INTERIM ANALÝZA. Klinické studie

Transkript

1 INTERIM ANALÝZA Strana 1 INTERIM ANALÝZA Klinické studie Sledování účinku Prostatus oils (speciální směs rostlinných olejů) u pacientů s benigním zvětšením prostaty a nadnormativním zvýšením hladiny PSA Multicentrická, placebem kontrolovaná, dvojitě zaslepená, randomizovaná, monitorovaná pilotní studie s paralelními skupinami Zadavatel: Hodnocený potravinový doplněk: Hodnocený soubor pacientů: Klinický koordinátor: Koordinační a statistické centrum: Statistik: Zprávu schválil: H3O s.r.o., Veľký Lapáš 547, Slovensko Prostatus oil 60 pacientů MVDr. Jozef Vodný DSC Services, s.r.o., Brněnská 800, Tišnov Mgr. Zuzana Šlégrová RNDr. Ing. Karel Chroust, Ph.D. Verze: 2.0 Datum: Informace obsažené v této zprávě jsou důvěrné a jsou určeny pouze pro společnost H3o, s.r.o.

2 INTERIM ANALÝZA Strana 2 Obsah 1. Seznam příloh Seznam použitých zkratek Seznam tabulek Seznam obrázků Úvod Cíle studie Design studie Uspořádání studie Hodnocené parametry Demografické údaje Parametry účinnosti, bezpečnosti a snášenlivosti Souběžná léčba Průběh léčby Počet pacientů Etika Statistika Popis dat Popis použitých statistických metod a hladiny významnosti Výsledky Hodnocení bezpečnosti Základní charakteristiky souboru Informace o dřívější a současné léčbě Délka onemocnění PSA v průběhu studie PSA v průběhu studie v experimentálním rameni PSA v průběhu studie v kontrolním rameni Srovnání hladiny PSA v průběhu studie v experimentálním a kontrolním rameni Kategorizace hladiny PSA na vstupu PSA dle kategorizace délky onemocnění PSA index v průběhu studie PSA index v průběhu studie v experimentálním rameni PSA index průběhu studie v kontrolním rameni Srovnání hodnot PSA indexu v průběhu studie v experimentálním a kontrolním rameni PSA index dle kategorizace hladiny PSA na vstupu PSA index dle kategorizace délky onemocnění Objem prostaty v průběhu studie Objem prostaty v průběhu studie v experimentálním rameni Objem prostaty průběhu studie v kontrolním rameni Srovnání hodnot objemu prostaty v průběhu studie v experimentálním a kontrolním rameni Objem prostaty dle kategorizace hladiny PSA na vstupu Objem prostaty dle kategorizace délky onemocnění Střední proud moči v průběhu studie Střední proud moči v průběhu studie v experimentálním rameni Střední proud moči průběhu studie v kontrolním rameni Srovnání hodnot středního proudu moči v průběhu studie v experimentálním a kontrolním rameni Střední proud moči dle kategorizace hladiny PSA na vstupu Střední proud moči dle kategorizace délky onemocnění Maximální proud moči v průběhu studie Maximální proud moči v průběhu studie v experimentálním rameni Maximální proud moči v průběhu studie v kontrolním rameni Srovnání hodnot maximálního proudu moči v průběhu studie v experimentálním a kontrolním rameni Maximální proud moči dle kategorizace hladiny PSA na vstupu Maximální proud moči dle kategorizace délky onemocnění Laboratorní parametry Diskuse Závěr... 48

3 INTERIM ANALÝZA Strana 3 1. Seznam příloh Příloha 1. Seznam zařazených pacientů 2. Seznam použitých zkratek AE Adverse Event ALP Alkalická fosfatáza ALT Alaninaminotransferáza AST Aspartátaminotransferáza CA Karcinom CRF Záznamové listy (Case Report Form) ČLS JEP Česká lékařská společnost Jana Evangelisty Purkyně GCP Správná klinická praxe HDL Vysokomolekulární lipoproteiny IS Interval spolehlivosti LDL Nízkomolekulární lipoproteiny M0, M3, M6, M9 Kontroly vstupní, po 3, 6 a 9 měsících MEK Multicentrická etická komise NCT Neintervenční klinické hodnocení NÚ Nežádoucí účinky p(a) Statistická významnost v experimentální skupině (aktivní) p(p) Statistická významnost v kontrolní skupině (placebo) SAE Serious Adverse Event SD Standard Deviation SÚKL Státní Ústav pro Kontrolu Léčiv TAG Triacylglyceroly 3. Seznam tabulek Tabulka 1: Tabulka 2: Tabulka 3: Tabulka 4: Tabulka 5: Tabulka 6: Tabulka 7: Tabulka 8: Tabulka 9: Tabulka 10: Tabulka 11: Tabulka 12: Tabulka 13: Tabulka 14: Tabulka 15: Tabulka 16: Tabulka 17: Tabulka 18: Seznam lékařů a počet zařazených pacientů Věk pacientů Dřívější a současná léčby Délka onemocnění (roky) PSA (ng/ml) v průběhu studie PSA (ng/ml) v experimentální skupině PSA (ng/ml) v kontrolní skupině PSA (ng/ml)>4,5 ng/ml při vstupu v experimentální i kontrolní skupině PSA (ng/ml)>3,0 ng/ml při vstupu v experimentální i kontrolní skupině PSA (ng/ml) rovno nebo >1,8 ng/ml při vstupu v experimentální i kontrolní skupině PSA (ng/ml)<1,8 ng/ml při vstupu v experimentální i kontrolní skupině PSA (ng/ml) u pacientů s délkou onemocnění 3 a méně roků v experimentální i kontrolní skupině PSA (ng/ml) u pacientů s délkou onemocnění delším než 3 roky v experimentální i kontrolní skupině PSA index v průběhu studie PSA index v experimentální skupině PSA index v kontrolní skupině PSA index při PSA>4,5 ng/ml při vstupu v experimentální i kontrolní skupině PSA index při PSA>3,0 ng/ml při vstupu v experimentální i kontrolní skupině

4 Tabulka 19: Tabulka 20: Tabulka 21: Tabulka 22: Tabulka 23: Tabulka 24: Tabulka 25: Tabulka 26: Tabulka 27: Tabulka 28: Tabulka 29: Tabulka 30: Tabulka 31: Tabulka 32: Tabulka 33: Tabulka 34: Tabulka 35: Tabulka 36: Tabulka 37: Tabulka 38: Tabulka 39: Tabulka 40: Tabulka 41: Tabulka 42: Tabulka 43: Tabulka 44: Tabulka 45: Tabulka 46: Tabulka 47: Tabulka 48: Tabulka 49: INTERIM ANALÝZA Strana 4 PSA index při PSA rovno nebo >1,8 ng/ml při vstupu v experimentální i kontrolní skupině PSA index při PSA<1,8 ng/ml při vstupu v experimentální i kontrolní skupině PSA index u pacientů s délkou onemocnění 3 a méně roků v experimentální i kontrolní skupině PSA index u pacientů s délkou onemocnění delším než 3 roky v experimentální i kontrolní skupině Objem prostaty v průběhu studie Objem prostaty v experimentální skupině Objem prostaty v kontrolní skupině Objem prostaty při PSA>4,5 ng/ml při vstupu v experimentální i kontrolní skupině Objem prostaty při PSA>3,0 ng/ml při vstupu v experimentální i kontrolní skupině Objem prostaty při PSA rovno nebo >1,8 ng/ml při vstupu v experimentální i kontrolní skupině Objem prostaty při PSA<1,8 ng/ml při vstupu v experimentální i kontrolní skupině Objem prostaty u pacientl s délkou onemocnění 3 a méně roků v experimentální i kontrolní skupině Objem prostaty u pacientl s délkou onemocnění delším než 3 roky v experimentální i kontrolní skupině Střední proud v průběhu studie Střední proud v experimentální skupině Střední proud v kontrolní skupině Střední proud při PSA>4,5 ng/ml při vstupu v experimentální i kontrolní skupině Střední proud při PSA>3,0 ng/ml při vstupu v experimentální i kontrolní skupině Střední proud při PSA rovno nebo >1,8 ng/ml při vstupu v experimentální i kontrolní skupině Střední proud při PSA<1,8 ng/ml při vstupu v experimentální i kontrolní skupině Střední proud u pacientl s délkou onemocnění 3 a méně roků v experimentální i kontrolní skupině Střední proud u pacientl s délkou onemocnění delším než 3 roky v experimentální i kontrolní skupině Maximální proud v průběhu studie Maximální proud v experimentální skupině Maximální proud v kontrolní skupině Maximální proud při PSA>4,5 ng/ml při vstupu v experimentální i kontrolní skupině Maximální proud při PSA>3,0 ng/ml při vstupu v experimentální i kontrolní skupině Maximální proud při PSA rovno nebo >1,8 ng/ml při vstupu v experimentální i kontrolní skupině Maximální proud při PSA<1,8 ng/ml při vstupu v experimentální i kontrolní skupině Maximální proud u pacientl s délkou onemocnění 3 a méně roků v experimentální i kontrolní skupině Maximální proud u pacientl s délkou onemocnění delším než 3 roky v experimentální i kontrolní skupině Tabulka 50: Laboratorní parametry u pacientů v experimentální skupině - 1 Tabulka 51: Laboratorní parametry u pacientů v experimentální skupině - 2 Tabulka 52: Laboratorní parametry u pacientů v kontrolní skupině - 1 Tabulka 53: Laboratorní parametry u pacientů v kontrolní skupině - 2 Tabulka 54: Statistická významnost laboratorních parametrů 4. Seznam obrázků Obrázek 1: Průběh hladiny PSA v experimentálním a kontrolním rameni

5 INTERIM ANALÝZA Strana 5 Obrázek 2: Obrázek 3: Obrázek 4: Obrázek 5: Obrázek 6: Obrázek 7: Obrázek 8: Obrázek 9: Obrázek 10: Obrázek 11: Obrázek 12: Obrázek 13: Obrázek 14: Obrázek 15: Obrázek 16: Obrázek 17: Obrázek 18: Obrázek 19: Obrázek 20: Obrázek 21: Obrázek 22: Obrázek 23: Obrázek 24: Obrázek 25: Obrázek 26: Obrázek 27: Obrázek 28: Obrázek 29: Obrázek 30: Obrázek 31: Průběh hladiny PSA u pacientů s PSA>4,5 ng/ml při vstupu v experimentálním a kontrolním rameni Průběh hladiny PSA u pacientů s PSA>3,0 ng/ml při vstupu v experimentálním a kontrolním rameni Průběh hladiny PSA u pacientů s PSA rovno nebo >1,8 ng/ml při vstupu v experimentálním a kontrolním rameni Průběh hladiny PSA u pacientů s PSA<1,8 ng/ml při vstupu v experimentálním a kontrolním rameni Průběh hladiny PSA dle kategorizace PSA při vstupu v experimentálním a kontrolním rameni Průběh hladiny PSA u pacientů s délkou onemocnění 3 a méně roků v experimentálním a kontrolním rameni Průběh hladiny PSA u pacientů s délkou onemocnění delší než 3 roky v experimentálním a kontrolním rameni Průběh hladiny PSA dle délky onemocnění v experimentálním a kontrolním rameni Průběh hodnoty PSA indexu u pacientů v experimentálním a kontrolním rameni Průběh hodnoty PSA indexu při PSA>4,5 ng/ml u pacientů v experimentálním a kontrolním rameni Průběh hodnoty PSA indexu při PSA>3,0 ng/ml u pacientů v experimentálním a kontrolním rameni Průběh hodnoty PSA indexu při PSA rovno nebo >1,8 ng/ml u pacientů v experimentálním a kontrolním rameni Průběh hodnoty PSA indexu při PSA<1,8 ng/ml u pacientů v experimentálním a kontrolním rameni Průběh PSA indexu dle PSA při vstupu v experimentálním a kontrolním rameni Průběh hodnot PSA indexu u pacientů s délkou onemocnění 3 a méně roků v experimentálním a kontrolním rameni Průběh hodnot PSA indexu u pacientů s délkou onemocnění delší než 3 roky v experimentálním a kontrolním rameni Průbě hladiny PSA indexu dle délky onemocnění v experimentálním a kontrolním rameni Průběh hodnot objemu prostaty u pacientů v experimentálním a kontrolním rameni Průběh hodnot objemu prostaty při PSA>4,5 ng/ml u pacientů v experimentálním a kontrolním rameni Průběh hodnot objemu prostaty při PSA>3,0 ng/ml u pacientů v experimentálním a kontrolním rameni Průběh hodnot objemu prostaty při PSA rovno nebo >1,8 ng/ml u pacientů v experimentálním a kontrolním rameni Průběh hodnot objemu prostaty při PSA<1,8 ng/ml u pacientů v experimentálním a kontrolním rameni Průběh hodnot objemu prostaty dle PSA při vstupu v experimentálním a kontrolním rameni Průběh hodnot objemu prostaty u pacientů s délkou onemocnění 3 a méně roků v experimentálním a kontrolním rameni Průběh hodnot objemu prostaty u pacientů s délkou onemocnění delší než 3 roky v experimentálním a kontrolním rameni Průběh objemu prostaty (cm3) dle délky onemocnění v experimentálním a kontrolním rameni Průběh hodnot středního proudu u pacientů v experimentálním a kontrolním rameni Průběh hodnot středního proudu při PSA>4,5 ng/ml u pacientů v experimentálním a kontrolním rameni Průběh hodnot středního proudu při PSA>3,0 ng/ml u pacientů v experimentálním a kontrolním rameni Průběh hodnot středního proudu při PSA rovno nebo >1,8 ng/ml u pacientů v experimentálním a kontrolním rameni

6 INTERIM ANALÝZA Strana 6 Obrázek 32: Průběh hodnot středního proudu při PSA<1,8 ng/ml u pacientů v experimentálním a kontrolním rameni Obrázek 33: Průběh hodnot středního proudu dle PSA při vstupu v experimentálním a kontrolním rameni Obrázek 34: Průběh hodnot středního proudu u pacientů s délkou onemocnění 3 a méně roků v experimentálním a kontrolním rameni Obrázek 35: Průběh hodnot středního proudu u pacientů s délkou onemocnění delší než 3 roky v experimentálním a kontrolním rameni Obrázek 36: Průběh hodnot středního proudu dle délky onemocnění v experimentálním a kontrolním rameni Obrázek 37: Průběh hodnot maximálního proudu u pacientů v experimentálním a kontrolním rameni Obrázek 38: Průběh hodnot maximálního proudu při PSA>4,5 ng/ml u pacientů v experimentálním a kontrolním rameni Obrázek 39: Průběh hodnot maximálního proudu při PSA>3,0 ng/ml u pacientů v experimentálním a kontrolním rameni Obrázek 40: Průběh hodnot maximálního proudu při PSA rovno nebo >1,8 ng/ml u pacientů v experimentálním a kontrolním rameni Obrázek 41: Průběh hodnot maximálního proudu při PSA<1,8 ng/ml u pacientů v experimentálním a kontrolním rameni Obrázek 42: Průběh hodnot maximálního proudu dle PSA při vstupu u pacientů v experimentálním a kontrolním rameni Obrázek 43: Průběh hodnot maximálního proudu u pacientů s délkou onemocnění 3 a méně roků v experimentálním a kontrolním rameni Obrázek 44: Průběh hodnot maximálního proudu u pacientů s délkou onemocnění delší než 3 roky v experimentálním a kontrolním rameni Obrázek 45: Průběh hodnot maximálního proudu dle délky onemocnění v experimentálním a kontrolním rameni

7 INTERIM ANALÝZA Strana 7 5. Úvod Tato interim analýza byla dle protokolu KS PROSTATUS ze dne provedena hodnocením primárního a sekundárního cíle studie. 6. Cíle studie Cílem studie je zjistit účinnost přípravků Prostatus oils na snížení hladiny PSA u pacientů s benigním zvětšením prostaty, zlepšení indexu vázaného/volného PSA a zlepšení subjektivních problémů s močením u pacientů léčených v souladu s guidelines ČLS JEP, nebyl tak narušen standardní léčebný postup touto pilotní studií. A. Primární cíl: Snížení hladiny PSA. Zlepšení indexu vázaného/volného PSA. B. Sekundární cíle: Zlepšení subjektivních problému s močením potvrzené uroflowmetricky. 7. Design studie 7.1 Uspořádání studie Tato studie byla realizována jako multicentrická, placebem kontrolovaná, dvojitě zaslepená randomizovaná pilotní studie s paralelními skupinami za účelem sledování účinnosti v běžné klinické praxi. Studie byla monitorována dvěma monitory v pravidelných intervalech za účelem zajištění kvality dat a dodržování GCP. Iniciace proběhla celkem u 4 lékařů v Úrazové nemocnici Brno. Seznam center, lékařů a počtu zařazených pacientů je součástí tabulky 2. Hodnocené parametry byly získány od pacientů v průběhu devíti měsíců během čtyř návštěv u lékaře, a to návštěvy vstupní, kontrolní po 3 a 6 měsících a závěrečné po 9 měsících. Časový interval mezi jednotlivými návštěvami byl takto striktně vymezen. 7.2 Hodnocené parametry Demografické údaje Z demografických údajů byly v tomto projektu hodnoceny pouze omezené identifikační údaje pacientů: věk, pohlaví, zdravotní potíže a dřívější léčba Parametry účinnosti, bezpečnosti a snášenlivosti Hodnocení účinnosti bylo statisticky vyhodnoceno na základě výsledků laboratorních hodnot (PSA, PSA index), měření velikosti prostaty a proudu moče. Další sledované laboratorní paramentry jsou součástí tabulky

8 INTERIM ANALÝZA Strana 8 Přímé hodnocení bezpečnosti bylo provedeno zjišťováním (aktivní dotazování pacienta lékařem) výskytu všech podezření na nežádoucí příhody léčby hodnocenými přípravky. Zaznamenané nežádoucí příhody jsou součástí kapitoly Přímé hodnocení snášenlivosti bylo ve studii sledováno prostřednictvím chuťové nesnášenlivosti oleje Souběžná léčba Údaje o souběžné terapii byly v rámci studie zjišťovány a jsou součástí tabulky 3. Informace o předchozí léčbě byly zjišťovány u všech pacientů a jsou shrnuty v tabulce Průběh léčby V průběhu léčby bylo sledováno datum užívání přípravku Prostaus oil. Prázdné lahvičky byly předávány zpět monitorovi studie ke kontrole. 7.3 Počet pacientů Do studie zařadili 4 lékaři v Úrazové nemocnici Brno celkem 60 pacientů. Studie byla iniciována předáním přípravků Prostatus oil, protokolů, informovaných souhlasů a záznamových listů. Seznam lékařů a počet zařazených pacientů je v tabulce 1. Tabulka 1. Seznam lékařů a počet zařazených pacientů Seznam lékařů Ordinace, adresa Počet pacientů N = 60 MUDr. Monika Hanáková Úrazová nemocnice v Brně, Ponávka 6, Brno 34 MUDr. Martin Sutorý Úrazová nemocnice v Brně, Ponávka 6, Brno 20 MUDr. Petr Tureček Úrazová nemocnice v Brně, Ponávka 6, Brno 5 MUDr. Martin Hajný Úrazová nemocnice v Brně, Ponávka 6, Brno 1 8. Etika Studie byla schválena MEK FN Brno dne Etické aspekty této studie byly v souladu s platnými etickými principy. Spolupracující lékaři zajistili anonymitu pacientů. Pacienti byli v dokumentaci označeni iniciály, rokem narození, pohlavím a identifikačním kódem. 9. Statistika Statistické analýzy byly provedeny statistickým programem Statistica (StatSoft, Inc. (2010). STATISTICA (data analysis software system), version Popis dat U hodnocených parametrů byl uveden počet pacientů a počet chybějících hodnot (v případě vhodnosti). Popisná statistika obsahuje u každého parametru následující údaje: A. Spojitá data průměr, směrodatná odchylka, rozsah (minimum maximum), medián, 95% interval spolehlivosti B. Kategoriální data absolutní a relativní frekvence

9 INTERIM ANALÝZA Strana 9 Souhrnné tabulky obsahující data všech pacientů byly vytvořeny pro každou návštěvu. Do popisu tabulek byla zahrnuta informace o změnách hodnot mezi vstupní návštěvou a návštěvou po 9 měsících. 9.2 Popis použitých statistických metod a hladiny významnosti Pro analýzy byly použity oboustranné statistické testy na hladině významnosti 0,05 (5%). Na statistickou významnost mezi 0,05 a 0,1 bylo pohlíženo jako na možnost trendu. Studijním plánem bylo srovnání dvou skupin pacientů; skupina užívající přípravek Prostatus oil versus kontrolní skupina s placebo Prostatus oil. Primární hypotézou bylo, že podáváním přípravků Prostatus dojde ke snížení celkové hladiny PSA v krvi, zvýšení PSA indexu. Nulová hypotéza žádného poklesu ve skupině užívající přípravky Prostatus vzhledem ke kontrolní skupině byla testována níže popsaným způsobem. Pro hodnocení změny celkové hladiny PSA a zvýšení PSA indexu mezi vstupní a kontrolními návštěvami u jedné skupiny byla použita Friedman ANOVA. Rozdíl ve změně hodnot celkové hladiny PSA v krvia zvýšení PSA indexu mezi oběma sledovanými skupinami pacientů byl hodnocen pomocí ANOVA testu. Kategoriální parametry byly hodnoceny M-L chí-square testem. 10. Výsledky Do studie bylo od do zařazeno 60 pacientů u 4 lékařů Úrazové nemocnice Brno (příloha 1). Poslední pacient ukončil sledování dne Ze 60 zařazených pacientů předčasně ukončilo účast ve studii 11 pacientů (18,4%). Hodnocené proměné (PSA, PSA index, uroflowmetrie objemu prostaty, ultrasonografické měření středního a maximálního proudu) byly zpracovány nejprve pro celý soubor 49 hodnocených pacientů, kteří dokončili studii. Po této analýze došlo k odslepení randomizačního kódu a všechny proměnné byly přepočítány v jednotlivých ramenech Hodnocení bezpečnosti Per protocol (60 pacientů): 9 pacientů (15,0%) ukončilo předčasně studii po 1. visitě v důsledku vlastního rozhodnutí (chuťová nesnášenlivost oleje). 1 pacient (1,7%) ztráta follow up. 1 pacient (1,7%) v důsledku AE, kožní exantém s možným vztahem k Prostatus oil Základní charakteristiky souboru V souboru 49 hodnocených pacientů byl medián věku 65,0 let, pohyboval se mezi roky. V Experimentální skupině byl průměrný věk 64,3 let, v kontrolní skupině 65,5 let. Mezi oběmi skupinami rozdíl věku nebyl statisticky signifikantní (p=0,590) (Tabulka 2). Tabulka 2. Věk pacientů (roky) Celkový soubor Experimentální rameno Kontrolní rameno N Průměr (SD) 64,9 (7,9) 64,3 (8,8) 65,5 (7,0) Medián 65,0 65,0 66,0 Min-max 45,0 80,0 45,0 80,0 50,0 80,0 95% IS 62,6-67,1 60,5 68,0 62,6-68,4

10 10.3 Informace o dřívější a současné léčbě INTERIM ANALÝZA Strana 10 V celém souboru 49 hodnocených pacientů mělo 37 (75,5%) pacientů předchozí léčbu, 31 (%) pacientů bylo farmakolgicky léčeno během studie. Popis léčby v experimentálním a kontrolním rameni je součástí tabulky 3. Tabulka 3. Dřívější a současná léčba Celkový soubor N=49 Experimentální rameno N=24 Kontrolní rameno N=25 Dřívější léčba 37 (75,5%) 15 (62,5%) 22 (88,0%) Současná léčba 31 (63,3%) 20 (83,3%) 11 (44,0%) Dřívější i současná léčba 26 (53,1%) 15 (62,5%) 11 (44,0%) Bez dřívějsí a současné léčby 6 (12,2%) 2 (8,3%) 4 (16,0%) U jednoho pacienta byla zaznamenána aktivita CA Délka onemocnění V celém souboru 49 hodnocených pacientů mělo 48 (98,0%) pacientů určenou délku trvání onemocnění. V celém souboru byla průměrná délka onemocnění 5,5 let, v experimentálním rameni 5,1 let, v kontrolním rameni 5,9 let. Mezi oběma skupinami rozdíl v délce onemocnění nebyl statisticky signifikantní (p=0,482) (Tabulka 4). Tabulka 4. Délka onemocnění (roky) Celkový soubor Experimentální rameno Kontrolní rameno N Průměr (SD) 5,5 (3,9) 5,1 (3,8) 5,9 (4,0) Medián 5,0 4,0 5,0 Min-max 0,0 16,0 0,0 15,0 0,0 16,0 95% IS 4,4-6,6 3,4-6,7 4,2-7, PSA v průběhu studie Hladiny PSA v souboru 49 pacientů jsou uvedeny v tabulce 5. Hladina PSA klesla ze 3,3 ng/ml při vstupu na 3,1 ng/ml při kontrole po 9 měsících. Pokles hladiny PSA byl předpokládán v primárním cíli této studie. Tabulka 5. PSA (ng/ml) v průběhu studie N=49 MO M3 M6 M9 Průměr (SD) 3,3 (2,5) 3,3 (2,5) 3,5 (2,5) 3,1 (2,3) Medián 2,6 2,5 2,8 2,4 Min-max 0,3-11,3 0,4-11,8 0,6 12,0 0,4-10,8 95% IS 2,6 4,0 2,6 4,0 2,7-4,2 2,4-3, PSA v průběhu studie v experimentálním rameni Hladiny PSA v souboru 24 pacientů v experimentální skupině jsou uvedeny v tabulce 6. Graficky jsou průběhy vyznačeny na obrázku 1. Hladina PSA klesla o 0,6 ng/ml (ze 3,7 ng/ml při vstupu na 3,1 ng/ml při kontrole po 9 měsících), tento pokles byl statisticky signifikantní (p=0,020).

11 INTERIM ANALÝZA Strana 11 Tabulka 6. PSA (ng/ml) v experimentální skupině N=24 MO M3 M6 M9 Průměr (SD) 3,7 (2,9) 3,7 (3,0) 3,7 (3,0) 3,1 (2,4) Medián 2,8 2,9 2,8 2,3 Min-max 0,3-11,3 0,4-11,8 0,8 12,0 0,4-10,8 95% IS 2,4-4,9 2,4-4,9 2,5 5,0 2,0-4, PSA v průběhu studie v kontrolním rameni Hladiny PSA v souboru 25 pacientů v kontrolní skupině jsou uvedeny v tabulce 7. Graficky jsou průběhy vyznačeny na obrázku 1. Hladina PSA narostla o 0,2 ng/ml (ze 3,0 ng/ml při vstupu na 3,2 ng/ml při kontrole po 9 měsících), tento nárůst nebyl statisticky signifikantní (p=0,258). Tabulka 7. PSA (ng/ml) v kontrolní skupině N=25 MO M3 M6 M9 Průměr (SD) 3,0 (2,0) 3,0 (2,0) 3,2 (2,1) 3,2 (2,2) Medián 2,3 2,5 2,8 2,4 Min-max 0,5-7,1 0,6-6,7 0,6-8,4 0,5-8,4 95% IS 2,1-3,8 2,2-3,8 2,4-4,1 2,2-4, Srovnání hladiny PSA v průběhu studie v experimentálním a kontrolním rameni Graficky jsou průběhy PSA v experimentální a kontrolní skupině vyznačeny na obrázku 1. Hladina PSA u 24 pacientů v experimentální skupině poklesla o 0,60 ng/ml, u 25 pacientů v kontrolní skupině narostla o 0,19 ng/ml. Porovnání rozdílů obou průběhů PSA hladin nebylo statisticky významné (p=0,192). Rozdíl v konečné hladině PSA byl 0,79 ng/ml což znamená, že v experimentální skupině poklesla hladiny PSA oproti M0 o 16,4%, v kontrolní skupině narostla o 6,8%. Účinnost přípravku v experimentální skupině byla ve srovnání s kontrolní skupinou o 23,2% vyšší. Obrázek 1. Průběh hladiny PSA v experimentálním a kontrolním rameni Kategorizace hladiny PSA na vstupu Pacienti s PSA nad 4,5 ng/ml při M0 Hladiny PSA u pacientů s PSA nad 4,5 ng/ml při vstupní kontrole jsou uvedeny v tabulce 8, graficky jsou průběhy vyznačeny na obrázku 2. Hladina PSA klesla v experimentální skupině o 1,9 ng/ml (ze 6,9 ng/ml při vstupu na 5,0 ng/ml při kontrole po 9 měsících), tento pokles byl statisticky signifikantní (p=0,031). Hladina PSA v kontrolní skupině poklesla o 0,1 ng/ml (z 5,7 ng/ml při vstupu na 5,6 ng/ml při kontrole po 9 měsících), tento pokles nebyl statisticky signifikantní (p=0,934).

12 INTERIM ANALÝZA Strana 12 Tabulka 8. PSA>4,5 ng/ml na vstupu v experimentální i kontrolní skupině ng/ml MO M3 M6 M9 N Průměr (SD) 6,9 (2,8) 5,7 (1,0) 6,2 (3,8) 5,2 (1,6) 6,0 (3,8) 5,5 (1,9) 5,0 (2,9) 5,6 (2,3) Medián 5,5 5,8 4,5 5,4 4,7 5,9 3,8 5,8 Min-max 4,5-11,3 4,8-7,1 2,3-11,8 2,6-6,7 1,6-12,0 2,8-8,4 2,0-10,8 2,9-8,4 95% IS 4,6-9,3 4,8-6,6 3,1-9,4 3,8-6,7 2,8-9,1 3,8-7,3 2,6-7,5 3,5-7,7 Obrázek 2. Průběh hladiny PSA u pacientů s PSA>4,5 ng/ml na vstupu v experimentálním a kontrolním rameni. Pacienti s PSA nad 3,0 ng/ml při M0 Hladiny PSA u pacientů s PSA nad 3,0 ng/ml při vstupní kontrole jsou uvedeny v tabulce 9, graficky jsou průběhy vyznačeny na obrázku 3. Hladina PSA klesla v experimentální skupině o 1,1 ng/ml (z 5,9 ng/ml při vstupu na 4,8 ng/ml při kontrole po 9 měsících), tento pokles nebyl statisticky signifikantní (p=0,288). Hladina PSA v kontrolní skupině se neměnila (p=0,696). Tabulka 9. PSA>3,0 ng/ml na vstupu v experimentální i kontrolní skupině ng/ml MO M3 M6 M9 N Průměr (SD) 5,9 (2,9) 5,0 (1,4) 5,4 (3,5) 4,9 (1,5) 5,2 (3,4) 5,0 (1,8) 4,8 (2,6) 5,0 (2,2) Medián 5,0 4,9 3,5 5,1 4,3 4,5 3,8 4,6 Min-max 3,0-11,3 3,0-7,1 2,3-11,8 2,6-6,7 1,6-12,0 2,8-8,4 2,0-10,8 2,4-8,4 95% IS 4,0-7,9 4,1 6,0 3,0-7,7 3,8 6,0 2,9-7,5 3,7-6,3 3,1-6,5 3,5-6,6

13 INTERIM ANALÝZA Strana 13 Obrázek 3. Průběh hladiny PSA u pacientů s PSA>3,0 ng/ml na vstupu v experimentálním a kontrolním rameni. Pacienti s PSA rovno nebo nad 1,8 ng/ml při M0 Hladiny PSA u pacientů s PSA rovno nebo nad 1,8 ng/ml při vstupní kontrole jsou uvedeny v tabulce 10, graficky jsou průběhy vyznačeny na obrázku 4. Hladina PSA klesla v experimentální skupině o 0,8 ng/ml (ze 4,7 ng/ml při vstupu na 3,9 ng/ml při kontrole po 9 měsících), tento pokles byl na hranici statistické významnosti (p=0,052). Hladina PSA v kontrolní skupině se hladina nezměnila (p=0,652). Tabulka 10. PSA rovno nebo >1,8 ng/ml na vstupu v experimentální i kontrolní skupině ng/ml MO M3 M6 M9 N Průměr (SD) 4,7 (2,9) 4,2 (1,7) 4,6 (3,1) 4,1 (1,7) 4,7 (3,1) 4,2 (1,9) 3,9 (2,5) 4,2 (2,2) Medián 3,8 4,3 3,5 3,6 4,0 3,9 3,4 3,7 Min-max 2,0-11,3 1,8-7,1 1,9-11,8 2,0-6,7 1,6-12,0 1,8-8,4 1,5-10,8 1,4-8,4 95% IS 3,2-6,2 3,2-5,1 3,0-6,2 3,2-5,1 3,1-6,2 3,2-5,3 2,6-5,1 3,0-5,4 Obrázek 4. Průběh hladiny PSA u pacientů s PSA rovno nebo nad 1,8 ng/ml na vstupu v experimentálním a kontrolním rameni. Pacienti s PSA pod 1,8 ng/ml při M0 Hladiny PSA u pacientů s PSA pod 1,8 ng/ml při vstupní kontrole jsou uvedeny v tabulce 11, graficky jsou průběhy vyznačeny na obrázku 5. Hladina PSA klesla v experimentální skupině o 0,1 ng/ml (z 1,3 ng/ml při

14 INTERIM ANALÝZA Strana 14 vstupu na 1,2 ng/ml při kontrole po 9 měsících), tento pokles nebyl statisticky signifikantní (p=0,232). Hladina PSA v kontrolní skupině narostla o 0,4 ng/ml (z 1,2 ng/ml při vstupu na 1,6 ng/ml při kontrole po 9 měsících), tento nárůst nebyl statisticky signifikantní (p=0,343). Tabulka 11. PSA<1,8 ng/ml na vstupu v experimentální i kontrolní skupině ng/ml MO M3 M6 M9 N Průměr (SD) 1,3 (0,6) 1,2 (0,4) 1,4 (0,7) 1,2 (0,4) 1,5 (0,5) 1,6 (1.0) 1,2 (0,6) 1,6 (1,1) Medián 1,3 1,3 1,6 1,3 1,6 1,4 1,1 1,3 Min-max 0,3-1,8 0,5-1,7 0,4-2,5 0,6 2,0 0,8-2,3 0,6 4,0 0,4-2,1 0,5-4,3 95% IS 0,8-1,7 0,9-1,5 0,8 2,0 0,9-1,6 1,1-1,9 0,9-2,4 0,7-1,7 0,8-2,4 Obrázek 5. Průběh hladiny PSA u pacientů s PSA<1,8 ng/ml na vstupu v experimentálním a kontrolním rameni. Celkové porovnání hladin PSA dle kategorizace PSA při M0 Grafické a statistické srovnání hladin PSA dle kategorizace při M0 je uvedeno na obrázku Při srovnání průběhu hladiny PSA po kategorizaci hladiny PSA nad 4,5 ng/ml při vstupu u 8 pacientů v experimentální skupině (pokles o 1,89 ng/ml, o 27,3% oproti M0) se 7 pacienty v kontrolní skupině (pokles o 0,08 ng/ml, o 1,4% oproti M0) byl zaznamenán o 25,9% vyšší pokles ve prospěch experimentální skupiny s celkovým rozdílem 1,81 ng/ml. Tento rozdíl nebyl statisticky významný (p=0,327). 2. Při srovnání průběhu hladiny PSA po kategorizaci hladiny PSA nad 3,0 ng/ml při vstupu u 11 pacientů v experimentální skupině (pokles o 1,14 ng/ml, o 19,2% oproti M0) s 10 pacienty v kontrolní skupině (pokles o 0,02 ng/ml, o 0,4% oproti M0) byl zaznamenán o 18,8% vyšší pokles ve prospěch experimentální skupiny s celkovým rozdílem 1,12 ng/ml. Tento rozdíl nebyl statisticky významný (p=0,578). 3. Při srovnání průběhu hladiny PSA po kategorizaci hladiny PSA rovno nebo nad 1,8 ng/ml při vstupu u 17 pacientů v experimentální skupině (pokles o 0,83 ng/ml, o 17,7% oproti M0) s 15 pacienty v kontrolní skupině (nárůst o 0,05 ng/ml, o 1,2% oproti M0) byl zaznamenán 18,9% rozdíl v konečné hodnotě PSA ve prospěch experimentální skupiny s celkovým rozdílem 0,88 ng/ml. Tento rozdíl nebyl statisticky významný (p=0,457). 4. Při srovnání průběhu hladiny PSA po kategorizaci hladiny PSA pod 1,8 ng/ml při vstupu u 8 pacientů v experimentální skupině byl zaznamenán pokles o 0,10 ng/ml, u 10 pacientů v kontrolní skupině nárůst o 0,41 ng/ml (p=0,183).

15 INTERIM ANALÝZA Strana 15 p(psa>4,5)=0,327 p(psa>3,0)=0,578 p(psa>1,8)=0,457 p(psa<1,8)=0,183 Obrázek 6. Průběhy PSA dle kategorizace PSA na vstupu v experimentálním a kontrolním rameni PSA dle kategorizace délky onemocnění PSA u pacientů s délkou onemocnění 3 a méně roků Hladiny PSA u pacientů s délkou onemocnění 3 a méně roků jsou uvedeny v tabulce 12, graficky jsou průběhy vyznačeny na obrázku 7. Hladina PSA klesla v experimentální skupině o 1,2 ng/ml (z 3,4 ng/ml při vstupu na 2,2 ng/ml při kontrole po 9 měsících), tento pokles byl statisticky signifikantní (p=0,012). Hladina PSA v kontrolní skupině narostla o 0,3 ng/ml (z 2,3 ng/ml při vstupu na 2,6 ng/ml při kontrole po 9 měsících), tento nárůst nebyl statisticky signifikantní (p=0,920). Tabulka 12. PSA (ng/ml) u pacientů s délkou onemocnění 3 a méně roků v experimentální i kontrolní skupině ng/ml MO M3 M6 M9 N Průměr (SD) 3,4 (2,8) 2,3 (1,8) 3,6 (3.0) 2,1 (1,7) 3,3 (2.0) 2,3 (1,8) 2,2 (1,2) 2,6 (2,6) Medián 2,5 1,4 2,9 1,3 2,6 1,6 2,3 1,8 Min-max 0,3-10,6 0,5-4,9 0,4-11,5 0,6-5,4 0,9-7,9 0,6-5,9 0,4-3,8 0,5-8,4 95% IS 1,5-5,3 0,8-3,7 1,6-5,6 0,7-3, ,6 0,7-3,8 1, ,4-4,8 Obrázek 7. Průběh hladiny PSA u pacientů s délkou onemocnění 3 a méně roků v experimentálním a kontrolním rameni.

16 INTERIM ANALÝZA Strana 16 PSA u pacientů s délkou onemocnění nad 3 roky Hladiny PSA u pacientů s délkou onemocnění delším než 3 roky jsou uvedeny v tabulce 13, graficky jsou průběhy vyznačeny na obrázku 8. Hladina PSA klesla v experimentální skupině o 0,4 ng/ml (ze 4,0 ng/ml při vstupu na 3,6 ng/ml při kontrole po 9 měsících), tento pokles nebyl statisticky signifikantní (p=0,475). Hladina PSA v kontrolní skupině narostla o 0,1 ng/ml (ze 3,3 ng/ml při vstupu na 3,4 ng/ml při kontrole po 9 měsících), tento nárůst nebyl statisticky signifikantní (p=0,201). Tabulka 13. PSA (ng/ml) u pacientů s délkou onemocnění delším než 3 roky v experimentální i kontrolní skupině ng/ml MO M3 M6 M9 N Průměr (SD) 4,0 (3,2) 3,3 (2,1) 3,7 (3,3) 3,4 (2,0) 4,1 (3,8) 3,6 (2,1) 3,6 (3,0) 3,4 (2,1) Medián 2,9 2,6 2,9 2,5 2,7 2,9 2,8 2,9 Min-max 0,9-11,3 0,7-7,1 0,8-11,8 0,8-6,7 0,8-12,0 1,0-8,4 0,7-10,8 1,0-8,4 95% IS 1,9 6,0 2,2-4,4 1,7-5,8 2,4-4,4 1,7-6,5 2,6-4,7 1,7-5,5 2,3-4,5 Obrázek 8. Průběh hladiny PSA u pacientů s délkou onemocnění delší než 3 roky v experimentálním a kontrolním rameni. Celkové porovnání hladin PSA dle délky onemocnění Grafické a statistické srovnání hladin PSA dle délky onemocnění je uvedeno na obrázku Při srovnání průběhu hladiny PSA u 11 pacientů s délkou onemocnění 3 a méně roků v experimentální skupině (pokles o 1,14 ng/ml, o 33,9% oproti M0) s 8 pacienty v kontrolní skupině (nárůst o 0,36 ng/ml, o 15,9% oproti M0) byl zaznamenán 49,8% rozdíl v konečné hodnotě PSA ve prospěch experimentální skupiny s celkovým rozdílem 1,50 ng/ml. Tento rozdíl nebyl statisticky významný (p=0,137). 2. Při srovnání průběhu hladiny PSA u 12 pacientů s délkou onemocnění více jak 3 roky v experimentální skupině (pokles o 0,40 ng/ml, o 10,0% oproti M0) se 17 pacienty v kontrolní skupině (nárůst o 0,10 ng/ml, o 3,0% oproti M0) byl zaznamenán 13,0% rozdíl v konečné hodnotě PSA ve prospěch experimentální skupiny s celkovým rozdílem 0,50 ng/ml. Tento rozdíl nebyl statisticky významný (p=0,639).

17 INTERIM ANALÝZA Strana 17 Obrázek 9. Průběh hladiny PSA dle délky onemocnění v experimentálním a kontrolním rameni PSA index v průběhu studie Hodnoty PSA indexu v souboru 49 pacientů jsou uvedeny v tabulce 14. Hodnota PSA indexu narostla v průběhu studie o 0,4 ze 16,0 při vstupu na 16,4 při kontrole po 9 měsících. Nárůst PSA indexu byl v průběhu studie předpokládán. Tabulka 14. PSA index v průběhu studie N=49 MO M3 M6 M9 Průměr (SD) 16,0 (6,9) 16,4 (6,9) 15,8 (6,0) 16,4 (7,4) Medián 16,0 15,8 14,8 14,5 Min-max 7,5-41,2 8,2 40,0 6,7-30,4 6,4-42,9 95% IS 14,1 18,0 14,4-18,4 14,1-17,5 14,2-18, PSA index v průběhu studie v experimentálním rameni Hodnota PSA indexu v souboru 24 pacientů v experimentální skupině jsou uvedeny v tabulce 15. Graficky jsou průběhy vyznačeny na obrázku 10. Hodnota PSA indexu narostla o 1,0 (ze 16,0 při vstupu na 17,0 při kontrole po 9 měsících), tento nárůst nebyl statisticky signifikantní (p=0,535). Tabulka 15. PSA index v experimentální skupině N=24 MO M3 M6 M9 Průměr (SD) 16,0 (7,0) 16,7 (7,6) 16,2 (6,3) 17,0 (8,1) Medián 15,7 16,2 14,8 15,0 Min-max 8,3-41,2 8,2 40,0 8,1-30,4 6,4-42,9 95% IS 13,1 19,0 13,5-19,9 13,5-18,9 13,6-20, PSA index průběhu studie v kontrolním rameni Hodnota PSA indexu v souboru 25 pacientů v kontrolní skupině jsou uvedeny v tabulce 16. Graficky jsou průběhy vyznačeny na obrázku 10. Hodnota PSA indexu klesla o 0,2 (ze 16,0 při vstupu na 15,8 při kontrole po 9 měsících), tento pokles nebyl statisticky signifikantní (p=0,896). Tabulka 16. PSA index v kontrolní skupině N=25 MO M3 M6 M9 Průměr (SD) 16,0 (6,9) 16,1 (6,2) 15,4 (5,8) 15,8 (6,9) Medián 16,0 15,8 14,8 14,1 Min-max 7,5 37,0 8,4-29,8 6,7-29,9 6,5-31,1 95% IS 13,2-18,9 13,5-18,7 13,0-17,8 12,9-18,6

18 INTERIM ANALÝZA Strana Srovnání hodnot PSA indexu v průběhu studie v experimentálním a kontrolním rameni Graficky jsou průběhy PSA indexu vyznačeny na obrázku 10. U 24 pacientů v experimentální skupině narostl PSA index o 0,97, u 25 pacientů v kontrolní skupině poklesl o 0,29. Porovnání rozdílů obou průběhů PSA indexu nebylo statisticky významné (p=0,647). Rozdíl v konečném PSA indexu byl 1,26 což znamená, že v experimentální skupině narostl PSA index oproti M0 o 6,0%, v kontrolní skupině klesl o 1,8%. Byl tedy zaznamenán 7,8% rozdíl v konečné hodnotě PSA indexu ve prospěch experimentální skupiny. Obrázek 10. Průběh hodnoty PSA indexu u pacientů v experimentálním a kontrolním rameni PSA index dle kategorizace hladiny PSA na vstupu PSA index u pacientů s PSA nad 4,5 ng/ml při M0 Průběhy PSA indexu u pacientů s PSA nad 4,5 ng/ml při vstupní kontrole jsou uvedeny v tabulce 17, graficky jsou průběhy vyznačeny na obrázku 11. Hodnota PSA indexu narostla v experimentální skupině o 1,1 (ze 14,9 při vstupu na 16,0 při kontrole po 9 měsících), tento nárůst nebyl statisticky signifikantní (p=0,740). Hodnota PSA indexu v kontrolní skupině poklesla o 0,1 (z 11,6 při vstupu na 11,5 při kontrole po 9 měsících), tento pokles nebyl statisticky signifikantní (p=0,988). Tabulka 17. PSA index při PSA>4,5 ng/ml na vstupu v experimentální i kontrolní skupině PSA index MO M3 M6 M9 N Průměr (SD) 14,9 (5,2) 11,6 (4,4) 16,7 (6,6) 11,4 (2,9) 15,8 (5,0) 11,4 (3,6) 16,0 (5,8) 11,5 (3,1) Medián 14,1 11,4 15,3 10,8 13,4 11,4 15,9 12,2 Min-max 9,0-22,2 7,5-18,0 10,0-30,0 8,4-16,5 11,2-23,4 6,7-16,5 7,9-24,9 6,5-16,3 95% IS 10,6-19,2 7,5-15,6 11,1-22,2 8,8-14,1 11,5-20,0 8,1-14,8 11,2-20,8 8,7-14,3 PSA index u pacientů s PSA nad 3,0 ng/ml při M0 Průběhy PSA indexu u pacientů s PSA nad 3,0 ng/ml při vstupní kontrole jsou uvedeny v tabulce 18, graficky jsou průběhy vyznačeny na obrázku 12. Hodnota PSA indexu narostla v experimentální skupině o 0,6 (ze 14,8 při vstupu na 15,4 při kontrole po 9 měsících), tento nárůst nebyl statisticky signifikantní (p=0,307). Hodnota PSA indexu v kontrolní skupině narostla o 0,2 (ze 12,6 při vstupu na 12,8 při kontrole po 9 měsících), tento nárůst nebyl statisticky signifikantní (p=0,665).

19 INTERIM ANALÝZA Strana 19 Obrázek 11. Průběh hodnoty PSA indexu při PSA>4,5 ng/ml na vstupu u pacientů v experimentálním a kontrolním rameni. Tabulka 18. PSA index při PSA>3,0 ng/ml na vstupu v experimentální i kontrolní skupině PSA index MO M3 M6 M9 N Průměr (SD) 14,8 (5,0) 12,6 (4,2) 16,4 (5,9) 12,1 (3,4) 16,1 (4,5) 12,7 (4,0) 15,4 (5,0) 12,8 (5,0) Medián 12,8 11,5 14,8 11,6 14,9 13,3 14,6 12,2 Min-max 9,0-22,2 7,5-18,0 10,0-30,0 8,4-18,8 11,2-23,4 6,7-19,7 7,9-24,9 6,5-24,9 95% IS 11,4-18,1 9,6-15,5 12,5-20,4 9,7-14,5 13,1-19,1 9,9-15,6 12,0-18,7 9,2-16,3 Obrázek 12. Průběh hodnoty PSA indexu při PSA>3,0 ng/ml na vstupu u pacientů v experimentálním a kontrolním rameni. PSA index u pacientů s PSA rovno nebo nad 1,8 ng/ml při M0 Průběhy PSA indexu u pacientů s PSA rovno nebo nad 1,8 ng/ml při vstupní kontrole jsou uvedeny v tabulce 19, graficky jsou průběhy vyznačeny na obrázku 13. Hodnota PSA indexu narostla v experimentální skupině o 0,6 (ze 14,5 při vstupu na 15,1 při kontrole po 9 měsících), tento nárůst nebyl statisticky signifikantní (p=0,925). Hodnota PSA indexu v kontrolní skupině poklesla o 0,2 (ze 13,2 při vstupu na 13,0 při kontrole po 9 měsících), tento nárůst nebyl statisticky signifikantní (p=0,917).

20 INTERIM ANALÝZA Strana 20 Tabulka 19. PSA index při PSA rovno nebo nad 1,8 ng/ml na vstupu v experimentální i kontrolní skupině PSA index MO M3 M6 M9 N Průměr (SD) 14,5 (4,5) 13,2 (3,9) 15,3 (5,4) 13,2 (3,6) 15,2 (5,2) 13,3 (3,5) 15,1 (6,0) 13,0 (4,3) Medián 13,3 13,3 14,8 12,6 14,6 13,6 13,9 12,2 Min-max 9,0-22,2 7,5-18,5 8,2-30,0 8,4-19,6 8,3-25,7 6,7-19,7 6,4-29,5 6,5-24,9 95% IS 12,2-16,9 11,1-15,4 12,5-18,1 11,2-15,2 12,5-17,9 11,3-15,2 12,0-18,2 10,6-15,4 Obrázek 13. Průběh hodnoty PSA indexu při PSA rovno nebo nad 1,8 ng/ml na vstupu u pacientů v experimentálním a kontrolním rameni. PSA index u pacientů s PSA pod 1,8 ng/ml při M0 Průběhy PSA indexu u pacientů s PSA pod 1,8 ng/ml při vstupní kontrole jsou uvedeny v tabulce 20, graficky jsou průběhy vyznačeny na obrázku 14. Hodnota PSA indexu narostla v experimentální skupině o 3,0 (ze 19,6 při vstupu na 22,6 při kontrole po 9 měsících), tento nárůst byl na hranici statistické signifikance (p=0,070). Hodnota PSA indexu v kontrolní skupině poklesla o 0,3 (z 20,2 při vstupu na 19,9 při kontrole po 9 měsících), tento pokles nebyl statisticky signifikantní (p=0,355). Tabulka 20. PSA index při PSA<1,8 ng/ml na vstupu v experimentální i kontrolní skupině PSA index MO M3 M6 M9 N Průměr (SD) 19,6 (9,8) 20,2 (8,4) 19,9 (10,3) 20,5 (6,9) 19,6 (8,0) 18,6 (7,1) 22,6 (10,5) 19,9 (8,1) Medián 17,0 17,7 18,2 19, ,8 19,8 18,5 Min-max 8,3-41,2 9,8-37,0 8,4-40,0 9,8-29,8 8,1-30,4 7,7-29,9 8,7-42,9 7,5-31,1 95% IS 11,4-27,8 14,2-26,2 11,3-28,5 15,5-25,5 12,9-26,3 13,5-23,7 13,7-31,4 14,1-25,7

21 INTERIM ANALÝZA Strana 21 Obrázek 14. Průběh hodnoty PSA indexu při PSA<1,8 ng/ml u pacientů v experimentálním a kontrolním rameni. Celkové porovnání hodnot PSA indexu dle kategorizace PSA při M0 Grafické a statistické srovnání hodnot PSA indexu dle kategorizace při M0 je uvedeno na obrázku Při srovnání průběhu PSA indexu po kategorizaci hladiny PSA nad 4,5 ng/ml při vstupu u 8 pacientů v experimentální skupině (nárůst o 1,09, o 7,3% oproti M0) se 7 pacienty v kontrolní skupině (pokles o 0,07, o 0,6% oproti M0) byl zaznamenán 7,9% rozdíl v konečné hodnotě PSA indexu ve prospěch experimentální skupiny s celkovým rozdílem 1,16. Tento rozdíl nebyl statisticky významný (p=0,749). 2. Při srovnání průběhu PSA indexu po kategorizaci hladiny PSA nad 3,0 ng/ml při vstupu u 11 pacientů v experimentální skupině (nárůst o 0,61, o 4,1% oproti M0) se 10 pacienty v kontrolní skupině (nárůst o 0,24, o 1,9% oproti M0) byl zaznamenán o 2,2% vyšší pokles ve prospěch experimentální skupiny s celkovým rozdílem 0,17. Tento rozdíl nebyl statisticky významný (p=0,479). 3. Při srovnání průběhu PSA indexu po kategorizaci hladiny PSA rovno nebo nad 1,8 ng/ml při vstupu u 17 pacientů v experimentální skupině (nárůst o 0,60, o 4,1% oproti M0) s 15 pacienty v kontrolní skupině (pokles o 0,26, o 2,0% oproti M0) byl zaznamenán 6,1% rozdíl v konečné hodnotě PSA indexu ve prospěch experimentální skupiny s celkovým rozdílem 0,86. Tento rozdíl nebyl statisticky významný (p=0,879). 4. Průběhy PSA indexu po kategorizaci hladiny PSA pod 1,8 ng/ml při vstupu u 8 pacientů v experimentální skupině (nárůst o 2,92) a u 10 pacientů v kontrolní skupině (nárůst o 2,34) se v obou případech odchýlily od očekávání (p=0,233). Obrázek 15. Průběhy PSA indexu dle PSA na vstupu v experimentálním a kontrolním rameni.

22 INTERIM ANALÝZA Strana PSA index dle kategorizace délky onemocnění PSA index u pacientů s délkou onemocnění 3 a méně roků Průběhy PSA indexu u pacientů s PSA s délkou onemocnění 3 a méně roků při vstupní kontrole jsou uvedeny v tabulce 21, graficky jsou průběhy vyznačeny na obrázku 16. Hodnota PSA indexu narostla v experimentální skupině o 0,5 (ze 17,8 při vstupu na 18,3 při kontrole po 9 měsících), tento nárůst nebyl statisticky signifikantní (p=0,418). Hodnota PSA indexu v kontrolní skupině poklesla o 1,2 (ze 21,8 při vstupu na 20,6 při kontrole po 9 měsících), tento nárůst nebyl statisticky signifikantní (p=0,717). Tabulka 21. PSA index u pacientů s délkou onemocnění 3 a méně roků v experimentální i kontrolní skupině PSA index MO M3 M6 M9 N Průměr (SD) 17,8 (9,0) 21,8 (8,5) 17,6 (9,9) 20,5 (7,8) 16,1 (7,6) 19,5 (6,6) 18,3 (10,6) 20,6 (8,3) Medián 16,3 18,7 15,3 19,2 14,6 17,2 14,6 19,0 Min-max 8,3-41,2 11,4-37,0 8,2-40,0 9,8-12,3 8,1-30,4 13,1-29,9 6,4-42,9 12,2-31,1 95% IS 11,8-23,9 14,7-28,9 11,0-24,2 14,0-27,0 11,0-21,2 14,0-25,0 11,2-25,4 13,6-27,6 Obrázek 16. Průběh hodnot PSA indexu u pacientů s délkou onemocnění 3 a méně roků v experimentálním a kontrolním rameni. PSA index u pacientů s délkou onemocnění nad 3 roky Průběhy PSA indexu u pacientů s PSA s délkou onemocnění více jak 3 roky při vstupní kontrole jsou uvedeny v tabulce 22, graficky jsou průběhy vyznačeny na obrázku 17. Hodnota PSA indexu narostla v experimentální skupině o 2,0 (ze 14,0 při vstupu na 16,17 při kontrole po 9 měsících), tento nárůst nebyl statisticky signifikantní (p=0,206). Hodnota PSA indexu v kontrolní skupině narostla o 0,2 (ze 13,3 při vstupu na 13,5 při kontrole po 9 měsících), tento nárůst nebyl statisticky signifikantní (p=0,992). Tabulka 22. PSA index u pacientů s délkou onemocnění delším než 3 roky v experimentální i kontrolní skupině PSA index MO M3 M6 M9 N Průměr (SD) 14,0 (4,5) 13,3 (3,9) 15,6 (5,4) 14,0 (4,2) 15,9 (5,3) 13,5 (4,3) 16,1 (5,6) 13,5 (4,8) Medián 13,1 13,3 15,9 13,4 15,1 13,6 16,2 12,2 Min-max 9,0-24,4 7,5-18,5 9,8-28,2 8,4-22,0 8,3-26,8 6,7-20,0 7,9-27,3 6,5-24,9 95% IS 11,2-16,9 11,3-15,3 12,2 19,0 10,7-15,9 12,5-19,3 10,6-15,6 12,5-19,6 10,0-16,2

23 INTERIM ANALÝZA Strana 23 Obrázek 17. Průběh hodnot PSA indexu u pacientů s délkou onemocnění delší než 3 roky v experimentálním a kontrolním rameni. Celkové porovnání PSA indexu dle délky onemocnění Grafické a statistické srovnání hladin PSA dle délky onemocnění při M0 je uvedeno na obrázku Při srovnání průběhu hladiny PSA u 11 pacientů s délkou onemocnění 3 a méně roků v experimentální skupině (nárůst o 0,51, o 5,5% oproti M0) s 8 pacienty v kontrolní skupině (pokles o 1,20, o 2,9% oproti M0) byl zaznamenán 8,4% rozdíl v konečné hodnotě PSA indexu ve prospěch experimentální skupiny s celkovým rozdílem 1,71. Tento rozdíl nebyl statisticky významný (p=0,202). 2. Při srovnání průběhu hladiny PSA u 12 pacientů s délkou onemocnění více jak 3 roky v experimentální skupině (nárůst o 2,04, o 14,5% oproti M0) se 17 pacienty v kontrolní skupině (nárůst o 0,15, o 1,1% oproti M0) byl zaznamenán o 13,4% vyšší pokles ve prospěch experimentální skupiny s celkovým rozdílem 1,89. Tento rozdíl nebyl statisticky významný (p=0,992). Obrázek 18. Průběh hladiny PSA indexu dle délky onemocnění v experimentálním a kontrolním rameni Objem prostaty v průběhu studie Objem prostaty v souboru 49 pacientů je uvedeny v Tabulce 23. Objem prostaty v průběhu studie narostl o 1,4 cm 3 ze 36,9 cm 3 při vstupu na 38,3 cm 3 po 9 měsících. Předpokladem bylo snížení objemu prostaty v průběhu studie.

24 INTERIM ANALÝZA Strana 24 Tabulka 23. Objem prostaty (cm 3 ) v průběhu studie N=49 MO M3 M6 M9 Průměr (SD) 36,9 (18,3) 37,9 (17) 37,5 (15,2) 38,3 (16,0) Medián 35,3 36,7 35,6 36,0 Min-max 10,5-128,5 10,0 106,0 11,1-70,6 10,1 79,0 95% IS 31,6-42,1 33,0-42,8 33,2-41,9 33,7-42, Objem prostaty v průběhu studie v experimentálním rameni Objem prostaty v souboru 24 pacientů v experimentální skupině je uveden v Tabulce 24. Graficky jsou průběhy vyznačeny na obrázku 19. Objem prostaty se v průběhu studie neměnil (p=0,904). Tabulka 24. Objem prostaty (cm 3 ) v experimentální skupině N=24 MO M3 M6 M9 Průměr (SD) 36,8 (14,6) 37,5 (16,9) 37,2 (16,4) 36,8 (16,2) Medián 38,4 36,7 33,8 34,0 Min-max 10,5-75,2 10,0-75,6 11,1-69,8 10,1-75,7 95% IS 30,7 43,0 30,4-44,7 30,3-44,1 30,0-43, Objem prostaty průběhu studie v kontrolním rameni Objem prostaty v souboru 25 pacientů v kontrolní skupině jsou uvedeny v Tabulce 25. Graficky jsou průběhy vyznačeny na obrázku 19. Objem prostaty narostl o 2,8 cm 3 (ze 36,9 cm 3 při vstupu na 39,7 cm 3 při kontrole po 9 měsících), tento nárůst nebyl statisticky signifikantní (p=0,296). Tabulka 25. Objem prostaty (cm 3 ) v kontrolní skupině N=25 MO M3 M6 M9 Průměr (SD) 36,9 (21,5) 38,2 (17,5) 37,9 (14,4) 39,7 (16,1) Medián 32,5 36,7 39,7 40,5 Min-max 10,5-128,5 17,4 106,0 12,2-70,6 11,6 79,0 95% IS 28,0-45,8 31,0-45,4 32,0-43,8 33,1-46, Srovnání hodnot objemu prostaty v průběhu studie v experimentálním a kontrolním rameni Graficky jsou průběhy objemu prostaty vyznačeny na obrázku 19. U 24 pacientů v experimentální skupině se objem prostaty neměnil, u 25 pacientů v kontrolní skupině narostl objem o 2,80 cm 3. Porovnání rozdílů obou průběhu objemu prostaty nebylo statisticky významné (p=0,795). Rozdíl v konečném objemu prostaty byl 2,85 cm 3, což znamená, že v experimentální skupině klesl objem oproti M0 o 0,1%, v kontrolní skupině narostl objem o 7,6%. Byl tedy zaznamenán 7,7% rozdíl v konečné hodnotě PSA indexu ve prospěch experimentální skupiny Objem prostaty dle kategorizace hladiny PSA na vstupu Objem prostaty u pacientů s PSA nad 4,5 ng/ml při M0 Průběhy objemu prostaty u pacientů s PSA nad 4,5 ng/ml při vstupní kontrole jsou uvedeny v tabulce 26, graficky jsou průběhy vyznačeny na obrázku 20. Objem prostaty poklesl v experimentální skupině o 2,9 cm 3 (ze 47,4 cm 3 při vstupu na 44,5 cm 3 při kontrole po 9 měsících), tento nárůst nebyl statisticky signifikantní (p=0,740). Objem prostaty v kontrolní skupině narostl o 10,2 cm 3 (ze 36,5 cm 3 při vstupu na 46,7 cm 3 při kontrole po 9 měsících), tento nárůst byl byl na hranici statistické signifikance (p=0,093).

25 INTERIM ANALÝZA Strana 25 Obrázek 19. Průběh hodnot objemu prostaty u pacientů v experimentálním a kontrolním rameni. Tabulka 26. Objem prostaty (cm 3 ) při PSA>4,5 ng/ml na vstupu v experimentální i kontrolní skupině cm 3 MO M3 M6 M9 N Průměr (SD) 47,4(14,4) 36,5 (6,5) 48,6(16,9) 40,9 (8,4) 45,9(14,2) 43,7(11,6) 44,5(11,8) 46,7(12,7) Medián 48,7 38,5 43,4 41,1 43,6 40,7 42,5 44,1 Min-max 30,4-75,2 25,1-42,5 30,6-75,6 27,6-51,1 29,5-69,8 28,8-64,8 30,6-65,5 30,2-71,2 95% IS 35,3-9,5 30,5-42,5 34,5-62,8 33,1-48,6 34,0-57,8 33,0-54,4 34,6-54,4 34,9-58,4 Obrázek 20. Průběh hodnot objemu prostaty při PSA>4,5 ng/ml na vstupu v experimentálním a kontrolním rameni. Objem prostaty u pacientů s PSA nad 3,0 ng/ml při M0 Průběhy objemu prostaty u pacientů s PSA nad 3,0 ng/ml při vstupní kontrole jsou uvedeny v tabulce 27, graficky jsou průběhy vyznačeny na obrázku 21. Objem prostaty poklesl v experimentální skupině o 0,8 (ze 45,5 cm 3 při vstupu na 44,7 cm 3 při kontrole po 9 měsících), tento nárůst nebyl statisticky signifikantní (p=0,979). Objem prostaty v kontrolní skupině narostl o 10,0 cm 3 (ze 36,8 cm 3 při vstupu na 46,8 cm 3 při kontrole po 9 měsících), tento nárůst byl statisticky signifikantní (p=0,038).

26 INTERIM ANALÝZA Strana 26 Tabulka 27. Objem prostaty (cm 3 ) při PSA>3,0 ng/ml na vstupu v experimentální i kontrolní skupině cm 3 MO M3 M6 M9 N Průměr (SD) 45,5(13,3) 36,8 (9,1) 47,3(16,4) 40,9(10,3) 44,9(15,2) 43,3(13,9) 44,7(15,4) 46,8(14,2) Medián 47,3 38,3 41,1 42,1 43,2 43,4 39,0 46,8 Min-max 30,4-75,2 23,2-54,1 28,7-75,6 22,2-51,7 27,9-69,8 17,5-64,8 28,7-75,7 25,3-71,2 95% IS 36,6-54,5 30,3-43,3 36,3-58,4 33,5-48,2 34,6-55,1 33,3-53,2 34,4-55,1 36,7-57,0 Obrázek 21. Průběh hodnot objemu prostaty při PSA>3,0 ng/ml na vstupu u pacientů v experimentálním a kontrolním rameni. Objem prostaty u pacientů s PSA rovno nebo nad 1,8 ng/ml při M0 Průběhy objemu prostaty u pacientů s PSA rovno nebo nad 1,8 ng/ml při vstupní kontrole jsou uvedeny v tabulce 28, graficky jsou průběhy vyznačeny na obrázku 22. Objem prostaty poklesl v experimentální skupině o 1,7 (ze 39,4 cm 3 při vstupu na 37,7 cm 3 při kontrole po 9 měsících), tento nárůst nebyl statisticky signifikantní (p=0,278). Objem prostaty v kontrolní skupině narostl o 2,1 cm 3 (ze 42,5 cm 3 při vstupu na 44,6 cm 3 při kontrole po 9 měsících), tento nárůst nebyl statisticky signifikantní (p=0,724). Tabulka 28. Objem prostaty (cm 3 ) při PSA>1,8 ng/ml na vstupu v experimentální i kontrolní skupině cm 3 MO M3 M6 M9 N Průměr (SD) 39,4(14,8) 42,5(25,2) 40,7(17,1) 43,5(19,8) 38,2(16,3) 42,7(15,2) 37,7(16,5) 44,6(17,3) Medián 38,8 38,5 38,8 41,1 33,9 42,5 33,5 41,1 Min-max 10,5-75,2 23,2-128,5 14,0-75,6 22,2-106,0 11,1-69,8 17,5-0,6 10,1-75,7 16,7-9,0 95% IS 31,8-47,0 28,5-56,5 31,9-49,5 32,6-54,5 29,8-46,6 34,3-51,1 29,2-46,2 35,1-54,2