitis after hepatitis B vaccination: recurrent disseminated encephalitis or MS? Neurology 1999; 53: Gout O, Lyon-Caen O. Sclerotic plaques and vaccination against hepatitis B. Rev Neurol (Paris) 1998; 154: Mikaeloff Y, Caridade G, Suissa S, et al. Hepatitis B vaccine and the risk of CNS inflammatory demyelination in childhood. Neurology 2009; 72: Kumar R, Singh AK, Pradhan RN, et al. A case report of post Rabipur (purified chick embryo rabies vaccine) acute disseminated encephalomyelitis. J Assoc Physicians India 2015; 63: Santhoshkumar A, Kalpana D, Sowrabha R. Rabies encephalomyelitis vs. ADEM: usefulness of MR imaging in differential diagnosis. J Pediatr Neurosci 2012; 7: Murthy JM. MRI in acute disseminated encephalomyelitis following Semple antirabies vaccine. Neuroradiology 1998; 40: Gamboa ET, Cowen D, Eggers A, et al. Delayed onset of postrabies vaccination encephalitis. Ann Neurol 1983; 13: Iizuka H, Amano N, Izeki E, et al. A case of antirabies inoculation encephalitis with a long clinical course. Jpn J Psychiatry Neurol 1993; 47: Kulkarni V, Nadgir D, Tapiawala S, et al. Biphasic demyelination of the nervous system following antirabies vaccination. Neurol India 2004; 52: Pellegrino P, Radice S, Clementi E. Acute disseminated encephalomyelitis following influenza vaccine. Epidemiology 2015; 26:e12 e Alicino C, Infante MT, Gandoglia I, et al. Acute disseminated encephalomyelitis with severe neurological outcomes following virosomal seasonal influenza vaccine. Hum Vaccin Immunother 2014; 10: Machicado JD, Bhagya-Rao B, Davogustto G, et al. Acute disseminated encephalomyelitis following seasonal influenza vaccination in an elderly patient. Clin Vaccine Immunol 2013; 20: Fujii K, Suyama M, Chiba K, et al. Acute disseminated encephalomyelitis following 2009 H1N1 influenza vaccine. Pediatr Int 2012; 54: Becker MM, Ranzan J, Magalhaes LV, et al. Post-H1N1 vaccine acute disseminated encephalomyelitis. Pediatr Int 2014; 56: Maeda K, Idehara R. Acute disseminated encephalomyelitis following 2009 H1N1 influenza vaccination. Intern Med 2012; 51: Hoshino T, Uchiyama Y, Ito E, et al. Simultaneous development of acute disseminated encephalomyelitis and Guillain-Barre syndrome associated with H1N1 09 influenza vaccination. Intern Med 2012; 51: Lee ST, Choe YJ, Moon WJ, et al. An adverse event following 2009 H1N1 influenza vaccination: a case of acute disseminated encephalomyelitis. Korean J Pediatr 2011; 54: Fernandes AF, Marchiori PE. Bithalamic compromise in acute disseminated encephalomyelitis following H1N1 influenza vaccine. Arq Neuropsiquiatr 2011; 69: Shoamanesh A, Traboulsee A. Acute disseminated encephalomyelitis following influenza vaccination. Vaccine 2011; 29: Denholm JT, Neal A, Yan B, et al. Acute encephalomyelitis syndromes associated with H1N1 09 influenza vaccination. Neurology 2010; 75: Ravaglia S, Ceroni M, Moglia A, et al. Postinfectious and postvaccinal acute disseminated encephalomyelitis occurring in the same patients. J Neurol 2004; 251: Saito H, Endo M, Takase S, et al. Acute disseminated encephalomyelitis after influenza vaccination. Arch Neurol 1980; 37: Turkoglu R, Tuzun E. Brainstem encephalitis following influenza vaccination: favorable response to steroid treatment. Vaccine 2009; 27: Kavadas FD, Bitnun A, MacGregor D, et al. Acute neurological events associated with influenza vaccination: are the WHO criteria for assessing causality adequate? Scand J Infect Dis 2008; 40: Huynh W, Cordato DJ, Kehdi E, et al. Postvaccination encephalomyelitis: literature review and illustrative case. J Clin Neurosci 2008; 15: Nakamura N, Nokura K, Zettsu T, et al. Neurologic complications associated with influenza vaccination: two adult cases. Intern Med 2003; 42: Izurieta HS, Haber P, Wise RP, et al. Adverse events reported following live, cold-adapted, intranasal influenza vaccine. JAMA 2005; 294: Iyoda K, Mitsuda N, Ogawa K, et al. The head MRI by fluid attenuated inversion recovery (FLAIR) was useful for diagnosis in the patient with post influenza vaccinal acute disseminated encephalomyelitis (ADEM). No To Hattatsu 2004; 36: Vilain S, Waterschoot MP, Mavroudakis N. Encephalomyelitis and bilateral optic perineuritis after influenza vaccination. Bull Soc Belge Ophtalmol 2000; 277: Wildemann B, Jarius S, Hartmann M, et al. Acute disseminated encephalomyelitis following vaccination against human papilloma virus. Neurology 2009; 72: Schaffer V, Wimmer S, Rotaru I, et al. HPV vaccine: a cornerstone of female health a possible cause of ADEM? J Neurol 2008; 255: Mendoza Plasencia Z, Gonzalez Lopez M, Fernandez Sanfiel ML, et al. Acute disseminated encephalomyelitis with tumefactive lesions after vaccination against human papillomavirus. Neurologia 2010; 25: Pellegrino P, Carnovale C, Perrone V, et al. Can HPV immunisation cause ADEM? Two case reports and literature review. Mult Scler 2014; 20: DiMario FJ Jr, Hajjar M, Ciesielski T. A 16-year-old girl with bilateral visual loss and left hemiparesis following an immunization against human papilloma virus. J Child Neurol 2010; 25: Miravalle A, Biller J, Silva E, et al. Acute disseminated encephalomyelitis: yellow fever vaccination. Arq Neuropsiquiatr 2009; 67: Cabrera-Gomez JA, Echazabal-Santana N, Garcia Gonzalez L, et al. A severe episode in a patient with recurrent disseminated acute encephalitis due to vaccination against hepatitis B. For or against vaccination? Rev Neurol 2002; 34: Konstantinou D, Paschalis C, Maraziotis T, et al. Two episodes of leukoencephalitis associated with recombinant hepatitis B vaccination in a single patient. Clin Infect Dis 2001; 33: Huber S, Kappos L, Fuhr P, et al. Combined acute disseminated encephalomyelitis and acute motor axonal neuropathy after vaccination for hepatitis A and infection with Campylobacter jejuni. J Neurol 1999; 246: Shibazaki K, Murakami T, Kushida R, et al. Acute disseminated encephalomyelitis associated with oral polio vaccine. Intern Med 2006; 45: Ozawa H, Noma S, Yoshida Y, et al. Acute disseminated encephalomyelitis associated with poliomyelitis vaccine. Pediatr Neurol 2000; 23: Tsuru T, Mizuguchi M, Ohkubo Y, et al. Acute disseminated encephalomyelitis after live rubella vaccination. Brain Dev 2000; 22: Bolukbasi O, Ozmenoglu M. Acute disseminated encephalomyelitis associated with tetanus vaccination. Eur Neurol 1999; 41: Hamidon BB, Raymond AA. Acute disseminated encephalomyelitis (ADEM) presenting with seizures secondary to antitetanus toxin vaccination. Med J Malaysia 2003; 58: Cisse FA, Sidibe H, Morel Y, et al. Acute disseminated encephalomyelitis after tetanus vaccination of a pregnant woman in Senegal. Med Sante Trop 2012; 22: Shu M, Liu Q, Wang J, et al. Measles vaccine adverse events reported in the mass vaccination campaign of Sichuan province, China from 2007 to Vaccine 2011; 29: Aydin H, Ozgul E, Agildere AM. Acute necrotizing encephalopathy secondary to diphtheria, tetanus toxoid and whole-cell pertussis vaccination: diffusion-weighted imaging and proton MR spectroscopy findings. Pediatr Radiol 2010; 40: Mancini J, Chabrol B, Moulene E, et al. Relapsing acute encephalopathy: a complication of diphtheria-tetanus-poliomyelitis immunization in a young boy. Eur J Pediatr 1996; 155: Sejvar JJ, Labutta RJ, Chapman LE, et al. Neurologic adverse events associated with smallpox vaccination in the United States. JAMA 2005; 294: Dauvilliers Y, Montplaisir J, Cochen V, et al. Post-H1N1 narcolepsy-cataplexy. Sleep 2010; 33: Partinen M, Saarenpaa-Heikkila O, Ilveskoski I, et al. Increased incidence and clinical picture of childhood narcolepsy following the 2009 H1N1 pandemic vaccination campaign in Finland. PLoS One 2012; 7:e Wijnans L, Lecomte C, de Vries C, et al. The incidence of narcolepsy in Europe: before, during, and after the influenza A(H1N1)pdm09 pandemic and vaccination campaigns. Vaccine 2013; 31: Curr Opin Neurol/CZ 2016; 7:

24 Zánětlivá onemocnění CNS spojená s očkováním Nguyen a spol. 74. Nohynek H, Jokinen J, Partinen M, et al. AS03 adjuvanted AH1N1 vaccine associated with an abrupt increase in the incidence of childhood narcolepsy in Finland. PLoS One 2012; 7:e Sweden Medical Products Agency. Occurrence of narcolepsy with cataplexy among children and adolescents in relation to the H1N1 pandemic and Pandemrix vaccinations results of a case inventory study by the MPA in Sweden during O Flanagan D, Barret AS, Foley M, et al. Investigation of an association between onset of narcolepsy and vaccination with pandemic influenza vaccine, Ireland April 2009-December Euro Surveill 2014; 19: Popis výskytu narkolepsie po očkování vakcínou Pandemrix v Irsku. 77. Miller E, Andrews N, Stellitano L, et al. Risk of narcolepsy in children and young people receiving AS03 adjuvanted pandemic A/H1N influenza vaccine: retrospective analysis. BMJ 2013; 346:f Heier MS, Gautvik KM, Wannag E, et al. Incidence of narcolepsy in Norwegian children and adolescents after vaccination against H1N1 influenza A. Sleep Med 2013; 14: Dauvilliers Y, Arnulf I, Lecendreux M, et al. Increased risk of narcolepsy in children and adults after pandemic H1N1 vaccination in France. Brain 2013; 136: Oberle D, Drechsel-Bauerle U, Schmidtmann I, et al. Incidence of narcolepsy in Germany. Sleep 2015; 38: Popis výskytu narkolepsie po očkování vakcínou Pandemrix v Německu. 81. Persson I, Granath F, Askling J, et al. Risks of neurological and immunerelated diseases, including narcolepsy, after vaccination with Pandemrix: a population- and registry-based cohort study with over 2 years of followup. J Intern Med 2014; 275: Popis výskytu narkolepsie po očkování vakcínou Pandemrix ve Švédsku. 82. Austin A, Tincani A, Kivity S, et al. Transverse myelitis activation post-h1n1 immunization: a case of adjuvant induction? Isr Med Assoc J 2015; 17: Vieira MA, Costa CH, Vieira CP, et al. Transverse myelitis with Brown-Sequard syndrome after H1N1 immunization. Arq Neuropsiquiatr 2012; 70: Ambrose CS, Loop B, Miday R. A case report of transverse myelitis following influenza vaccination. Arch Neurol 2011; 68: Korn-Lubetzki I, Dano M, Raveh D. H1N1 vaccine-related acute transverse myelitis. Isr Med Assoc J 2011; 13: Gui L, Chen K, Zhang Y. Acute transverse myelitis following vaccination against H1N1 influenza: a case report. Int J Clin Exp Pathol 2011; 4: Sato N, Watanabe K, Ohta K, et al. Acute transverse myelitis and acute motor axonal neuropathy developed after vaccinations against seasonal and 2009 A/H1N1 influenza. Intern Med 2011; 50: Akkad W, Salem B, Freeman JW, et al. Longitudinally extensive transverse myelitis following vaccination with nasal attenuated novel influenza A(H1N1) vaccine. Arch Neurol 2010; 67: Lessa R, Castillo M, Azevedo R, et al. Neurological complications after H1N1 influenza vaccination: magnetic resonance imaging findings. Arq Neuropsiquiatr 2014; 72: Arcondo MF, Wachs A, Zylberman M. Transverse myelitis associated with antiinfluenza A (H1N1) vaccination. Medicina (B Aires) 2011; 71: Kozic D, Turkulov V, Bjelan M, et al. Extensive myelitis after oral polio vaccination: MRI features. JBR-BTR 2014; 97: Kelly H. Evidence for a causal association between oral polio vaccine and transverse myelitis: a case history and review of the literature. J Paediatr Child Health 2006; 42: Bussell LJ. Myelitis after antirabic vaccine; report of a fatal case. Lancet 1946; 2: Ansell I. A fatal case of myelitis after antirabic vaccine. Br Med J 1948; 2: Prussin G, Katabi G. Dorsolumbar myelitis following antirabies vaccination with duck embryo vaccine. Ann Intern Med 1964; 60: Label LS, Batts DH. Transverse myelitis caused by duck embryo rabies vaccine. Arch Neurol 1982; 39: Bir LS, Esmeli FO, Cenikli U, et al. Acute transverse myelitis at the conus medullaris level after rabies vaccination in a patient with Behcet s disease. J Spinal Cord Med 2007; 30: Joyce KA, Rees JE. Transverse myelitis after measles, mumps, and rubella vaccine. BMJ 1995; 311: Karaali-Savrun F, Altintas A, Saip S, et al. Hepatitis B vaccine related myelitis? Eur J Neurol 2001; 8: Fonseca LF, Noce TR, Teixeira ML, et al. Early-onset acute transverse myelitis following hepatitis B vaccination and respiratory infection: case report. Arq Neuropsiquiatr 2003; 61: Song HK, Kim HC, Yun YH. Acute myelitis after hepatitis B vaccination. J Korean Med Sci 1997; 12: Trevisani F, Gattinara GC, Caraceni P, et al. Transverse myelitis following hepatitis B vaccination. J Hepatol 1993; 19: Lim S, Park SM, Choi HS, et al. Transverse myelitis after measles and rubella vaccination. J Paediatr Child Health 2004; 40: Kline LB, Margulies SL, Oh SJ. Optic neuritis and myelitis following rubella vaccination. Arch Neurol 1982; 39: Holt S, Hudgins D, Krishnan KR, et al. Diffuse myelitis associated with rubella vaccination. Br Med J 1976; 2: Read SJ, Schapel GJ, Pender MP. Acute transverse myelitis after tetanus toxoid vaccination. Lancet 1992; 339: D Costa DF, Cooper A, Pye IF. Transverse myelitis following cholera, typhoid and polio vaccination. J R Soc Med 1990; 83: Hamano T, Takeda T, Morita H, et al. Posterior reversible encephalopathy syndrome following measles vaccination. J Neurol Sci 2010; 298: Menge T, Cree B, Saleh A, et al. Neuromyelitis optica following human papillomavirus vaccination. Neurology 2012; 79: Kengsakul K, Sathirapongsasuti K, Punyagupta S. Fatal myeloencephalitis following yellow fever vaccination in a case with HIV infection. J Med Assoc Thai 2002; 85: Chaves M, Riccio P, Patrucco L, et al. Longitudinal myelitis associated with yellow fever vaccination. J Neurovirol 2009; 15: Heekin R, Gandhy C, Robertson D. Seronegative neuromyelitis optica spectrum disorder following exposure to hepatitis B vaccination. Case Rep Neurol 2015; 7: Annunziata P, Carnicelli N, Galluzzi P, et al. Miller-Fisher syndrome following vaccination against influenza virus A/H1N1 in an AIDS patient. Infection 2012; 40: Shoamanesh A, Chapman K, Traboulsee A. Postvaccination Miller Fisher syndrome. Arch Neurol 2011; 68: Blanco-Marchite CI, Buznego-Suarez L, Fagundez-Vargas MA, et al. Miller Fisher syndrome, internal and external ophthalmoplegia after flu vaccination. Arch Soc Esp Oftalmol 2008; 83: Thaler A. Miller Fisher syndrome in a 66-year-old female after flu and pneumovax vaccinations. J Am Med Dir Assoc 2008; 9: De Keyser J, Zwanikken C, Boon M. Effects of influenza vaccination and influenza illness on exacerbations in multiple sclerosis. J Neurol Sci 1998; 159: Zipp F, Weil JG, Einhaupl KM. No increase in demyelinating diseases after hepatitis B vaccination. Nat Med 1999; 5: Sadovnick AD, Scheifele DW. School-based hepatitis B vaccination programme and adolescent multiple sclerosis. Lancet 2000; 355: Ascherio A, Zhang SM, Hernan MA, et al. Hepatitis B vaccination and the risk of multiple sclerosis. N Engl J Med 2001; 344: Confavreux C, Suissa S, Saddier P, et al. Vaccinations and the risk of relapse in multiple sclerosis. Vaccines in Multiple Sclerosis Study Group. N Engl J Med 2001; 344: Piaggio E, Ben Younes A, Desbois S, et al. Hepatitis B vaccination and central nervous system demyelination: an immunological approach. J Autoimmun 2005; 24: Chang J, Campagnolo D, Vollmer TL, et al. Demyelinating disease and polyvalent human papilloma virus vaccination. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2011; 82: Langer-Gould A, Qian L, Tartof SY, et al. Vaccines and the risk of multiple sclerosis and other central nervous system demyelinating diseases. JAMA Neurol 2014; 71: Vnořená studie případů a kontrol neprokazující dlouhodobý nárůst výskytu demyelinizačních onemocnění po očkování proti HPV Scheller NM, Svanstrom H, Pasternak B, et al. Quadrivalent HPV vaccination and risk of multiple sclerosis and other demyelinating diseases of the central nervous system. JAMA 2015; 313: Ve studii využívající celostátních registrů v Dánsku a ve Švédsku nebyla odhalena žádná spojitost mezi očkováním proti HPV a vývojem RS nebo jiných demyelinizačních onemocnění Vichnin M, Bonanni P, Klein NP, et al. An overview of quadrivalent human papillomavirus vaccine safety: 2006 to Pediatr Infect Dis J 2015; 34: Mereckiene J, Cotter S, Weber JT, et al. Influenza A(H1N1)pdm09 vaccination policies and coverage in Europe. Euro Surveill 2012; 17:pii: Verstraeten T, Cohet C, Dos Santos G, et al. Pandemrix and narcolepsy: a critical appraisal of the observational studies. Hum Vaccin Immunother 2016; 12: Montplaisir J, Petit D, Quinn MJ, et al. Risk of narcolepsy associated with inactivated adjuvanted (AS03) A/H1N1 (2009) pandemic influenza vaccine in Quebec. PLoS One 2014; 9:e Morel S, Didierlaurent A, Bourguignon P, et al. Adjuvant System AS03 containing alpha-tocopherol modulates innate immune response and leads to improved adaptive immunity. Vaccine 2011; 29: Barker CI, Snape MD. Pandemic influenza A H1N1 vaccines and narcolepsy: vaccine safety surveillance in action. Lancet Infect Dis 2014; 14: Melen K, Partinen M, Tynell J, et al. No serological evidence of influenza A H1N1pdm09 virus infection as a contributing factor in childhood narcolepsy after Pandemrix vaccination campaign in Finland. PLoS One 2013; 8:e Curr Opin Neurol/CZ 2016; 7:39 47

25 Zánětlivá onemocnění CNS spojená s očkováním Nguyen a spol Ahmed SS, Volkmuth W, Duca J, et al. Antibodies to influenza nucleoprotein cross-react with human hypocretin receptor 2. Sci Transl Med 2015; 7:294ra105. První studie prokazující výskyt zkříženě reaktivních autoprotilátek, které rozpoznávají nukleoprotein H1N1 i orexinový receptor 2. typu, u pacientů s narkolepsií, jež se rozvinula po očkování vakcínou Pandemrix Mignot E, Hayduk R, Black J, et al. HLA DQB1* 0602 is associated with cataplexy in 509 narcoleptic patients. Sleep 1997; 20: Tafti M, Hor H, Dauvilliers Y, et al. DQB1 locus alone explains most of the risk and protection in narcolepsy with cataplexy in Europe. Sleep 2014; 37: van der Heide A, Hegeman-Kleinn IM, Peeters E, et al. Immunohistochemical screening for antibodies in recent onset type 1 narcolepsy and after H1N1 vaccination. J Neuroimmunol 2015; 283: Liblau RS, Vassalli A, Seifinejad A, et al. Hypocretin (orexin) biology and the pathophysiology of narcolepsy with cataplexy. Lancet Neurol 2015; 14: Han F, Lin L, Warby SC, et al. Narcolepsy onset is seasonal and increased following the 2009H1N1 pandemic in China. Ann Neurol 2011; 70: Toyoda H, Miyagawa T, Koike A, et al. A polymorphism in CCR1/CCR3 is associated with narcolepsy. Brain Behav Immun 2015; 49: V rámci tohoto výzkumu byla prostřednictvím celogenomové asociační studie narkolepsie s kataplexií v Japonsku stanovena nová vazba v oblasti promotoru CCR1 a CCR Han F, Lin L, Li J, et al. TCRA, P2RY11, and CPT1B/CHKB associations in Chinese narcolepsy. Sleep Med 2012; 13: Kornum BR, Kawashima M, Faraco J, et al. Common variants in P2RY11 are associated with narcolepsy. Nat Genet 2011; 43: Han F, Faraco J, Dong XS, et al. Genome wide analysis of narcolepsy in China implicates novel immune loci and reveals changes in association prior to versus after the 2009 H1N1 influenza pandemic. PLoS Genet 2013; 9:e Hallmayer J, Faraco J, Lin L, et al. Narcolepsy is strongly associated with the T-cell receptor alpha locus. Nat Genet 2009; 41: Ollila HM, Ravel JM, Han F, et al. HLA-DPB1 and HLA class I confer risk of and protection from narcolepsy. Am J Hum Genet 2015; 96: Tafti M, Lammers GJ, Dauvilliers Y, et al. Narcolepsy-associated HLA class I alleles implicate cell-mediated cytotoxicity. Sleep 2016; 39: Hohjoh H, Terada N, Kawashima M, et al. Significant association of the tumor necrosis factor receptor 2 (TNFR2) gene with human narcolepsy. Tissue Antigens 2000; 56: Bomfim IL, Fink K, Lamb F, et al. Genetic study of Pandemrix-associated narcolepsy. J Neuroimmunol 2014; 275: Juji T, Satake M, Honda Y, et al. HLA antigens in Japanese patients with narcolepsy. All the patients were DR2 positive. Tissue Antigens 1984; 24: Seignalet J, Billiard M. Possible association between HLA-B7 and narcolepsy. Tissue Antigens 1984; 23: Langdon N, Welsh KI, van Dam M, et al. Genetic markers in narcolepsy. Lancet 1984; 2: Black JL 3rd, Silber MH, Krahn LE, et al. Analysis of hypocretin (orexin) antibodies in patients with narcolepsy. Sleep 2005; 28: Overeem S, Verschuuren JJ, Fronczek R, et al. Immunohistochemical screening for autoantibodies against lateral hypothalamic neurons in human narcolepsy. J Neuroimmunol 2006; 174: Deloumeau A, Bayard S, Coquerel Q, et al. Increased immune complexes of hypocretin autoantibodies in narcolepsy. PLoS One 2010; 5:e Tanaka S, Honda Y, Inoue Y, et al. Detection of autoantibodies against hypocretin, hcrtrl, and hcrtr2 in narcolepsy: anti-hcrt system antibody in narcolepsy. Sleep 2006; 29: Thebault S, Waters P, Snape MD, et al. Neuronal antibodies in children with or without narcolepsy following H1N1-AS03 vaccination. PLoS One 2015; 10:e Cvetkovic-Lopes V, Bayer L, Dorsaz S, et al. Elevated tribbles homolog 2- specific antibody levels in narcolepsy patients. J Clin Invest 2010; 120: Kawashima M, Lin L, Tanaka S, et al. Anti-tribbles homolog 2 (TRIB2) autoantibodies in narcolepsy are associated with recent onset of cataplexy. Sleep 2010; 33: Toyoda H, Tanaka S, Miyagawa T, et al. Anti-tribbles homolog 2 autoantibodies in Japanese patients with narcolepsy. Sleep 2010; 33: Lind A, Ramelius A, Olsson T, et al. A/H1N1 antibodies and TRIB2 autoantibodies in narcolepsy patients diagnosed in conjunction with the Pandemrix vaccination campaign in Sweden J Autoimmun 2014; 50: Saariaho AH, Vuorela A, Freitag TL, et al. Autoantibodies against ganglioside GM3 are associated with narcolepsy-cataplexy developing after Pandemrix vaccination against 2009 pandemic H1N1 type influenza virus. J Autoimmun 2015; 63: Popis detekce protilátek proti gangliosidu GM3 u narkolepsie po očkování vakcínou Pandemrix Lecendreux M, Libri V, Jaussent I, et al. Impact of cytokine in type 1 narcolepsy: role of pandemic H1N1 vaccination? J Autoimmun 2015; 60: Hloubková analýza koncentrací cytokinů/chemokinů v séru a v mozkomíšním moku prováděná u rozsáhlých kohort pacientů s narkolepsií; výsledky poukazují na zapojení molekul souvisejících s IFNγ do patogeneze tohoto onemocnění Kornum BR, Pizza F, Knudsen S, et al. Cerebrospinal fluid cytokine levels in type 1 narcolepsy patients very close to onset. Brain Behav Immun 2015; 49: Dauvilliers Y, Carlander B, Rivier F, et al. Successful management of cataplexy with intravenous immunoglobulins at narcolepsy onset. Ann Neurol 2004; 56: Donjacour CE, Lammers GJ. A remarkable effect of alemtuzumab in a patient suffering from narcolepsy with cataplexy. J Sleep Res 2012; 21: Tabuchi S, Tsunematsu T, Black SW, et al. Conditional ablation of orexin/ hypocretin neurons: a new mouse model for the study of narcolepsy and orexin system function. J Neurosci 2014; 34: Curr Opin Neurol/CZ 2016; 7:

26

27 NOVINKA: od ledna 2015 také odborná uzavřená sekce pro lékaře. Fakta o ROZTROUŠENÉ SKLERÓZE a informace o všem, co s ní souvisí!

28 REBIF STÁLE V POHYBU. 1-8 Více než 20 let zkušeností z klinických studií a každodenní praxe udržují Rebif stále v kurzu. 1-4 Reference: 1. PRISMS Study Group. Lancet. 1998;352(9139): PRISMS Study Group. Neurology. 2001;56(12): Kappos L, et al. Neurology. 2006;67(6): Kappos L, et al. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2015;0: Schwid S, et al. Clin Ther. 2007;29(9): Rebif. EU summary of product characteristics. July SPECTRIMS Study Group. Neurology. 2001;56: Veugelers P, et al. Mult Scler. 2009;15(11); Zkrácená informace o přípravku Rebif (interferonum beta-1a) Název přípravku a složení: Rebif injekční roztok v předplněné injekční stříkačce obsahuje 22 μg (6 MIU) nebo 44 μg (12 MIU) interferonu beta 1a v jedné injekční stříkačce, Rebif 8,8 μg + Rebif 22 μg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce, balení k zahájení léčby, obsahuje 8,8 μg (2,6 MIU) či 22 μg (6 MIU) v předplněné injekční stříkačce, Rebif 22 μg/0,5 ml injekční roztok v zásobní vložce obsahuje 66 μg (18 MIU) interferonum beta-1a v 1,5 ml roztoku, Rebif 44 μg/0,5 ml injekční roztok v zásobní vložce obsahuje 132 μg (36 MIU) interferonum beta-1a v 1,5 ml roztoku. Indikace: Rebif je určen k léčbě pacientů s relabující roztroušenou sklerózou (RS). V klinických studiích byl tento stav charakterizován dvěma či více relapsy během uplynulých dvou let. Účinnost dosud nebyla prokázána u pacientů trpících sekundárně progresivní roztroušenou sklerózou probíhající bez relapsů. Rebif o síle 44 μg je také indikován k léčbě pacientů s jednou demyelinizační příhodou s aktivním zánětlivým procesem, pokud byly vyloučeny jiné diagnózy, a jestliže u nich hrozí vysoké riziko vzniku klinicky definitivní roztroušené sklerózy. Nežádoucí účinky: Velmi časté: neutropenie, lymfopenie, leukopenie, trombocytopenie, anemie, bolest hlavy, chřipkový syndrom, reakce v místě vpichu, asymptomatické zvýšení transamináz. Ostatní nežádoucí účinky byly hlášeny v nižších frekvencích. Dávkování a způsob podání: Doporučená dávka přípravku Rebif je 44 μg třikrát týdně. Nižší dávka 22 μg třikrát týdně se doporučuje u pacientů, kteří by dle názoru ošetřujícího lékaře nesnášeli vyšší dávku. Zahajovací balení přípravku Rebif odpovídá potřebám pacienta na první měsíc léčby. Podání je subkutánní. Kontraindikace: Zahájení léčby v době těhotenství, přecitlivělost na přirozený nebo rekombinantní interferon beta nebo na jakoukoli další složku přípravku, těžké depresivní poruchy a/nebo sebevražedné tendence. Těhotenství a kojení: Pacientky plánující těhotenství a pacientky, které otěhotní během léčby přípravkem Rebif, by měly být upozorněny na potenciální riziko a mělo by být zváženo ukončení léčby. Kvůli potenciálním vážným nežádoucím účinkům u kojenců by mělo být rozhodnuto, zda ukončit kojení nebo léčbu přípravkem Rebif. Uchovávání: Uchovávejte v chladničce (2 C - 8 ºC). Chraňte před mrazem. Pro používání doma můžete vyjmout Rebif z chladničky a uchovávat při teplotě do 25 C jednorázově po dobu až 14 dní. Rebif musí být poté vrácen do chladničky. Velikost balení: Na českém trhu je dostupný Rebif v balení po 12 předplněných stříkačkách, balení k zahájení léčby po 6 a 6 předplněných stříkačkách a Rebif v balení po 4 zásobních vložkách. Registrační čísla: EU/1/98/063/003, 006, 007, 008, 009. Držitel rozhodnutí o registraci: Merck Serono Europe Ltd., London, Velká Británie. Datum poslední revize textu: 07/2015. Lék je vydáván pouze na lékařský předpis a je hrazen z prostředků veřejného pojištění. Před předepsáním léku si, prosím, přečtěte úplnou informaci o přípravku, kterou poskytneme na adrese společnosti Merck spol. s r.o., Na Hřebenech II 1718/10, Praha 4, tel: , CZ/REB/0916/001 ROZHODUJÍ ZKUŠENOSTI