Ročník 6 číslo ČESKÉ VYDÁNÍ. Vedoucí redaktorka: Doc. MUDr. Dana Horáková, Ph.D. Vychází za podpory edukačního grantu

Transkript

1 Ročník 6 číslo ČESKÉ VYDÁNÍ Vedoucí redaktorka: Doc. MUDr. Dana Horáková, Ph.D. Vychází za podpory edukačního grantu

2 ČESKÉ VYDÁNÍ 5 Nové algoritmy v léčbě roztroušené sklerózy Per Soelberg Sorensen 17 Relabující a progresivní formy roztroušené sklerózy náhled do patologie Ranjan Dutta a Bruce D. Trapp Current Opinion in Neurology 2015 Wolters Kluwer Health, Inc. neurology Impact factor 5,729 Editor: Richard S. J. Frackowiak, Institute of Neurology, University College London, Londýn, Velká Británie Zástupce editora: John Mazziotta, UCLA School of Medicine, Los Angeles, USA Redakční rada: Y. Agid, Hôpital de la Salpêtrière, Paříž, Francie; R. L. Barchi, Thomas Jefferson University, Filadelfie, USA; F. Chollet, Hôpital Purpan, Toulouse, Francie; D. C. De Vivo, Columbia University, New York, USA; D. Eidelberg, North Shore University Hospital, Manhasset, USA; S. Gilman, University of Michigan, Ann Arbor, USA; P. Goadsby, University of California, San Francisco, USA; H. P. Hartung, Heinrich Heine Universität, Düsseldorf, Německo; G. L. Lenzi, Sapienza Università di Roma, Řím, Itálie; J. A. Obeso, Universidad de Navarra, Pamplona, Španělsko; J. Olesen, Glostrup Hospital in Copenhagen, Kodaň, Dánsko; P. D. Thompson, University of Adelaide, Austrálie; K. Toyka, Universität Würzburg, Německo; Lord Walton of Detchant, zakládající editor; C. Weiller, Universitätsklinik Freiburg, Německo České vydání Licence poskytnuta vydavatelstvím Wolters Kluwer Health, Inc., Lippincott Williams & Wilkins Výběr článků a odborná redakce: doc. MUDr. Dana Horáková, Ph.D., Neurologická klinika a Centrum klinických neurověd 1. LF UK a VFN v Praze Vydavatel: MEDICAL TRIBUNE CZ, s. r. o., Třebohostická 9, Praha 10 IČ: ; tel.: , fax: ; e mail: info@tribune.cz, Periodicita: dvakrát ročně Datum vydání: duben 2015 Redakce: Mgr. Hana Kučerová Grafická úprava a zlom: David Weil Vychází za podpory edukačního grantu Merck spol. s r.o. MEDICAL TRIBUNE CZ, s. r. o., má výhradní právo na překlady a publikaci článků z časopisu Current Opinion in Neurology. Pořizování kopií jakéhokoli článku nebo jeho části a jejich šíření v jakékoli formě bez předchozího souhlasu nakladatelství Wolters Kluwer Health, Inc., Lippincott Williams & Wilkins, a MEDICAL TRIBUNE CZ, s. r. o., je zakázáno. Články obsažené v této publikaci jsou názorem autorů a MEDICAL TRIBUNE CZ ani Merck neodpovídají za jejich obsah. MEDICAL TRIBUNE CZ neodpovídá za obsah reklamy MEDICAL TRIBUNE CZ, s. r. o. ISSN Registrováno MK ČR pod č. j. E 19726

3 Vážení čtenáři, nové číslo české verze časopisu Current Opinion in Neurology, které držíte v rukou, je věnováno relabující remitující a progresivní roztroušené skleróze. Ve svém úvodu se věnuji novým léčebným možnostem tohoto onemocnění. Roztroušená skleróza (RS) je chronické zánětlivé onemocnění centrálního nervového systému, které bez léčby vede u většiny pacientů k závažné disabilitě. Nemoc je velmi komplexní a neumíme ji vyléčit, avšak díky intenzivnímu výzkumu dnes již máme k dispozici řadu přípravků, které umí průběh onemocnění v jeho časné fázi u velké části pacientů dobře stabilizovat. Klíčem k úspěšné terapii byl pokrok v našem pochopení patologických procesů, které probíhají u RS (Weiner HL. The challenge of multiple sclerosis: how do we cure a chronic heterogeneous disease? Ann Neurol 2009; 65: ). Dominantní složkou je autoimunitní zánět, který je zřejmě podmíněn genetickou dispozicí, k jejímuž uplatnění je zapotřebí řady faktorů vnějšího prostředí. Mezi nejvíce prozkoumané patří v současnosti různé virové infekce, nedostatek vitaminu D, kouření a zřejmě i určitý typ mikrobiálního osídlení střeva. Pacienti se bohužel poprvé dostanou do naší péče až v době, kdy již proběhla úvodní stimulace imunitního systému a my již čelíme orgánové autoimunitě. Naštěstí v úvodu nemoci je nervový systém pacientů ještě v dobrém stavu, a pokud se nám podaří zastavit zánětlivý proces, můžeme nervovou tkáň zásadně ochránit. S postupem času se ovšem mění charakter zánětu a původně účinné protizánětlivé léky přestávají působit. Proč tomu tak je, zatím není zcela přesně známo, postupný výzkum ale přináší řadu nových poznatků, které dávají naději, že i chronickou progresivní fázi onemocnění by bylo možné v budoucnu pozitivně ovlivnit. Přehledový článek prof. Sorensena shrnuje současné možnosti léčby časné fáze RS, tj. období klinicky izolovaného syndromu a relabující remitující RS. První skupinou protizánětlivých přípravků, které používáme již od počátku 90. let, jsou interferony a glatiramer acetát (Filippini G, Del Giovane C, Vacchi L, et al. Immunomodulators and immunosuppressants for multiple sclerosis: a network meta analysis. Cochrane Database Syst Rev 2013; 6:CD008933). Jedná se o injekční preparáty, které se liší způsobem podání (aplikují se podkožně nebo nitrosvalově) s různou frekvencí (jedenkrát týdně až jedenkrát denně) a s různými nežádoucími účinky (mezi nejčastější patří chřipkové obtíže, zvýšení hodnot jaterních testů, kožní reakce). Obecně lze shrnout, že tato léčiva stabilizují onemocnění asi u 30 % pacientů, lépe při podání hned na počátku, a z dlouhodobého hlediska jsou velmi bezpečná. Stále tedy mají své místo u pacientek, které zvažují graviditu, a u pacientů, kteří je tolerují a jsou pomocí nich dobře stabilizováni. Bohužel velká část pacientů (60 70 %) nenaplňuje tuto charakteristiku a i přes terapii injekčními preparáty u nich dochází k progresi nemoci. V r byla zaregistrována první monoklonální protilátka natalizumab (v ČR úhrada od r. 2008), která vykázala v kontrolovaných klinických studiích zhruba dvojnásobný účinek v redukci relapsů a ve stabilizaci vývoje disability. Lék se podává jedenkrát měsíčně formou nitrožilní infuze, je velmi dobře tolerován a z vlastní zkušenosti můžeme potvrdit jeho vysokou účinnost. Díky infuznímu podání navíc můžeme velmi dobře kontrolovat compliance pacienta. Velkým problémem zůstává výskyt vzácné virové infekce progresivní multifokální leukoencefalopatie, která se v souvislosti s užíváním natalizumabu ve zvýšené míře vyskytuje. Rok 2011 znamenal příchod prvního perorálního přípravku fingolimodu. Lék se užívá ve formě tablet jedenkrát denně, snižuje výskyt relapsů asi o 50 % ve srovnání s placebem a je velmi dobře tolerován. Při jeho užívání může v úvodu dojít ke zpomalení srdečního rytmu (kontraindikací jsou poruchy srdečního rytmu, zejména bradykardie, současné užívání beta blokátorů a blokátorů vápníkového kanálu), je nutný zvýšený dohled pro možnost virových infekcí a rozvoj makulárního edému. Tato první perorální vlaštovka byla v poslední době následována dalšími dvěma perorálními preparáty teriflunomidem a dimethyl fumarátem. Teriflunomid se podává jedenkrát denně, účinnost přípravku v redukci relapsů se udává asi 30 %. V průběhu podání je nutné kontrolovat krevní obraz a jaterní testy (zejména po dobu prvních šesti měsíců), důležitá je jeho 1

4 2 potenciální teratogenita, tj. nesmějí ho užívat ženy plánující graviditu. V ČR je dostupný je od konce r Dimethyl fumarát (dostupný v ČR od února 2015) je užíván ve formě tablet dvakrát denně, účinnost ve snížení relapsů se pohybuje kolem 50 %. Z nežádoucích účinků lze očekávat u % pacientů v úvodu léčby gastrointestinální obtíže, které jsou ale ve většině případů reverzibilní, dále jsou nutné pravidelné kontroly krevního obrazu (riziko lymfopenie) a jaterní testy. Nezávažným nežádoucím účinkem jsou návaly horka, které přetrvávají u většiny pacientů, ale podle zkušeností nevedou k ukončení léčby. Dalším léčivem, které již bylo zaregistrováno a jehož úhradu v ČR lze očekávat v brzké době, je alemtuzumab, monoklonální protilátka proti povrchovému znaku CD52 lymfocytů (Havrdova E, Horakova D, Kovarova I. Alemtuzumab in the treatment of multiple sclerosis: key clinical trial results and considerations for use. Ther Adv Neurol Disord 2015; 8:31 45). Tento lék vykázal v klinických studiích mohutný účinek jak ve výskytu relapsů, tak ve vývoji disability a v ovlivnění magnetickorezonančních (MR) parametrů (oproti nejvyšší dávce interferonu snížil výskyt atak o %). Navíc je pro pacienta velmi příjemný způsob podání (pět infuzí v pěti dnech na začátku prvního roku, dále tři infuze ve druhém roce a pak přeléčení podle potřeby, tj. podle klinické a MR aktivity). Velmi dobrá účinnost je ovšem doprovázena potenciálními riziky. Z výsledků klinických studií víme, že u % pacientů léčených alemtuzumabem dochází v následujících letech k různým poruchám štítné žlázy a u malého procenta nemocných k rozvoji autoimunitní trombocytopenické purpury či Goodpastureova syndromu. Při terapii je povinné dlouhodobé monitorování (laboratorní odběry se provádějí jedenkrát měsíčně po dobu čtyř let od poslední infuze), což významně snižuje riziko potenciálně závažných následků. Pro tuto léčbu ovšem mohou být vybráni pouze pacienti s velmi dobrou compliance. Příchod nových přípravků s vyšší účinností zcela zásadně změnil léčebné algoritmy, které byly v oblasti RS nastaveny. Díky jejich účinnosti se v praxi začíná uplatňovat disease free koncept, v poslední době přejmenovaný na NEDA (No Evidence of Disease Activity) (Stangel M, Penner IK, Kallmann BA, et al. Towards the implementation of no evidence of disease activity in multiple sclerosis treatment: the multiple sclerosis decision model. Ther Adv Neurol Disord 2015; 8:3 13), jehož cílem je dosažení stabilizace pacienta bez měřitelné klinické a MR aktivity (tj. bez relapsů, bez progrese disability, bez nových ložisek na MR zobrazení a ve více ambiciózní verzi NEDA4 i se stabilizací vývoje mozkové atrofie na úrovni věkově vázaných zdravých kontrolních osob) (Horáková D, Vaněčková M. Význam magnetické rezonance ve sledování aktivity roztroušené sklerózy pohled klinického neurologa. Neurol Praxi 2012; 6: ). Přes velký posun v léčebných možnostech je třeba zdůraznit, že medikamentózní terapie představuje sice podstatnou, ale ne jedinou část léčby (Havrdová E. Roztroušená skleróza. Praha: Mladá fronta, 2013). Vzhledem ke komplexnosti onemocnění je velmi důležité, aby již od doby stanovení diagnózy byla současně dostupná komplexní péče, zahrnující časnou fyzioterapii (jen pacient s dobrou kondicí může kompenzovat různé neurologické deficity), možnosti podpůrné psychoterapie (chronické onemocnění vede u řady pacientů z důvodu neschopnosti vyrovnat se s novou životní situací k depresím, což může zhoršovat léčebný režim) a úpravu narušených životních návyků (kouření, obezita, chronický stres). Pokud chceme pacientům poskytovat moderní péči v celé šíři, musí být samozřejmě brány v úvahu i tyto oblasti. Přes výrazný pokrok a úspěchy v oblasti léčby časné fáze RS nejsme u velké části pacientů zatím zdaleka takto úspěšní. Jde o nemocné s RS v sekundárně či primárně progresivní fázi, kteří představují kolem % všech sledovaných pacientů (v ČR se při odhadovaném počtu pacientů jedná asi o pacientů)! Článek z clevelandské kliniky z týmu prof. Trappa popisuje naše současné poznatky o této fázi onemocnění. Proč v této fázi selhávají naše léčebné postupy? Zásadní je opět důkladné poznání mechanismů, které vedou k destrukci neuronů a axonů, jejímž následkem je nevratná disabilita. Autoři postupně pojednávají o histopatologických a imunologických charakteristikách a o rozdílech mezi nálezy u RS v akutní fázi a ve fázi progresivní.

5 U akutních lézí dominuje porucha hematoencefalické bariéry, zánětem podmíněná demyelinizace a destrukce axonů. Demyelinizované, obnažené axony jsou podstatně zranitelnější vůči zánětlivým působkům, uplatňuje se negativní vliv proteolytických enzymů, zánětlivých cytokinů a volných radikálů, které jsou uvolňovány přímo z aktivovaných imunitních a gliových buněk. Dále je zřejmé přímé poškození prostřednictvím cytotoxických CD8 lymfocytů, v akutní fázi jsou hojně zastoupené i CD4 lymfocyty a makrofágy. I přes poškození a zánik velkého množství axonů již v akutní fázi dochází u většiny pacientů po proběhlé atace k remisi. Příčinou je velká kompenzační schopnost, která je v úvodu nemoci u většiny pacientů ještě zachována. S postupem času bohužel dochází k vyčerpání rezerv a k dalšímu postupnému zániku neuronů, které již mozek není schopen kompenzovat. Nastává přechod do progresivní fáze. Dominantními rysy progresivní fáze jsou postupná degenerace demyelinizovaných, energeticky vyčerpaných axonů, přítomnost kortikálních lézí, difuzní patologie v oblasti normálně vypadající šedé i bílé hmoty a selhání procesů remyelinizace. Klíčovou úlohu v imunitních reakcích přebírá přirozená imunita, reprezentovaná zejména aktivovanou mikroglií, jejíž působení ovšem může být duální jak destruktivní, tak i protektivní při úklidu poškozené tkáně a umožnění procesů reparace. Vlastní mechanismy, které vedou k postupné neurodegeneraci a zániku axonů/neuronů, souvisejí s energetickým selháním. Následkem demyelinizace dochází ke zmnožení a redistribuci sodíkových kanálů z oblasti Ranvierových zářezů na podstatně větší část obnaženého vlákna. Sodík je výrazně častěji vyměňován za vápník, který se hromadí uvnitř axonu a spouští celou řadu patologických procesů, včetně poškození mitochondrií. Ty jsou poškozovány také přímo volnými kyslíkovými a dusíkovými radikály, které se ve zvýšené míře tvoří. Významnou úlohu zde hraje také akumulace železa, které se masivně uvolňuje z poškozených oligodendrocytů (za fyziologického stavu dochází v průběhu stárnutí k hromadění železa, které je skladováno ve formě netoxického trojmocného železa, uloženého jako feritin právě v oligodendrocytech) a z mikroglie (Mahad DH, Trapp BD, Lassmann H. Pathological mechanisms in progressive multiple sclerosis. Lancet Neurol 2015; 14: ). Uvolněné železo se mění na vysoce reaktivní dvojmocné železo, které dále reaguje a produkuje další volné radikály, vedoucí k přímému poškození okolních struktur. Poškozené mitochondrie jsou schopné dočasné kompenzace tím, že se zmnoží jejich počet a aktivita. Postupně ale tento proces selhává, dochází k chronické hypoxii a k zániku neuronů. Další typickou vlastností progresivní fáze RS jsou kortikální léze. O jejich přítomnosti se ví již desítky let, stále ale zůstává velkým problémem jejich detekce v klinické praxi, protože současné MR techniky nejsou pro jejich vizualizaci dostatečně citlivé. Nepřímou možností je měření kortikální atrofie, které se postupně začíná uplatňovat. V klinických studiích přitom výsledky kortikální atrofie nejlépe korelují s kognitivním postižením u RS. Z histopatologického hlediska dělíme kortikální léze na tři skupiny: leukokortikální na rozhraní šedé a bílé hmoty, intrakortikální a subpiální. Právě subpiální léze jsou dominantním znakem progresivní RS. Je zajímavé, že jsou málo buněčné (z buněčných elementů obsahují zejména aktivovanou mikroglii), jejich počet koreluje nejvíce se zánětem v oblasti mening a s výskytem B buněčných folikulů v oblasti mening. Tyto subpiální léze jsou specifické pro progresivní RS; u jiných zánětlivých onemocnění, včetně neuromyelitis optica, se prakticky nevyskytují. Pochopení dynamiky vzniku subpiálních lézí, jejich lepší vizualizace, popřípadě schopnost potlačit jejich rozvoj, jsou nepochybně jedním z prioritních cílů výzkumu progresivní RS. Co výrazně v progresivní fázi selhává, je remyelinizace. Přitom potenciál pro její uplatnění nepochybně je. Zásadním předpokladem, aby k remyelinizaci došlo, je však potlačení zánětu, tj. pokud mají být v budoucnu pokusy o podporu remyelinizace úspěšné, musí být tyto léky současně podávány s léky potlačujícími zánět. Zajímavé je také zjištění, že remyelinizace probíhá v kortexu lépe než v oblasti bílé hmoty (Chang A, Staugaitis SM, Dutta R, et al. Cortical remyelination: a new target for repair therapies in multiple sclerosis. Ann Neurol 2012; 72: ). Hlubší poznání těchto mechanismů by mohlo dále přispět k úspěšné terapii. 3

6 Zásadním problémem, který dále blokuje výzkum, je chybění vhodného zvířecího modelu, který by komplexně napodoboval procesy probíhající u progresivní formy RS a na němž by mohla být testována nová léčiva. Lze tedy shrnout, že úvodní zánětem podmíněná demyelinizace spouští kaskádu procesů, které vedou k neurodegeneraci a které jsou zesilovány patologickými procesy, jež v mozku probíhají při normálním stárnutí. Klíčovými elementy v procesu neurodegenerace u RS jsou aktivace mikroglie a chronické poškození oxidačních procesů (akumulace postižení mitochondrií v axonech a hromadění železa v mozku). Léčba RS v progresivní fázi tedy musí postihovat různé složky tohoto procesu, zejména zánět, regenerační procesy a neuroprotekci. Léky také musí být schopné dosáhnout na centrální nervový systém za uzavřenou hematoencefalickou bariérou. O to, že progresivní RS nemusí být navždy beznadějnou fází nemoci a že se můžeme v brzké době dočkat posunu i v této oblasti, se zasloužili i samotní pacienti. V r byla ustanovena Progressive MS Alliance ( jejímiž zákládajícími členy byly právě pacientské organizace z Kanady, Itálie, Nizozemska, USA a Velké Británie. Pacienti ve spolupráci s odborníky v oblasti RS definovali hlavní cíle projektu a významně se podílejí na fundraisingu a na kontrole probíhajících projektů. Lékařům neurologům, kteří se věnují pacientům s RS, nezbývá než se k této aktivitě přidat a jakýmkoli způsobem, včetně poctivého sběru klinických dat v rámci národních a nadnárodních registrů, ji podpořit. Doc. MUDr. Dana Horáková, Ph.D. vedoucí redaktorka 1. čísla 6. ročníku českého vydání Current Opinion in Neurology 4

7 Nové algoritmy v léčbě roztroušené sklerózy Sorensen Nové algoritmy v léčbě roztroušené sklerózy Per Soelberg Sorensen Účel přehledu Naše aktuální léčebné algoritmy zahrnují pouze IFNβ a glatiramer jako léčiva první linie modifikující průběh onemocnění a natalizumab s fingolimodem jako léčiva druhé linie. V současnosti je však v Evropě schváleno již deset a v USA devět léčiv, čímž se volba vhodné terapie stává složitější. Autor tohoto přehledu si proto klade za cíl navrhnout nové algoritmy pro terapii relabující remitující roztroušené sklerózy, zahrnující nová perorální farmaka i léčebné monoklonální protilátky. Nové poznatky V nedávných rozsáhlých placebem kontrolovaných studiích byla u relabující remitující roztroušené sklerózy prokázána účinnost nových perorálních léčiv modifikujících průběh onemocnění teriflunomidu a dimethyl fumarátu, přičemž jejich účinnost byla v porovnání s injekčně aplikovanými léčivy modifikujícími průběh onemocnění IFNβ a glatiramer acetátem podobná nebo lepší. Navíc se zdá, že tato nová perorální léčiva vykazují také příznivý bezpečnostní profil. Dále platí, že v Evropě zatím ale ne v USA bylo schváleno podávání monoklonální protilátky alemtuzumabu, který je podle klinických studií účinnější než subkutánně aplikovaný IFNβ 1a. Souhrn U pacientů léčených de novo budou injekčně aplikovaná léčiva IFNβ a glatiramer acetát do značné míry nahrazena novými perorálními farmaky dimethyl fumarátem a teriflunomidem. Pacienti, jejichž stav je při injekční terapii stabilizovaný a u nichž se vyskytují jen nezávažné nebo žádné nežádoucí účinky, mohou v zavedené léčbě pokračovat. Alemtuzumab by se mohl uplatňovat v léčbě druhé linie. Klíčová slova léčebný algoritmus, léčiva modifikující průběh onemocnění (DMD), perorální léčiva, roztroušená skleróza ÚVOD Ještě před několika lety byla terapie relabující remitující roztroušené sklerózy (RR RS) léčivy modifikujícími průběh onemocnění (disease modifying drugs DMD) poměrně jednoduchá. Jako léčiva první linie byly dostupné přípravky s IFNβ a glatiramer acetát, v případě eskalace bylo možno volit jedině natalizumab a fingolimod. V současné době je však v Evropě schváleno již deset a v USA devět léčiv, čímž se volba vhodné terapie zkomplikovala. Klíčovým prvkem rozhodování o léčbě jednotlivých pacientů se tak stává přesné posouzení přínosů a rizik spojených s různými terapeutickými možnostmi. ZAHÁJENÍ TERAPIE U KLINICKY IZOLOVANÉHO SYNDROMU K poškození axonů dochází v časné fázi onemocnění, přičemž část pacientů s klinicky izolovaným syndromem (clinically isolated syndrome CIS) již má diskrétní kognitivní poruchu [1]. Víceložiskové příznaky a výchozí objem lézí na magnetické rezonanci (MR) přitom předpovídají pravděpodobnost vývoje tohoto syndromu směrem ke klinicky definitivní roztroušené skleróze (KD RS) [2 4]. Včasná léčba CIS různými farmaky snižuje riziko rozvoje KD RS [2,5 10], přičemž v porovnání s později zahájenou léčbou může dokonce snižovat i dlouhodobé riziko vzniku trvalého funkčního postižení [11]. Klinicky izolovaný syndrom lze léčit intramuskulární aplikací IFNβ 1a (Avonex ), subkutánní aplikací IFNβ 1a (Rebif ) nebo IFNβ 1b (Betaferon, Extavia ) a glatiramer acetátem (Copaxone ). U nemocných s CIS žádné srovnávací studie k dispozici nejsou, ale podle srovnávacích studií u pacientů s RR RS zajišťují časté subkutánní injekce IFNβ 1a a IFNβ 1b prevenci rozvoje KD RS účinněji než intramuskulární aplikace IFNβ 1a [12,13]. U pacientů s CIS a prognostickými faktory svědčícími pro velmi vysoké riziko rozvoje KD RS by tedy navrhovaný léčebný algoritmus spočíval ve volbě mezi častými injekcemi IFNβ a podáváním glatiramer acetátu. Danish Multiple Sclerosis Center, Department of Neurology, Rigshospitalet and University of Copenhagen, Kodaň, Dánsko Adresa pro korespondenci: Professor Per Soelberg Sorensen, MD, DMSc, Danish Multiple Sclerosis Center, Department of Neurology 2082, Rigshospitalet, DK 2100 Copenhagen, Denmark E mail: pss@rh.dk New management algorithms in multiple sclerosis Curr Opin Neurol 2014; 27: Wolters Kluwer Health, Inc. Curr Opin Neurol/CZ 2015; 6:5 16 5

8 Nové algoritmy v léčbě roztroušené sklerózy Sorensen KLÍČOVÉ BODY Tento článek přináší přehled o nedávných velkých, placebem kontrolovaných studiích zaměřených na účinnost a bezpečnost nových perorálních léčiv modifikujících průběh onemocnění a monoklonální protilátky alemtuzumabu u pacientů s relabující remitující RS. Obsahuje také přehled srovnávacích studií zaměřených na látky modifikující průběh onemocnění pro léčbu relabující remitující RS. Zahrnuje prezentaci nového léčebného algoritmu pro zahájení a eskalaci terapie u pacientů s CIS nebo s relabující remitující RS. LÉČBA RELABUJÍCÍ REMITUJÍCÍ ROZTROUŠENÉ SKLERÓZY Od roku 1993 se k léčbě RR RS používá IFNβ; spolu s glatiramer acetátem představoval do nedávna jedinou schválenou léčbu RR RS první linie v USA a v Evropě. Úřad pro kontrolu potravin a léčiv v USA (US Food and Drug Administration FDA) a Evropská léková agentura v Evropské unii (European Medicines Agency EMA) schválily před časem v této indikaci perorální léčiva teriflunomid (Aubagio ) a dimethyl fumarát (Tecfidera ). Natalizumab (Tysabri ), fingolimod (Gilenya ), alemtuzumab (Lemtrada ) a mitoxantron jsou podávány především v rámci terapie druhé linie těm pacientům, kteří adekvátně neodpovídají na léčbu první linie. Podávání alemtuzumabu je schváleno pro aktivní RR RS, ale podobně jako aplikace natalizumabu a fingolimodu se u pacientů s velmi aktivní RR RS může uplatnit již v první linii léčby. Laquinimod (Nerventra ) v USA zatím schválen není, v Evropské unii aktuálně probíhá jeho posuzování agenturou EMA. ÚČINNOST DOSTUPNÝCH LÉČIV PRVNÍ LINIE Klinická účinnost léčiv dostupných pro terapii RR RS, ověřená ve studiích fáze III kontrolovaných placebem, je shrnuta v tabulce 1 [14 19,20,21,22,23 26]. Základem léčby RR RS je od roku 1993 IFNβ. Interferon β je aplikován v podobě intramuskulárních či subkutánních injekcí jednou nebo několikrát týdně. V klíčových placebem kontrolovaných studiích snižoval IFNβ četnost relapsů během jednoho roku (annualized relapse rate ARR) asi o 30 % a zajišťoval mírné prodloužení doby do progrese na škále EDSS (Expanded Disability Status Scale) (tab. 1 a obr. 1) [14 16]. Jeho vliv na aktivitu onemocnění hodnocenou pomocí MR byl jednoznačnější, obvykle se snížením o % [14 16]. Atrofie mozku nebyla ve většině studií hodnocena a vliv IFNβ na tento ukazatel nebyl přesvědčivý. Glatiramer acetát (Copaxone ) představuje směs polypeptidů tvořených čtyřmi aminokyselinami. Podává se subkutánně v dávce 20 mg denně. Ve studiích kontrolovaných placebem snižoval glatiramer acetát ARR o 29 % a poněkud méně přesvědčivě prodlužoval čas do zhoršení funkčního stavu podle EDSS (tab. 1 a obr. 1) [17]. Glatiramer acetát rovněž omezoval aktivitu onemocnění hodnocenou MR, avšak menší měrou než IFNβ. V některých studiích, nikoli však ve všech, také potlačoval progresi atrofie mozku [27,28]. TABULKA 1. Randomizované, placebem kontrolované studie fáze III zaměřené na léčiva modifikující průběh onemocnění u relabující remitující roztroušené sklerózy Progrese disability [relativní zpomalení] (p oproti placebu) ARR během dvou let [relativní pokles] (p oproti placebu) Průměrné výchozí skóre EDSS Označení studie/skupiny Léčebné větve n Účinné léčivo [odkaz] IFNβ 1b [14] MSSG s.c. aplikace IFNβ 1b: 8 MIU obden 124 3,0 0,84 [33,9 %] (p = 0,0001) 0,20 a [28,6 %] (p = 0,161) s.c. aplikace IFNβ 1b: 1,6 MIU obden 125 2,9 1,17 [7,8 %] (p = 0,01) 0,28 a [0 %] placebo 123 2,8 1,27 0,28 a MSCRG i.m. aplikace IFNβ 1a: 30 μg týdně 158 2,4 0,67 [18,3 %] (p = 0,04) 0,22 b [37,2 %] (p = 0,02) placebo 143 2,3 0,82 0,35 b intramuskulární aplikace IFNβ 1a [15] PRISMS s.c. aplikace IFNβ 1a: 44 μg 3 týdně 184 2,5 1,73 [32,4 %] (p < 0,005) 0,26 a [30,0 %] (p = 0,03) s.c. aplikace IFNβ 1a: 22 μg 3 týdně 189 2,5 1,82 [28,9 %] (p < 0,005) 0,29 a [22,0 %] (p = 0,07) subkutánní aplikace IFNβ 1a [16] placebo 187 2,4 2,56 0,38 a glatiramer acetát [17] CMSSG s.c. aplikace glatiramer acetátu: 20 mg denně 125 2,8 1,19 [29,2 %] (p = 0,007) 0,22 a [12 %] (p > 0,05) placebo 126 2,4 1,68 0,25 a 6 Curr Opin Neurol/CZ 2015; 6:5 16

9 Nové algoritmy v léčbě roztroušené sklerózy Sorensen teriflunomid [18] TEMSO teriflunomid p.o.: 14 mg denně 358 2,7 0,37 [31,5 %] (p < 0,001) 0,20 a [29,8 %] (p = 0,03) teriflunomid p.o.: 7 mg denně 365 2,7 0,37 [31,2 %] (p < 0,001) 0,22 a [23,7 %] (p = 0,08) placebo 363 2,7 0,54 0,27 teriflunomid [19] TOWER teriflunomid p.o.: 14 mg denně 370 2,7 0,32 [36,3 %] (p < 0,001) 0,16 a [32,5 %] (p = 0,044) teriflunomid p.o.: 7 mg denně 407 2,7 0,39 [22,3 %] (p = 0,18) 0,22 a [4,5 %] (p = 0,0762) placebo 388 2,7 0,50 0,21 dimethyl fumarát [20 ]CONFIRM dimethyl fumarát p.o.: 240 mg 3x denně 345 2,5 0,20 [51 %] (p < 0,001) c 0,13 a [24 %] (p = 0,20) c dimethyl fumarát p.o.: 240 mg 2x denně 359 2,6 0,22 [44 %] (p < 0,001) c 0,13 a [21 %] (p = 0,25) c glatiramer acetát s.c.: 20 mg denně 350 2,6 0,29 [29 %] (p = 0,01) c 0,16 a [7 %] (p = 0,70) c dimethyl fumarát [21 ] placebo 363 2,6 0,40 0,17 DEFINE dimethyl fumarát p.o.: 240 mg 3x denně 416 2,4 0,19 [47,2 %] (p < 0,001) 0,18 a [33,3 %] (p = 0,01) dimethyl fumarát p.o.: 240 mg 2x denně 410 2,4 0,17 [52,7 %] (p < 0,001) 0,16 a [38 %] (p = 0,005) placebo 408 2,5 0,36 0,27 a laquinimod [22 ] ALLEGRO laquinimod p.o.: 0,6 mg denně 550 2,6 0,30 [23 %] (p = 0,002) 0,11 a [49 %] (p = 0,01) placebo 556 2,6 0,39 0,16 a mitoxantron [23] MIMS d i.v. aplikace mitoxantronu: 12 mg/m 2 každé 3 měsíce natalizumab [24] AFFIRM i.v. aplikace natalizumabu: 300 mg každé 4 týdny 60 4,5 0,35 [65,7 %] (p = 0,001) 0,08 a [63,6 %] (p = 0,036) placebo 64 4,7 1,02 0, ,3 0,23 [68,5 %] (p < 0,001) 0,17 a [42 %] (p < 0,001) placebo 315 2,3 0,73 0,29 a fingolimod [25] FREEDOMS fingolimod p.o.: 1,25 mg denně 429 2,4 0,16 [60,0 %] (p < 0,001) 0,17 a [32,0 %] (p = 0,02) fingolimod p.o.: 0,5 mg denně 425 2,3 0,18 [55,0 %] (p < 0,001) 0,18 a [28,0 %] (p = 0,02) placebo 418 2,5 0,40 0,25 a fingolimod [26] FREEDOMS 2 fingolimod p.o.: 1,25 mg denně 370 2,5 0,20 [50,0 %] (p < 0,001) 0,22 a [25,2 %] (p > 0,05) fingolimod p.o.: 0,5 mg denně 358 2,5 0,21 [47,5 %] (p < 0,001) 0,25 a [12,4 %] (p > 0,05) placebo 355 2,5 0,40 0,29 a AFFIRM Natalizumab Safety and Efficacy in Relapsing Remitting Multiple Sclerosis; ALLEGRO Assessment of Oral Laquinimod in Preventing Progression in Multiple Sclerosis trial; ARR roční četnost relapsů (annualized relapse rate); CONFIRM Comparator and an Oral Fumarate in Relapsing Remitting Multiple Sclerosis trial; DEFINE The Determination of the Efficacy and Safety of Oral Fumarate in Relapsing Remitting MS; EDSS Expanded Disability Status Scale; FREEDOMS FTY720 Research Evaluating Effects of Daily Oral Therapy in Multiple Sclerosis; MIMS Mitoxantrone in Multiple Sclerosis; MIU milion mezinárodních jednotek (million international units); MSCRG Multiple Sclerosis Collaborative Research Group; PRISMS Prevention of Relapses and Disability by Interferon β 1a Subcutaneously in Multiple Sclerosis; MSSG The IFNβ Multiple Sclerosis Study Group; CMSSG The Copolymer 1 Multiple Sclerosis Study Group; TEMSO Teriflunomide Multiple Sclerosis Oral trial; TOWER The Efficacy and Safety of Teriflunomide in Patients with Relapsing MS a Tři měsíce potvrzená progrese ve skóre EDSS. b Šest měsíců potvrzená progrese ve skóre EDSS. c Oproti placebu. d 50 % pacientů mělo sekundárně progresivní roztroušenou sklerózu. Curr Opin Neurol/CZ 2015; 6:5 16 7

10 Nové algoritmy v léčbě roztroušené sklerózy Sorensen A 70 snížení četnosti relapsů oproti placebu (%) % p < 0, % p = 0, % p < 0, % p < 0, % p < 0, % p < 0, % p = 0, % 32 % p < 0, % p < 0, % p = 0, % p = 0, % a p = 0,002 a 18 % p = 0,04 0 natalizumab mitoxantron fingolimod dimethyl-fumarát IFNβ-1b teriflunomid s.c. IFNβ-1b 44 µg/22 µg 2 týdně glatiramer acetát laquinimod i.m. IFNβ-1b výsledky (hodnocené podle léčebného záměru) jednotlivých klinických studií nelze přímo porovnávat; a týká se pacientů dokončivších dva roky studie B % p = 0,036 zpomalení progrese disability oproti placebu (%) % a p = 0,05 53 % a p = 0, % p < 0, % p < 0, % p = 0,25 37 % a p = 0,02 49 % a p = 0, % p = 0,01 30 % p = 0,03 22 % p = 0,07 30 % p = 0,03 29 % a p = 0,01 29 % p = 0, % p = 0,02 12 % p > 0,05 12 % p > 0,05 0 mitoxantronnatalizumab dimethyl-fumarát i.m. IFNβ-1b laquinimod s.c. IFNβ-1b 44 µg/22 µg 2 týdně teriflunomid glatiramer acetát výsledky (hodnocené podle léčebného záměru) jednotlivých klinických studií nelze přímo porovnávat; a týká se pacientů dokončivších dva roky studie IFNβ-1b fingolimod OBRÁZEK 1. A: Srovnání poklesů četnosti relapsů. Údaje z jednotlivých klíčových placebem kontrolovaných studií. B: Porovnání zpomalení progrese disability podle EDSS. EDSS Expanded Disability Status Scale; IM intramuskulární(ě) Teriflunomid (Aubagio ) je inhibitor dihydroorotát dehydrogenázy, který inhibuje proliferaci autoreaktivních lymfocytů B a T a užívá se perorálně v dávce 14 mg denně [29]. Vliv teriflunomidu podávaného v dávce 14 mg denně na relapsy, progresi onemocnění a na MR aktivitu onemocnění je srovnatelný s vlivem injekčně aplikovaných léčiv první linie (tab. 1 a obr. 1) [18,19], změna mozkové parenchymové frakce nebyla významně odlišná [30]. Dimethyl fumarát (BG12) (Tecfidera ) snižuje produkci a uvolňování zánětlivých molekul a má antioxidační vlastnosti [31 ]. Dimethyl fumarát se podává perorálně ve formě 240mg tablety dvakrát denně. V jedné studii snižoval četnost relapsů asi o 50 % a progresi disability zpomaloval o 38 %, zatímco v jiné studii tyto změny nebyly významné (tab. 1 a obr. 1). Počet lézí na MR sytících se po aplikaci gadolinia, případně nových či zvětšujících se lézí na T2 sekvencích snižoval o % [20,21 ]. Laquinimod (Nerventra ) je derivát chinolin 3 karboxamidu s několika imunomodulačními účinky [1,32]. Laquinimod podáváme perorálně v dávce 0,6 mg jednou denně. Jeho dopad na relapsy byl překvapivě nízký (23 %; p = 0,0002), přesvědčivější účinek byl však patrný ve vztahu k progresi onemocnění (snížení o %). Změny na MR byly potlačeny ze %, mozková atrofie se zmírnila o 43 % [22 ]. 8 Curr Opin Neurol/CZ 2015; 6:5 16

11 Nové algoritmy v léčbě roztroušené sklerózy Sorensen BEZPEČNOST A POHODLNOST APLIKACE DOSTUPNÝCH LÉČIV PRVNÍ LINIE Starší injekčně podávaná léčiva první linie mají skvělý bezpečnostní profil, vyžadují však častou aplikaci intramuskulárních či subkutánních injekcí. Nejčastějšími nežádoucími účinky IFNβ jsou reakce v místě vpichu, příznaky připomínající chřipku ( flu like ) a výskyt neutralizačních protilátek [14 16,33]. U glatiramer acetátu jsou nejběžnějšími nežádoucími účinky spontánně odeznívající pocit sevření na hrudi, dušnost a palpitace spolu s reakcemi v místě vpichu [17]. Nová perorální léčiva se ve studiích fáze III jeví jako dobře snášená, mezi jejich nežádoucí účinky však patřily řídnutí vlasů a gastrointestinální příznaky (u teriflunomidu), resp. návaly horka (flushing) a gastrointestinální příznaky (u dimethyl fumarátu, který je v tabletě navíc třeba užívat dvakrát denně) [18,21 ]. ÚČINNOST DOSTUPNÝCH LÉČIV DRUHÉ LINIE Natalizumab a fingolimod jsou v Evropské unii schváleny úřadem EMA pro terapii druhé linie u pacientů, jejichž onemocnění je vysoce aktivní navzdory aplikaci IFNβ, nebo pro první linii léčby u rychle progredující závažné RR RS. V USA se natalizumab obecně doporučuje jako alternativa u pacientů, kteří nereagují dostatečně na jinou terapii roztroušené sklerózy nebo ji netolerují, zatímco fingolimod je schválen k léčbě nemocných s relabující roztroušenou sklerózou; později byla doplněna specifická doporučení ohledně monitorace nemocných a byly formulovány nové kontraindikace fingolimodu u určitých pacientů. Mitoxantron schválil v USA úřad FDA pro léčbu zhoršující se RR RS a sekundárně progresivní roztroušené sklerózy (SP-RS). Natalizumab (Tysabri ) je humanizovaná monoklonální protilátka proti α4 integrinu inhibující migraci lymfocytů přes hematoencefalickou bariéru. Natalizumab je aplikován intravenózně, v dávce 300 mg ve čtyřtýdenních intervalech. Četnost klinických relapsů snížil o 68 % a potvrzenou progresi disability podle EDSS zpomalil o 42 % [24]. MR aktivita při jeho podávání klesla o %. Také rozvoj atrofie mozku se během druhého roku významně zpomalil (tab. 1). Fingolimod (Gilenya ), analog sfingosin 1 fosfátu (S1P), snižuje počet cirkulujících lymfocytů v periferní krvi [34]. Podává se ve formě 0,5mg tablety jednou denně. V placebem kontrolovaných studiích snižoval fingolimod četnost relapsů asi o 50 %. V jedné studii zpomalil potvrzenou progresi podle EDSS o 37 %, zatímco v jiné nebyl zjištěn žádný statisticky významný rozdíl. MR aktivita byla snížena o %, úbytek mozkové tkáně se zpomalil o 34 % [25,26]. Alemtuzumab je humanizovaná monoklonální protilátka proti CD52 vyvolávající dlouhodobou depleci lymfocytů a monocytů. Alemtuzumab se podává intravenózně v dávce 12 mg denně po dobu pěti dnů a po 12 měsících v dávce 12 mg denně po dobu tří dnů. Nikdy nebyl testován ve velkých placebem kontrolovaných studiích byl pouze porovnáván se subkutánní aplikací IFNβ 1a (viz níže) [35,36 ]. Mitoxantron je silné imunosupresivum, které při intravenózní aplikaci v dávce 12 mg/m 2 ve tříměsíčních intervalech snižovalo ARR o 60 % a zmírňovalo progresi disability z hlediska EDSS o 64 % [23]. BEZPEČNOST A POHODLNOST APLIKACE DOSTUPNÝCH LÉČIV DRUHÉ LINIE Natalizumab může způsobovat progresivní multifokální leukoencefalopatii (PML), přičemž po jeho uvedení na trh se tato závažná oportunní infekce vyskytla u 400 pacientů [37]. Dnes je možné provádět stratifikaci rizika, neboť přítomnost viru JCV (virus Johna Cunninghama) lze detekovat měřením titru anti JCV protilátek v krvi [38 ]. U malého počtu nemocných byly hlášeny mírná lymfocytóza, hepatotoxicita a infuzní reakce, často ve spojitosti s přítomností neutralizujících protilátek vyskytujících se u 6 % pacientů a jejich výskyt je provázen vymizením terapeutické účinnosti léčiva [24]. Přítomnost receptorů S1P v mnoha tělesných tkáních vysvětluje řadu nežádoucích účinků fingolimodu. Po první dávce fingolimodu se u méně než 2 % nemocných objevily bradykardie a atrioventrikulární blokáda. Z dalších nežádoucích účinků byly popsány makulární edém, elevace jaterních testů, zvýšené riziko infekcí a hypertenze [25,35 ]. U malého počtu nemocných byly hlášeny fatální infekce herpetickými viry [35,39]. Alemtuzumab často vyvolává nežádoucí účinky související s jeho infuzní aplikací, dále je častější výskyt mírných až středně závažných infekcí. Imunopatogeneticky navozená hypotyreóza nebo hypertyreóza postihuje více než 30 % pacientů léčených alemtuzumabem [35,36 ], idiopatická trombocytopenie byla zaznamenána u 1 3 % nemocných a u několika pacientů se vyvinulo selhání ledvin na podkladě Goodpastureova syndromu [35,36,40]. Mitoxantron způsobuje chemoterapií navozený reverzibilní dřeňový útlum a vyvolává nevolnost. Amenorea byla hlášena u více než 20 % fertilních žen. Riziko kardiotoxicity stoupá s kumulativní dávkou mitoxantronu, a proto je maximální kumulativní dávka omezena na 120 mg/m 2. S léčbou související akutní leukémie s úmrtností kolem 40 % postihuje až 1 % nemocných, často několik let po vysazení mitoxantronu [41,42]. STUDIE PŘÍMÉHO POROVNÁNÍ A STUDIE S AKTIVNÍMI KOMPARÁTORY Existuje řada randomizovaných, dvojitě zaslepených studií přímého porovnání (head to head) srovnávajících dvě léčiva první linie (tab. 2) [12,13,20,35,36,39,43 46,47 ]. Ze dvou studií vyplynulo, že podávání IFNβ 1a jednou týdně bylo méně účinné než subkutánní aplikace IFNβ 1a nebo IFNβ 1b [12,13], zatímco studie porovnávající subkutánní aplikaci IFNβ 1a a IFNβ 1b jednou týdně podobné výsledky nepřinesla [45]. Ve studii COMBI Rx bylo zjištěno, že glatiramer acetát zajišťuje lepší výsledky než intramuskulární aplikace IFNβ 1a, pokud jde o ARR (tab. 3) [48 ]. Perorálně podávaný fingolimod měl lepší výsledky než intramuskulární aplikace IFNβ 1a z hlediska roční četnosti relapsů, nikoli však z hlediska progrese disability [39], zatímco teriflunomid v dávce 7 mg byl méně účinný a v dávce 14 mg stejně účinný jako subkutánně podávaný IFNβ 1a [47 ]. V řadě studií bylo jedno léčivo porovnáváno s druhým, referenčním, přičemž šlo o otevřené studie se zaslepením hodnotitelů. Ve dvou studiích nebyl zjištěn žádný rozdíl v klinických výsledných ukazatelích mezi podáváním glatiramer acetátu a subkutánní aplikací IFNβ 1a nebo IFNβ 1b [43,44]. Alemtuzumab byl shledán účinnějším, pokud šlo o četnost Curr Opin Neurol/CZ 2015; 6:5 16 9

12 Nové algoritmy v léčbě roztroušené sklerózy Sorensen TABULKA 2. Randomizované studie přímého porovnání nebo s aktivním komparátorem zaměřené na léčiva modifikující průběh onemocnění u relabující remitující roztroušené sklerózy Účinné léčivo [odkaz] Označení studie Léčebné větve n Průměrné výchozí skóre EDSS ARR během dvou let [relativní pokles] (p oproti placebu) Progrese disability [relativní zpomalení] (p oproti placebu) IFNβ 1b INCOMIN s.c. aplikace IFNβ 1b: 250 μg obden 92 2,0 0,5 [28,6 %] (p = 0,03) 0,13 a [44 %] (p = 0,005) IFNβ 1a i.m. aplikace IFNβ 1a: 30 μg týdně 96 2,0 0,7 0,30 a intramuskulárně [12] IFNβ 1a subkutánně EVIDENCE s.c. aplikace IFNβ 1a: 44 μg 3 týdně 339 2,3 0,54 [15,6 %] (p = 0,093) 0,13 a [13 %] (p = 0,51) IFNβ 1a i.m. aplikace IFNβ 1a: 30 μg týdně 338 2,3 0,64 0,15 a intramuskulárně [13] dimethyl fumarát glatiramer acetát [20 ] CONFIRM dimethyl fumarát p.o.: 240 mg 3x denně 345 2,5 0,20 [51 %] (p < 0,001) b [31 %] (NS) dimethyl fumarát p.o.: 240 mg 2x denně 359 2,6 0,22 [44 %] (p < 0,001) b [24 %] (NS) 0,13 a [24 %] (p = 0,20) b [18 %] (NS) 0,13 a [21 %] (p = 0,25) b [17 %] (NS) s.c. aplikace glatiramer acetátu: 20 mg denně 350 2,6 0,29 [29 %] (p = 0,01) b 0,16 a [7 %] (p = 0,70) b placebo 363 2,6 0,40 0,17 alemtuzumab CARE MS 1 i.v. aplikace alemtuzumabu c 376 2,0 0,18 [54,9 %] (p < 0,001) 0,08 a [30 %] (p = 0,22) IFNβ 1a subkutánně [35 ] s.c. aplikace IFNβ 1a: 44 μg 3 týdně 202 2,0 0,39 0,11 a alemtuzumab CARE MS 2 i.v. aplikace alemtuzumabu c 426 2,7 0,26 [48,4 %] (p < 0,001) 0,13 a [42 %] (p = 0,008) IFNβ 1a subkutánně s.c. aplikace IFNβ 1a: 44 μg 3 týdně 202 2,7 0,52 0,21 a [36 ] TRANSFORMS fingolimod p.o.: 1,25 mg denně 425 2,2 0,20 [39,4 %] (p < 0,01) d 0,07 a [15,2 %] (p = 0,50) d fingolimod IFNβ 1a intramuskulárně [39] IFNβ 1a subkutánně [43] fingolimod p.o.: 0,5 mg denně 431 2,2 0,16 [51,5 %] (p < 0,01) d 0,06 a [25,3 %] (p = 0,25) d i.m. aplikace IFNβ 1a: 30 μg týdně 435 2,2 0,33 REGARD s.c. aplikace IFNβ 1a: 44 μg 3 týdně 386 2,4 0,30 [3,3 %] (p = 0,828) 0,12 a [25,0 %] (p = 0,117) glatiramer acetát s.c. aplikace glatiramer acetátu: 20 mg denně 378 2,3 0,29 0,09 a IFNβ 1b glatiramer BEYOND s.c. aplikace IFNβ 1b: 500 μg obden 899 2,3 0,33 [2,9 %] (p = 0,42) e 0,22 a [4,5 %] (p = 0,71) e acetát [44] s.c. aplikace IFNβ 1b: 250 μg obden 897 2,5 0,36 [5,5 %] (p = 0,79) e 0,27 a [22,2 %] (p = 0,68) e s.c. aplikace glatiramer acetátu: 20 mg denně 448 2,3 0,34 0,21 a IFNβ 1b IFNβ 1a [45] DMSG s.c. aplikace IFNβ 1a: 22 μg týdně 143 3,0 0,70 [1,4 %] (p = 0,91) 0,25 a [19,3 %] (p = 0,68) s.c. aplikace IFNβ 1b: 250 μg obden 158 2,8 0,71 0,21 a laquinimod BRAVO p.o. aplikace laquinimodu: 0,6 mg denně 434 2,7 0,28 [17,6 %] (p = 0,075) b 0,10 a [31,3 %] (p = 0,044) b IFNβ 1a intramuskulárně [46] i.m. aplikace IFNβ 1a: 30 μg týdně 447 2,6 0,26 [25,9 %] (p = 0,007) b 0,11 a [25,8 %] (p = 0,127) b [7,1 %] (p = 0,389) d [7,6 %] (p = 0,74) d placebo 450 2,7 0,34 0,13 a 10 Curr Opin Neurol/CZ 2015; 6:5 16

13 Nové algoritmy v léčbě roztroušené sklerózy Sorensen TENERE teriflunomid p.o.: 14 mg denně 111 4,5 0,26 [3,8 %] (p = 0,59) d teriflunomid p.o.: 7 mg denně 109 4,7 0,41 [46,3 %] (p = 0,03) d s.c. aplikace IFNβ 1a: 44 μg 3 týdně 104 0,22 teriflunomid IFNβ 1a intramuskulárně [47 ] ARR roční četnost relapsů (annualized relapse rate); BEYOND Betaferon/Betaseron Efficacy Yielding Outcomes of a New Dose in Multiple Sclerosis Patients; BRAVO Benefit Risk Assessment of AVonex and LaquinimOd trial; CARE MS Comparison of Alemtuzumab and Rebif Efficacy in Multiple Sclerosis trial; CONFIRM Comparator and an Oral Fumarate in Relapsing Remitting Multiple Sclerosis trial; DMSG Danish Multiple Sclerosis Group; EDSS Expanded Disability Status Scale; EVIDENCE Evidence for Interferon Dose Response: European North American Comparative Efficacy; Gd+ gadolinium enhancing; INCOMIN Independent Comparison of Interferon; REGARD Rebif Versus Glatiramer Acetate in Relapsing Multiple Sclerosis Disease; TENERE Teriflunomide versus Subcutaneous Interferon beta 1a in Patients with Relapsing Multiple Sclerosis; TRANSFORMS Trial Assessing Injectable Interferon versus FTY720 Oral in Relapsing Remitting Multiple Sclerosis a Tři měsíce potvrzená progrese ve skóre EDSS. b V porovnání s placebem. c Intravenózní aplikace alemtuzumabu v dávce 12 mg denně po dobu pěti dnů a poté za 12 měsíců 12 mg denně po dobu tří dnů. d Porovnání s IFNβ 1a. e Porovnání s glatiramer acetátem. relapsů, než subkutánní aplikace IFNβ 1a ve dvou studiích, z čehož jedna zahrnovala nově léčené pacienty a jedna pacienty s průlomovým onemocněním na léčbě první linie; pouze ve druhé studii byl však alemtuzumab účinnější i co do vlivu na progresi onemocnění [35,36 ]. Dimethyl fumarát ve studii, v níž byli účastníci referenční skupiny léčeni glatiramer acetátem, zajišťoval větší snížení četnosti relapsů a redukci progrese onemocnění, rozdíly však nedosáhly statistické významnosti [20 ]. Intramuskulárně aplikovaný IFNβ 1a představoval referenční léčbu v placebem kontrolované studii s laquinimodem, přičemž obě léčiva se statisticky významně nelišila, pokud šlo o četnost relapsů či progresi onemocnění [46]. KOMBINOVANÉ STUDIE A PLACEBEM KONTROLOVANÉ ADD ON STUDIE Počet rozsáhlých kombinovaných studií nebo placebem kontrolovaných add on studií je nízký a jejich výsledky byly v souhrnu do značné míry zklamáním. Tabulka 3 přináší přehled větších (n > 100) dvojitě zaslepených kombinovaných studií a placebem kontrolovaných add on studií [48,49 56]. V jedné velké, dvojitě zaslepené studii s kombinovanou léčbou nebyl prokázán přínos kombinace intramuskulárního podávání IFNβ 1a a glatiramer acetátu oproti monoterapii každým z uvedených léčiv [48 ]. Pouze přidání natalizumabu k IFNβ [49] nebo kúry metylprednisolonu jednou měsíčně [50,51] vykazovalo konzistentní a významný vliv na četnost relapsů, ale kúry metylprednisolonu jednou měsíčně mnozí pacienti netolerují a příslušné studie předčasně opouštějí. LÉČEBNÝ ALGORITMUS PRO RELABUJÍCÍ REMITUJÍCÍ ROZTROUŠENOU SKLERÓZU Existuje jen málo studií přímého porovnání dvou léčiv první linie nebo léčiva první linie s léčivem druhé linie; dvě léčiva druhé linie nebyla přímo porovnávána v žádné studii. Léčebný algoritmus se proto jen zčásti opírá o důkazy třídy I a mnohé návrhy vycházejí z důkazů třídy III nebo IV (názor odborníka), takže mohou být kritizovány jako subjektivní či dokonce zkreslené. Návrh algoritmu léčby RR RS je znázorněn na obr. 2. Pokud jde o volbu léčby první linie, je třeba rozlišovat mezi pacienty, u nichž je terapie zahajována nově, a pacienty již léčenými pomocí DMD první linie. Pacienti, kteří dosud nedostávali DMD, si mohou vybrat mezi perorálním užíváním dimethyl fumarátu či teriflunomidu a injekcemi přípravků s IFNβ nebo glatiramer acetátu. V randomizovaných, placebem kontrolovaných studiích a v otevřených studiích se zaslepením hodnotitelů a větví s referenční léčbou zajišťoval dimethyl fumarát největší pokles četnosti relapsů, nebyl však významně účinnější než glatiramer acetát. Mnozí pacienti by tedy pravděpodobně dali přednost zahájení terapie dimethyl fumarátem, ale nutnost jeho užívání dvakrát denně může snižovat adherenci k terapii; jsou li tedy o adherenci nemocného k léčbě pochybnosti, může být lákavější volbou teriflunomid. Pacienti, kteří se obávají jakýchkoli dosud neznámých nežádoucích účinků terapie při delším užívání nových léčiv, by stále mohli preferovat stará léčiva podávaná injekčně. Curr Opin Neurol/CZ 2015; 6:

14 Nové algoritmy v léčbě roztroušené sklerózy Sorensen TABULKA 3. Randomizované kombinované studie nebo placebem kontrolované add on studie zaměřené na léčiva modifikující průběh onemocnění u relabující remitující roztroušené sklerózy Označení studie/skupiny [odkaz] Léčebné větve n Průměrné výchozí skóre EDSS ARR během dvou let [relativní pokles] (p oproti placebu) Progrese disability [relativní zpomalení] (p oproti placebu) COMBI Rx [48 ] i.m. aplikace IFNβ 1a: 30 μg týdně 250 2,0 0,16 0,22 a [13 %] (p > 0,20) b s.c. aplikace glatiramer acetátu: 20 mg denně 250 1,9 0,11 [31 %] (p = 0,025) c 0,25 a i.m. aplikace IFNβ 1a: 30 μg týdně + s.c. aplikace glatiramer acetátu: 20 mg denně 499 1,9 0,12 [8 %] (p = 0,27) d 0,24 a (10 %] (p > 0,20) e SENTINEL [49] i.m. aplikace IFNβ 1a: 30 μg týdně + i.v. aplikace natalizumabu: 300 mg každé 4 týdny 589 2,4 0,38 [53,1 %] (p = 0,001) 0,23 a [20,7] (p = 0,02) i.m. aplikace IFNβ 1a: 30 μg týdně + placebo 582 2,5 0,33 0,29 a MECOMBIN [50] i.m. aplikace IFNβ 1a: 30 μg týdně + methylprednisolon p.o. f 143 2,0 0,21 [36,4 %] (p = 0,002) 0,26 g [7 %] (p = 0,57) i.m. aplikace IFNβ 1a: 30 μg týdně + placebo 158 2,0 0,33 0,28 g NORMIMS [51] s.c. aplikace IFNβ 1a: 44 μg 3 týdně + metylprednisolon p.o. h 66 2,3 0,22 [62,7 %] (p = 0,013) 0,16 a [36,0 %] (p = 0,29) s.c. aplikace IFN 1a: 44 μg 3 týd ně + placebo 64 2,5 0,59 0,25 a ACT [52] i.m. aplikace IFNβ 1a: 30 μg týdně + methotrexat p.o.: 20 mg týdně a i.v. methylprednisolon: 1000 mg 1 za 2 měsíce a placebo 74 2,5 0,23 [57 %] (viz níže i ) nezkoumáno i.m. aplikace IFNβ 1a: 30 μg týdně + methotrexat a placebo 66 2,8 0,40 [25 %] i.m. aplikace IFNβ 1a: 30 μg týdně a methotrexat 76 2,7 0,40 [25 %] i.m. aplikace IFNβ 1a: 30 μg týdně + placebo 70 2,9 0,53 SIMCOMBIN [53] i.m. aplikace IFNβ 1a: 30 μg týdně 339 2,3 0,19 0,37 a i.m. aplikace IFNβ 1a: 30 μg týdně 338 2,3 0,14 [23 %] (p = 0,35) 0,43 a [8,1 %] (p = 0,953) GLANCE [54] s.c. aplikace glatiramer acetátu: 20 mg denně + i.v. natalizumab: 300 mg každé 4 týdny 55 2,6 0,40 [40 %] (p = 0,237) nezkoumáno s.c. aplikace glatiramer acetátu: 20 mg denně + placebo 55 2,7 0,67 TMSTG [55] IFNβ j + teriflunomid p.o.: 14 mg denně 38 2,5 0,14 [58 %] (p = 0,101) nezkoumáno IFNβ j + teriflunomid p.o.: 7 mg denně 37 2,4 0,14 [33 %] (p = 0,436) IFNβ j + placebo 41 2,6 0,34 RECYCLINE [56] s.c. aplikace IFNβ 1a: 44 μg 3 týdně + minocyklin p.o ,0 0,18 (37,5 %] (p = 0,37) 0,07 g s.c. aplikace IFNβ 1a: 44 μg 3 týdně + placebo 155 2,0 0,28 0,04 g [57 %] (p = 0,29) 12 Curr Opin Neurol/CZ 2015; 6:5 16

15 Nové algoritmy v léčbě roztroušené sklerózy Sorensen ACT Avonex Combination Trial; ARR roční četnost relapsů (annualized relapse rate); COMBI Rx Randomized study combining interferon and glatiramer acetate in multiple sclerosis; EDSS Expanded Disability Status Scale; GLANCE Glatiramer Acetate and Natalizumab Combination Evaluation study; MECOMBIN Methylprednisolone in combination with interferon beta 1a for relapsing remitting multiple sclerosis study; NORMIMS NORdic trial of Oral Methylprednisolone as add on therapy to Interferon beta 1a for treatment of relapsing remitting Multiple Sclerosis trial; RECYCLINE Minocycline as add on therapy to interferon beta 1a for the treatment of relapsing remitting multiple sclerosis; SENTINEL Safety and Efficacy of Natalizumab in Combination with Interferon beta 1a in Patients with Relapsing Remitting Multiple Sclerosis; SIMCOMBIN Simvastatin as add on therapy to interferon beta 1a for relapsing remitting multiple sclerosis trial; TMSTG Teriflunomide Multiple Sclerosis Trial Group a Tři měsíce potvrzená progrese ve skóre EDSS. b Intramuskulární aplikace IFNβ 1a versus glatiramer acetát. c Glatiramer acetát versus intramuskulární IFNβ 1a. d Glatiramer acetát versus intramuskulární IFNβ 1a + glatiramer acetát. e Intramuskulární aplikace IFNβ 1a, intramuskulární aplikace IFNβ 1a + glatiramer acetát. fperorální aplikace methylprednisolonu v dávce 200 mg denně po dobu 5 dnů každé 4 týdny. g Šest měsíců potvrzená progrese ve skóre EDSS. h Perorální aplikace methylprednisolonu v dávce 200 mg denně po dobu 5 dnů každé 4 týdny. iinterferon beta 1a (IFNbeta 1a) kombinovaný s methotrexatem (MTX), i.v. methylprednisolonem (IVMP) nebo s oběma. jjakýkoli FNβ (intramuskulární aplikace IFNβ 1a, subkutánní aplikace IFNβ 1a nebo subkutánní aplikace IFNβ 1b). Léčebná odpověď na IFNβ nebo glatiramer acetát je u jednotlivých nemocných odlišná; přibližně 30 % vykazuje skvělou odpověď. Pacienti stabilizovaní na první linii DMD, kteří netrpí nežádoucími účinky této léčby nebo se u nich objevují jen v malé míře, by tedy měli setrvat na aktuální terapii, zatímco pacienti s nežádoucími účinky, kteří se chtějí vyhnout aplikaci injekcí, mohou být převedeni na dimethyl fumarát nebo teriflunomid. ESKALACE TERAPIE Narůstá tendence udržovat pacienty ve stavu, kdy jejich onemocnění postrádá jakoukoli aktivitu, tedy neprojevuje se relapsy, progresí ani MR aktivitou. U pacientů, u nichž při léčbě první linie dojde k průlomové aktivitě onemocnění, by proto měla být zvážena eskalace terapie. Pacienti s klinickým průlomem mají nárok na terapii léčivy druhé linie (EMA), mohou být ale také převedeni na jiné léčivo první linie, jestliže mají z rizikovějších léčiv druhé linie obavy. Jde li o pacienta bez protilátek proti JCV, mnozí by jako terapii druhé linie dali přednost užívání natalizumabu, neboť natalizumab považují za nejúčinnější léčivo, kdežto většina lékařů by u pacienta s protilátkami proti JCV zvolila nejspíše fingolimod. Je li léčba natalizumabem zahájena u pacienta s protilátkami proti JCV, měl by být tento postup po 12 a 24 měsících vážně přehodnocen vzhledem ke zvýšenému riziku PML při setrvalém podávání natalizumabu. EMA doporučuje jako součást zvládání rizika PML každoroční MR kontroly. V případě výskytu nežádoucích účinků, neutralizujících protilátek nebo nedostatečné léčebné účinnosti by mělo být vyzkoušeno jiné léčivo druhé linie. Natalizumab a fingolimod by obvykle měly být vyzkoušeny dříve než alemtuzumab, ale u nemocných s protilátkami proti JCV a s kontraindikacemi podávání fingolimodu může alemtuzumab mezi léčivy druhé linie představovat první volbu. U nemocných, u nichž není dosaženo kontroly onemocnění léčivy první linie a kteří se obávají zahájení léčby druhé linie, je možno volit cyklické podávání methylprednisolonu v kombinaci s dalším podáváním léčiva první linie. Mitoxantron je v mnoha zemích rovněž schválen pro léčbu RR RS, ale kardiotoxicita a riziko léčbou navozené akutní leukémie vedly u RR RS k poklesu jeho využití; dnes se primárně podává v časné fázi SP-RS, pro kterou neexistuje žádné jiná schválená a účinná léčba [41,42]. Pacienti nereagující na schválená léčiva druhé linie mohou být léčeni experimentálními postupy, jako je podávání rituximabu či ofatumumabu nebo intenzivní imunosuprese a autologní transplantace hematopoetických kmenových buněk. NOVÁ LÉČIVA Očekáváme, že během následujících pěti let budou v Evropě a Severní Americe dostupná nová léčiva. Používání IFNβ může pokračovat díky zavedení pegylovaných forem IFNβ, které stačí injekčně podávat jednou nebo dvakrát měsíčně [57]. Humanizované monoklonální protilátky zajišťující depleci B buněk, rituximab, ocrelizumab a ofatumumab, z nichž první dvě jsou zkoumány ve studiích fáze III, vykazují pozoruhodný vliv na MR léze a relapsy a lze očekávat, že se v budoucnu stanou významnými hráči v úsilí o dosažení Curr Opin Neurol/CZ 2015; 6:

16 Nové algoritmy v léčbě roztroušené sklerózy Sorensen Léčiva první linie Léčiva druhé linie Léčiva třetí linie průlom onemocnění průlom onemocnění dimethyl-fumarát a teriflunomid a (IFNβ GLAT) nežádoucí účinky pacienti s agresivní RS natalizumab JCV Ab JCA Ab+ fingolimod alemtuzumab b nežádoucí účinky suboptimální působení natalizumab JCV Ab JCA Ab+ fingolimod alemtuzumab b mitoxantron nežádoucí účinky suboptimální působení experimentální terapie rituximab ofatumumab intenzivní imunosuprese s autologní transplantací hematopoetických kmenových buněk OBRÁZEK 2. Léčebný algoritmus pro relabující remitující roztroušenou sklerózu. a Pacienti s nízkou aktivitou onemocnění si mohou vybrat mezi dimethyl fumarátem a teriflunomidem. Při vysoké aktivitě onemocnění by měl být nejprve vyzkoušen dimethyl fumarát, přičemž převedení z teriflunomidu na dimethyl fumarát se jeví jako logičtější než opačný postup. Ženy v plodném věku, které v horizontu let plánují těhotenství, by si pravděpodobně neměly zvolit teriflunomid. V případě nežádoucích účinků (nebo suboptimálního působení) jednoho léčiva lze vyzkoušet převedení pacienta na jiné léčivo, a to s ohledem na různé mechanismy působení. b Alemtuzumab by měl být podáván po natalizumabu a fingolimodu, ale před mitoxantronem, a to kvůli bezpečnostním profilům. JCV John Cunningham virus kontroly nad aktivitou roztroušené sklerózy [58 60]. Daclizumab, rovněž humanizovaná monoklonální protilátka, moduluje signalizační dráhu interleukinu 2 na podkladě blokády alfa podjednotky (CD25) receptoru pro interleukin 2, přičemž ve studiích fáze II zajišťoval slibné výsledky jak při monoterapii, tak v kombinaci s IFNβ [61,62]. ZÁVĚR Léčba RR RS se v posledním roce stala složitější vzhledem ke schválení nových perorálních léčiv první linie a velmi účinných monoklonálních protilátek. Tento vývoj bude v dalších letech pokračovat budou totiž zřejmě schválena další léčiva, která náš aktuální léčebný algoritmus dále zkomplikují, na druhé straně možná učiní individualizovanou léčbu se zajištěním úplné kontroly nad aktivitou onemocnění dosažitelnou pro většinu nemocných s roztroušenou sklerózou. Prohlášení Žádné. Střet zájmů Per Soelberg Sorensen byl honorován společnostmi Biogen Idec, Merck Serono, Novartis, Genmab, TEVA, Elan, GSK, Bayer Schering a Sanofi Aventis, Genzyme jako člen vědeckých poradních komisí, řídicích komisí nebo nezávislých komisí pro sledování údajů v klinických studiích, případně jako přednášející na konferencích. Působil jako šéfredaktor časopisu European Journal of Neurology a nyní je členem redakční rady časopisů Multiple Sclerosis Journal, European Journal of Neurology a Therapeutic Advances in Neurological Disorders. Jeho výzkumná skupina získala finanční podporu svých projektů od společností Biogen Idec, Bayer Schering, Merck Serono, Sanofi Aventis a Novartis, od Dánské společnosti pro roztroušenou sklerózu, Dánské rady pro medicínský výzkum a od Šestého rámcového programu Evropské unie: přírodní vědy, genomika a biotechnologie pro zdraví. ODKAZY A DOPORUČENÁ LITERATURA Zvláště významné práce zveřejněné během roku přípravy tohoto přehledového článku jsou označeny takto: = významné, = mimořádně významné. 1. Potagas C, Giogkaraki E, Koutsis G, et al. Cognitive impairment in different MS subtypes and clinically isolated syndromes. J Neurol Sci 2008; 267: Comi G, Filippi M, Barkhof F, et al. Effect of early interferon treatment on conversion to definite multiple sclerosis: a randomised study. Lancet 2001; 357: Fisniku LK, Brex PA, Altmann DR, et al. Disability and T2 MRI lesions: a 20 year follow up of patients with relapse onset of multiple sclerosis. Brain 2008; 131 (Pt 3): Tintore M, Rovira A, Rio J, et al. Baseline MRI predicts future attacks and disability in clinically isolated syndromes. Neurology 2006; 67: Comi G, Martinelli V, Rodegher M, et al. Effect of glatiramer acetate on conversion to clinically definite multiple sclerosis in patients with clinically isolated syndrome (PreCISe study): a randomised, double blind, placebocontrolled trial. Lancet 2009; 374: Comi G, De SN, Freedman MS, et al. Comparison of two dosing frequencies of subcutaneous interferon beta 1a in patients with a first clinical demyelinating event suggestive of multiple sclerosis (REFLEX): a phase 3 randomised controlled trial. Lancet Neurol 2012; 11: Jacobs LD, Beck RW, Simon JH, et al. Intramuscular interferon beta 1a therapy initiated during a first demyelinating event in multiple sclerosis. CHAMPS Study Group. N Engl J Med 2000; 343: Kappos L, Polman CH, Freedman MS, et al. Treatment with interferon beta 1b delays conversion to clinically definite and McDonald MS in patients with clinically isolated syndromes. Neurology 2006; 67: Kinkel RP, Kollman C, O Connor P, et al. IM interferon beta 1a delays definite multiple sclerosis 5 years after a first demyelinating event. Neurology 2006; 66: Sorensen PS. Early stage multiple sclerosis. What are the treatment options? Drugs 2005; 64: Kinkel RP, Dontchev M, Kollman C, et al. Association between immediate initiation of intramuscular interferon beta 1a at the time of a clinically isolated syndrome and long term outcomes: a 10 year follow up of the Controlled High Risk Avonex Multiple Sclerosis Prevention Study in Ongoing Neurological Surveillance. Arch Neurol 2012; 69: Durelli L, Verdun E, Barbero P, et al. Every other day interferon beta 1b versus once weekly interferon beta 1a for multiple sclerosis: results of 14 Curr Opin Neurol/CZ 2015; 6:5 16

17 Nové algoritmy v léčbě roztroušené sklerózy Sorensen a 2 year prospective randomised multicentre study (INCOMIN). Lancet 2002; 359: Panitch H, Goodin DS, Francis G, et al. Randomized, comparative study of interferon beta 1a treatment regimens in MS: The EVIDENCE trial. Neurology 2002; 59: Duquette P, Girard M, Despault L, et al. Interferon beta 1b is effective in relapsing remitting multiple sclerosis clinical results of a multicenter, randomized, double blind, placebo controlled trial. Neurology 1993; 43: Jacobs LD, Cookfair DL, Rudick RA, et al. Intramuscular interferon beta 1a for disease progression in relapsing multiple sclerosis. The Multiple Sclerosis Collaborative Research Group (MSCRG). Ann Neurol 1996; 39: PRISMS (Prevention of Relapses, Disability by Interferon beta 1a Subcutaneously in Multiple Sclerosis) Study Group. Randomised double-blind placebo controlled study of interferon beta 1a in relapsing/remitting multiple sclerosis. Lancet 1998; 352: Johnson KP, Brooks BR, Cohen JA, et al. Copolymer 1 reduces relapse rate and improves disability in relapsing remitting multiple sclerosis: results of a phase III multicenter, double blind placebo controlled trial. The Copolymer 1 Multiple Sclerosis Study Group. Neurology 1995; 45: O Connor P, Wolinsky JS, Confavreux C, et al. Randomized trial of oral teriflunomide for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med 2011; 365: Kappos L, Comi G, Confavreux C, et al. The efficacy and safety of teriflunomide in patients with relapsing MS: results from TOWER, a phase III, placebo controlled study. Presented at: Congress of the European Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis 2012, abstract 153. Mult Scler J 2012; 18 (S4): Fox RJ, Miller DH, Phillips JT, et al. Placebo controlled phase 3 study of oral BG 12 or glatiramer in multiple sclerosis. N Engl J Med 2012; 367: Konfirmační, placebem kontrolovaná studie s dimethyl fumarátem prokazující jeho superioritu oproti placebu, s glatiramer acetátem ve srovnávací léčebné větvi. 21. Gold R, Kappos L, Arnold DL, et al. Placebo controlled phase 3 study of oral BG 12 for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med 2012; 367: Rozsáhlá, placebem kontrolovaná studie fáze III popisující účinnost a bezpečnost podávání dimethyl fumarátu a dokládající významné působení tohoto léčiva v dávce 240 mg dvakrát nebo třikrát denně na četnost relapsů i na progresi onemocnění. 22. Comi G, Jeffery D, Kappos L, et al. Placebo controlled trial of oral laquinimod for multiple sclerosis. N Engl J Med 2012; 366: Placebem kontrolovaná studie fáze III, podle níž laquinimod zajišťuje mírný pokles četnosti relapsů, ale s větším vlivem na progresi onemocnění. 23. Hartung HP, Gonsette R, Konig N, et al. Mitoxantrone in progressive multiple sclerosis: a placebo controlled, double blind, randomised, multicentre trial. Lancet 2002; 360: Polman CH, O Connor PW, Havrdova E, et al. A randomized, placebocontrolled trial of natalizumab for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med 2006; 354: Kappos L, Radue EW, O Connor P, et al. A placebo controlled trial of oral fingolimod in relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med 2010; 362: Peter C, Ernst Wilhelm R, Douglas G, et al. Efficacy and safety of fingolimod in patients with relapsing remitting multiple sclerosis (RRMS): results from an additional 24 month double blind, placebo controlled study (FREE DOMS II study). Neurology 2012; 79:E90 E Comi G, Filippi M, Wolinsky JS. European/Canadian multicenter, doubleblind, randomized, placebo controlled study of the effects of glatiramer acetate on magnetic resonance imaging measured disease activity and burden in patients with relapsing multiple sclerosis. European/Canadian Glatiramer Acetate Study Group. Ann Neurol 2001; 49: Rovaris M, Comi G, Rocca MA, et al. Short term brain volume change in relapsing remitting multiple sclerosis: effect of glatiramer acetate and implications. Brain 2001; 124 (Pt 9): Claussen MC, Korn T. Immune mechanisms of new therapeutic strategies in MS: teriflunomide. Clin Immunol 2012; 142: Wolinsky JS, Narayana PA, Nelson F, et al. Magnetic resonance imaging outcomes from a phase III trial of teriflunomide. Mult Scler 2013; 19: Phillips JT, Fox RJ. BG 12 in multiple sclerosis. Semin Neurol 2013; 33: Přehled mechanismu účinku a terapeutické účinnosti dimethyl fumarátu. 32. Bruck W, Wegner C. Insight into the mechanism of laquinimod action. J Neurol Sci 2011; 306: Sorensen PS, Deisenhammer F, Duda P, et al. Guidelines on use of antiinterferon beta antibody measurements in multiple sclerosis report of an EFNS task force on IFN beta antibodies in multiple sclerosis. Eur J Neurol 2005; 12: Massberg S, von Andrian UH. Fingolimod and sphingosine 1 phosphate modifiers of lymphocyte migration. N Engl J Med 2006; 355: Cohen JA, Coles AJ, Arnold DL, et al. Alemtuzumab versus interferon beta 1a as first line treatment for patients with relapsing remitting multiple sclerosis: a randomised controlled phase 3 trial. Lancet 2012; 380: Otevřená studie fáze III zaslepená vůči hodnotiteli, v níž byl alemtuzumab porovnáván se subkutánně podávaným IFNβ 1a u pacientů léčených de novo; alemtuzumab vykazoval lepší působení na četnost relapsů, nikoli však na progresi onemocnění. 36. Coles AJ, Twyman CL, Arnold DL, et al. Alemtuzumab for patients with relapsing multiple sclerosis after disease modifying therapy: a randomised controlled phase 3 trial. Lancet 2012; 380: Otevřená studie fáze III zaslepená vůči hodnotiteli, v níž byl alemtuzumab porovnáván se subkutánně podávaným IFNβ 1a u pacientů po selhání léčiv první linie; alemtuzumab zde vykazoval lepší působení na četnost relapsů i na progresi onemocnění. 37. Hartung HP. New cases of progressive multifocal leukoencephalopathy after treatment with natalizumab. Lancet Neurol 2009; 8: Sorensen PS, Bertolotto A, Edan G, et al. Risk stratification for progressive multifocal leukoencephalopathy in patients treated with natalizumab. Mult Scler 2012; 18: Přehled stratifikace rizika PML za pomoci měření titrů protilátek proti JCV a zhodnocení předchozí terapie imunosupresivy i trvání terapie natalizumabem. 39. Cohen JA, Barkhof F, Comi G, et al. Oral fingolimod or intramuscular interferon for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med 2010; 362: Coles AJ, Fox E, Vladic A, et al. Alemtuzumab more effective than interferon beta 1a at 5 year follow up of CAMMS223 clinical trial. Neurology 2012; 78: Marriott JJ, Miyasaki JM, Gronseth G, O Connor PW. Evidence report: the efficacy and safety of mitoxantrone (Novantrone) in the treatment of multiple sclerosis: report of the Therapeutics and Technology Assessment Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology 2010; 74: Martinelli V, Cocco E, Capra R, et al. Acute myeloid leukemia in Italian patients with multiple sclerosis treated with mitoxantrone. Neurology 2011; 77: Mikol DD, Barkhof F, Chang P, et al. Comparison of subcutaneous interferon beta 1a with glatiramer acetate in patients with relapsing multiple sclerosis (the REbif vs Glatiramer Acetate in Relapsing MS Disease [REGARD] study): a multicentre, randomised, parallel, open label trial. Lancet Neurol 2008;7: O Connor P, Filippi M, Arnason B, et al. 250 mug or 500 mug interferon beta 1b versus 20mg glatiramer acetate in relapsing remitting multiple sclerosis: a prospective, randomised, multicentre study. Lancet Neurol 2009; 8: Koch Henriksen N, Sorensen PS, Christensen T, et al. A randomized study of two interferon beta treatments in relapsing remitting multiple sclerosis. Neurology 2006; 66: Vollmer TL, Sorensen PS, Selmaj K, et al. A randomized placebo controlled phase III trial of oral laquinimod for multiple sclerosis. J Neurol 2014; 261: Vermersch P, Czlonkowska A, Grimaldi LM, et al. Teriflunomide versus subcutaneous interferon beta 1a in patients with relapsing multiple sclerosis: a randomised, controlled phase 3 trial. Mult Scler ; 20: Rozsáhlá srovnávací studie se zaslepením hodnotitelů, podle níž je působení teriflunomidu v dávce 14 mg denně srovnatelné s působením subkutánní aplikace IFNβ 1a. 48. Lublin FD, Cofield SS, Cutter GR, et al. Randomized study combining interferon and glatiramer acetate in multiple sclerosis. Ann Neurol 2013; 73: Jediná velká, dvojitě zaslepená srovnávací studie, která dokládá, že kombinace IFNβ a glatiramer acetátu není v porovnání se samostatnou aplikací každého z uvedených léčiv významně přínosnější. 49. Rudick RA, Stuart WH, Calabresi PA, et al. Natalizumab plus interferon beta 1a for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med 2006; 354: Ravnborg M, Sorensen PS, Andersson M, et al. Methylprednisolone in combination with interferon beta 1a for relapsing remitting multiple sclerosis (MECOMBIN study): a multicentre, double blind, randomised, placebocontrolled, parallel group trial. Lancet Neurol 2010; 9: Sorensen PS, Mellgren SI, Svenningsson A, et al. NORdic trial of oral methylprednisolone as add on therapy to interferon beta 1a for treatment of relapsing remitting multiple sclerosis (NORMIMS study): a randomised, placebo controlled trial. Lancet Neurol 2009; 8: Cohen JA, Imrey PB, Calabresi PA, et al. Results of the Avonex Combination Trial (ACT) in relapsing remitting MS. Neurology 2009; 72: Sorensen PS, Lycke J, Eralinna JP, et al. Simvastatin as add on therapy to interferon beta 1a for relapsing remitting multiple sclerosis (SIMCOM BIN study): a placebo controlled randomised phase 4 trial. Lancet Neurol 2011;10: Curr Opin Neurol/CZ 2015; 6:

18 Nové algoritmy v léčbě roztroušené sklerózy Sorensen 54. Goodman AD, Rossman H, Bar Or A, et al. GLANCE: results of a phase 2, randomized, double blind, placebo controlled study. Neurology 2009; 72: Freedman MS, Wolinsky JS, Wamil B, et al. Teriflunomide added to interferon-b in relapsing multiple sclerosis: a randomized phase II trial. Neurology 2012; 78: Sorensen PS, Sellebjerg F, Lycke J, et al., on behalf of the RECYCLINE Study Investigators. No beneficial effect of minocycline as add on therapy to interferon beta 1a for the treatment of relapsing remitting multiple sclerosis: results of a large double blind, randomised, placebo controlled trial. Presented at: Congress of the European Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis, 2012 abstract P941. Mult Scler J 2012; 18 (S4): Oh J, Calabresi PA. Emerging injectable therapies for multiple sclerosis. Lancet Neurol 2013; 12: Hauser SL, Waubant E, Arnold DL, et al. B cell depletion with rituximab in relapsing remitting multiple sclerosis. N Engl J Med 2008; 358: Kappos L, Li D, Calabresi PA, et al. Ocrelizumab in relapsing remitting multiple sclerosis: a phase 2, randomised, placebo controlled, multicentre trial. Lancet 2011; 378: Sorensen PS, Lisby S, Grove R, et al. Safety and efficacy of ofatumumab in relapsing remitting multiple sclerosis: a phase II study. Neurology 2014; 82: Gold R, Giovannoni G, Selmaj K, et al. Daclizumab high yield process in relapsing remitting multiple sclerosis (SELECT): a randomised, double-blind, placebo controlled trial. Lancet 2013; 381: Wynn D, Kaufman M, Montalban X, et al. Daclizumab in active relapsing multiple sclerosis (CHOICE study): a phase 2, randomised, double blind, placebo controlled, add on trial with interferon beta. Lancet Neurol 2010; 9: Curr Opin Neurol/CZ 2015; 6:5 16

19 Patologie relabující a progresivní formy roztroušené sklerózy Dutta a Trapp Relabující a progresivní formy roztroušené sklerózy náhled do patologie Ranjan Dutta a Bruce D. Trapp Účel přehledu Převažující klinický průběh roztroušené sklerózy je charakterizován reverzibilními epizodami neurologického zhoršení stavu, které posléze přecházejí do progresivního zhoršování neurologického nálezu. V tomto přehledu přinášíme informace o odlišném patologickém podkladu relabující a progresivní fáze roztroušené sklerózy. Nové poznatky Klinický průběh roztroušené sklerózy je variabilní, přičemž onemocnění lze rozdělit na relabující a progresivní fázi. V patologických studiích se podařilo obě tyto formy odlišit a popsat korelace s klinickými nálezy ve smyslu buněčných odpovědí, zánětlivého prostředí a lokalizace lézí. Souhrn Léčiva dostupná pro terapii roztroušené sklerózy jsou účinná během relabující fáze, ale u progresivní roztroušené sklerózy je jejich účinnost již mizivá. Jestliže mají být vyvinuty léčebné postupy pro nemocné s progresivní roztroušenou sklerózou, musíme nejprve lépe pochopit patogenezi této formy zmíněného onemocnění. V tomto přehledu popisujeme a porovnáváme patologické nálezy u relabující a progresivní roztroušené sklerózy. Klíčová slova axony, myelin, neurony, roztroušená skleróza ÚVOD Roztroušená skleróza (RS), zánětlivé demyelinizační onemocnění centrálního nervového systému (CNS), postihuje v celosvětovém měřítku více než dva miliony osob [1 4] a představuje nejčastější netraumatickou příčinu neurologické disability u mladých dospělých v Severní Americe a v Evropě. První popisy zřejmě odpovídající RS sice pocházejí již ze středověku, první patologickou zprávu o této chorobě však publikoval až Jean Martin Charcot ve svém díle Leçons du mardi à la Salpêtrière [5], přičemž v ní poukazuje na charakteristické plaky provázející toto onemocnění a zavádí definici la sclerose en plaques. Jeho diagnostická kritéria vycházející z přítomnosti nystagmu, intenčního třesu a skandované řeči mohou k rozpoznání této nemoci přispívat dodnes. Identifikace vícečetných ložisek demyelinizace v CNS pacientů s klinicky diagnostikovanou RS je jedním z kardinálních patologických nálezů potvrzujících uvedenou diagnózu. Ačkoli léze odpovídající RS lze najít kdekoli v CNS, k demyelinizaci jsou náchylné zejména zrakový nerv, periventrikulární oblasti, mícha a subpiální šedá hmota. Přibližně 85 % pacientů s RS vykazuje dvojfázový průběh onemocnění, v němž se nejprve střídají epizody neurologických deficitů a remisí v této fázi hovoříme o relabující remitující roztroušené skleróze (RR RS) [1 4]. V návaznosti na tento průběh, zpravidla po letech, dojde asi u % pacientů s RR RS k přechodu do sekundárně progresivní roztroušené sklerózy (SP RS) charakterizované progresivním zhoršováním neurologického nálezu [1 4]. Někteří nemocní s RS (přibližně 10 %) pak od počátku zažívají pozvolné zhoršování neurologické dysfunkce bez remisí tento průběh klasifikujeme jako primárně progresivní roztroušenou sklerózu (PP RS). Pod pojem progresivní RS je často zahrnována kombinovaná populace nemocných se SP RS a PP RS, nicméně mezi případy PP RS a SP RS existuje několik důležitých rozdílů. Pro účely tohoto přehledu se soustředíme na patologické rozdíly mezi progresivní RS a relabující RS. Histopatologická porovnání relabující a progresivní RS vycházejí z analýz bioptických i pitevních vzorků tkání odebraných pacientům s RS. Zatímco bioptické vzorky odpovídají akutnějším projevům RS, většina pitevních vzorků pochází od nemocných s progresivní RS. Vedle několika studií založených na hodnocení bioptického materiálu prohlubovaly a dosud prohlubují náš vhled do patogeneze daného onemocnění také vzorky získané při pitvách. Department of Neurosciences, Lerner Research Institute, Cleveland Clinic, Cleveland, Ohio, USA Adresa pro korespondenci: Bruce D. Trapp, PhD, Chairman, Department of Neurosciences/NC30, Lerner Research Institute, Cleveland Clinic, 9500 Euclid Ave., Cleveland, OH 44195, USA E mail: trappb@ccf.org Relapsing and progressive forms of multiple sclerosis: insights from pathology Curr Opin Neurol 2014; 27: Wolters Kluwer Health, Inc. Curr Opin Neurol/CZ 2015; 6:

20 Patologie relabující a progresivní formy roztroušené sklerózy Dutta a Trapp KLÍČOVÉ BODY K objasňování patogeneze akutní i progresivní RS nadále významně přispívají pitevní vzorky. Příčinou úbytku axonů v časných stadiích RS je zánětem podmíněná demyelinizace bílé hmoty. Přechod RR RS do SP RS zřejmě nastává tehdy, když úbytek axonů překročí kompenzační kapacitu CNS. Klíčovým rysem progresivní RS je subpiální demyelinizace a je důležité objasnit mechanismy, jež vedou k jejímu rozvoji. Jedním z hlavních úkolů ve vztahu k nemocným s RS je vývoj účinných léčiv pro terapii progresivní RS. Důležitým cílem výzkumu RS by bylo nalezení protizánětlivých léčiv, jež by ukončila nebo oddálila progresi subpiální demyelinizace. PATOLOGICKÉ NÁLEZY V AKUTNÍCH LÉZÍCH PODMÍNĚNÝCH ROZTROUŠENOU SKLERÓZOU V RS lézích typicky nacházíme narušenou hematoencefalickou bariéru (blood brain barrier BBB), multifokální zánět, demyelinizaci, úbytek oligodendrocytů, reaktivní gliózu a axonální degeneraci [3,6,7]. V souladu s nálezy zobrazovacích vyšetření se s aktivními demyelinizačními lézemi v bílé hmotě (s hojností makrofágů obsahujících degradační produkty myelinu) častěji setkáváme u pacientů s RR RS než u nemocných s kterýmkoli z typů progresivní RS [8]. Inaktivní nebo chronicky aktivní léze vzniklé na podkladě RS jsou charakterizovány lemem tvořeným mikroglií a/nebo makrofágy (bez degradačních produktů myelinových proteinů v cytoplazmě) a jsou zpravidla pozorovány v mozcích pacientů s progresivní RS [9,10]. Ve snaze popsat heterogenitu patologie RS ve vztahu k časným, aktivním demyelinizačním lézím byly stanoveny čtyři neuropatologické vzorce na základě přítomnosti či absence komplementu a imunoglobulinů, apoptotických jader a/nebo přednostní ztráty myelinových proteinů [11]. Heterogenita vzorců lézí byla popsána interindividuálně, nikoli však intraindividuálně. V jiné studii [12] byl tento koncept heterogenity zpochybněn s odkazem na pitevní materiál získaný od 39 pacientů s potvrzenou RS při využití odběru vzorků navigovaného magnetickou rezonancí (MR) a imunohistochemických vyšetření. I v této studii byla popsána přítomnost produktů aktivace komplementu, imunoglobulinů, apoptózy oligodendrocytů a úbytku myelinu v aktivních lézích odpovídajících RS. Byla vyslovena hypotéza o společném mechanismu trvalé demyelinizace s odkazem na homogenní vzhled lézí provázejících RS u pacientů splňujících zavedená kritéria uvedeného onemocnění [12]. Ačkoli u většiny pacientů s pravděpodobnou RS, kteří podstoupili biopsii, následně dojde k rozvoji klinicky definitivní RS, zůstává otázkou, do jaké míry pacienti, kteří podstoupili biopsii, tvoří reprezentativní vzorek velké většiny nemocných s RS a chronickým průběhem choroby. Klasicky aktivní léze jsou běžné u relabující RS, u progresivní RS jsou však vzácné [3,13]. Vedle demyelinizace shledáváme v akutních lézích často také úbytek axonů. Úbytek axonů u relabující roztroušené sklerózy Úbytek axonů je u relabující RS běžný a byl potvrzen prostřednictvím MR [1 4], magneticko rezonanční spektroskopie [14 18], funkční MR [18 20] i morfologické analýzy tkáně nemocných s RS [3,6,9,13,21 23]. V akutně demyelinizovaných axonech [27] byla popsána řada změn včetně akumulace podjednotek vápníkových kanálů typu N tvořících póry [24,25] a metabotropních glutamátových receptorů [26]. S využitím protilátek proti nefosforylovaným neurofilamentům došlo k dramatickému zlepšení detekce epitopů nefosforylovaných neurofilament [23] v akutních lézích charakterizujících RS. Narušení axonálního transportu s následnou tvorbou axonálních ovoidů je patognomickým rysem přerušených axonů. Díky konfokální mikroskopii a trojrozměrným rekonstrukcím bylo na přerušených koncích axonů detekováno mnoho ovoidů s pozitivním průkazem nefosforylovaných neurofilament [23]. V akutních lézích vzniklých na podkladě RS bylo detekováno hojně přerušených axonů, asi 12krát více než u chronických lézí [23]. Identifikace významného výskytu přerušených axonů i u nemocných s krátkým (dvoutýdenním) průběhem choroby, kdy převládá zánětlivá demyelinizace, dala vzniknout představě, že úbytek axonů je přítomen již od počátku a představuje kontinuální proces. Jak dochází ke ztrátě axonů uvnitř akutních lézí? Pozitivní korelace mezi zánětlivou aktivitou lézí charakterizujících RS a axonálním poškozením připouští několik možností. Poškozování axonů může být u pacientů s RS podporováno zánětlivým prostředím v akutních lézích [3,7,10,23,24,28 30]. Demyelinizované axony se stávají zranitelnými a jsou poškozovány proteolytickými enzymy, matrixovými metaloproteázami, cytokiny, oxidačními produkty a volnými radikály uvolňovanými z aktivovaných imunitních a gliových buněk, k čemuž v lézích odpovídajících RS často dochází [7,22,31,32]. Tyto buňky v akutních lézích vznikajících při RS navíc také představují potenciální zdroj nadměrných koncentrací glutamátu [22,33]. Je li glutamát uvolňován v nadbytku, aktivuje ionotropní a metabotropní receptory, což vede k toxické akumulaci Ca 2+ v cytoplazmě a ke smrti buňky. Ve studiích byla prokázána signalizace závislá na receptorech pro N metyl D aspartát (NMDA) v oligodendrocytech [34], v jejich výběžcích [35] a ve zralé myelinové pochvě [36]. Nadbytek glutamátu proto může hrát významnou roli v poškozování oligodendrocytů, myelinu a axonů [36 38]. Jestliže aktivace receptorů pro kyselinu α amino 3 hydroxy 5 methyl 4 isoxazolpropionovou (AMPA) nebo kainát (ne však NMDA) může poškozovat axony, antagonisté těchto receptorů by mohli za určitých podmínek axony chránit [39,40]. K úbytku axonů v akutních lézích provázejících RS může docházet také na podkladě specifického imunologického útoku na axon [3,7,41]. Tuto teorii podporují nálezy, v nichž jsou terminální axonální ovoidy v akutních lézích provázejících RS obklopeny makrofágy a aktivovanou mikroglií [23]. Přesná role těchto buněk v napadání, či naopak chránění axonů nebo v odstraňování drti zatím nebyla objasněna. Z pohledu imunologie byly CD4 + i CD8 + T buňky rozpoznány jako možné mediátory transsekcí axonů v lézích charakterizujících RS [42,43], u myší s experimentální autoimunitní encefalomyelitidou [44] a in vitro [29,45]. Mezi akutní a chronickou RS se repertoár T buněk mění [46], přičemž CD4 + T buňky jsou nejhojněji zastoupeny v aktivních lézích, zatímco v chronických chybějí [47]. V některých případech převyšuje množství CD8 + buněk počet CD4 + T buněk, což by mohlo znamenat, že první z obou jmenovaných typů jsou 18 Curr Opin Neurol/CZ 2015; 6:17 23

21 Patologie relabující a progresivní formy roztroušené sklerózy Dutta a Trapp nositelem cytotoxicity [48]. Roli CD4 + buněk a odpovídajících cytokinů je v patogenezi RS věnována značná pozornost, navzdory chybění zřetelné dichotomie TH1 TH2 v lidském imunitním systému [49]. Stále je třeba zkoumat možnost uplatnění buňkami zprostředkovaných mechanismů v úbytku axonů, ačkoli přímých důkazů o specifickém imunologickém útoku na axony při RS je zatím jen málo. Většina pacientů s RR RS zažívá střídavé epizody neurologických deficitů, při nichž k neurologickým relapsům do značné míry přispívají edém spojený s novými lézemi a blokáda vedení vzruchu. Navzdory extenzivnímu úbytku axonů v akutních lézích provázejících RS jsou relapsy reverzibilní, neboť lidský mozek má pozoruhodnou schopnost kompenzovat úbytek neuronů. Bylo například odhadnuto, že u pacientů s Parkinsonovou nemocí dojde ke ztrátě více než 70 % dopaminergních neuronů ještě dříve, než se u nich objeví klinické známky choroby [50]. Je nepravděpodobné, že by v akutní demyelinizační lézi zmizelo % neuronů či axonů. Iniciální úbytek axonů proto nemá během časných stadií RR RS bezprostřední podstatný klinický dopad. Jak čas běží a přibývají další léze, úbytek axonů se však může stát nositelem klinických projevů RS. Předpokládá se tedy, že ke konverzi RR RS do SP RS dochází ve chvíli, kdy je schopnost mozku kompenzovat další úbytek axonů vyčerpána [3,7,31]. PATOLOGIE CHRONICKÝCH PROGRESIVNÍCH LÉZÍ V návaznosti na RR RS u většiny pacientů onemocnění progreduje do fáze již nesouvisející s relapsy, během níž dochází k trvalému zhoršování neurologického nálezu. Tento průběh SP RS je charakterizován špatnou odpovědí na imunomodulační léčbu a absencí nových zánětlivých demyelinizačních lézí na MR a při histopatologickém hodnocení. Většina lézí obsahuje hypocelulární gliotické jádro a nevykazuje známky aktivního zánětu. Dalším rysem chronických lézí provázejících RS je axonální edém. Histologickým porovnáním axonů v bílé hmotě normálního vzhledu, v akutních lézích charakteristických pro RS a v chronických lézích při téže nemoci bylo detekováno statisticky významné zvětšení průměru axonů u chronických lézí [51] a axonální edém korelující pouze se změnami na sekvencích T1 a MTR (magnetization transfer ratio) (nikoli ale na T2 sekvencích) [51]. Úbytek axonů u progresivní roztroušené sklerózy Chronická demyelinizace během progresivní RS může vést k úbytku axonů. Téměř polovina demyelinizovaných axonů v míše těžce postižených pacientů s RS (EDSS = expanded disability scale status > 7,0) má abnormální axoplazmu se sníženým obsahem organel a s různými stupni fragmentace neurofilament a dále s dramatickým poklesem počtů mitochondrií a mikrotubulů [52]. Teorii degenerace chronicky demyelinizovaných axonů podporují také údaje získané výzkumem myší postrádajících jednotlivé myelinové proteiny [31,53]. MAG (myelin associated glycoprotein), 2,3 cyklickou nukleotid 3 fosfodiesterázu a proteolipidový protein lze z oligodendrocytů jednotlivě odstranit, aniž by tento krok měl zásadní vliv na proces myelinizace [54 56]. U všech tří myších linií se však vyvinula pomalu progredující axonopatie a axonální degenerace s pozdním nástupem [31,53]. Jakým způsobem chronicky demyelinizované axony degenerují? Klíčové hypotézy týkající se degenerace chronicky demyelinizovaných axonů zahrnují nerovnováhu mezi energetickými nároky a přísunem energie [3,7,31,32,57 59]. U normálně myelinizovaných vláken jsou Na + kanály koncentrované do oblasti Ranvierova zářezu, čímž je umožněno saltatorní vedení akčních potenciálů. Největšími konzumenty ATP v CNS jsou Na/K ATPázy, udržující iontové gradienty nezbytné pro neurotransmisi [60]. Kontinuální, na energii závislá výměna iontů je nutnou podmínkou udržení axonální polarizace podporující repetitivní pálení axonů, nezbytné pro řadu nervových funkcí. V návaznosti na demyelinizaci jsou Na + kanály difuzně redistribuovány podél obnažené axolemy. Pokud axonální Na + překročí nominální koncentraci [32,58], iontoměnič Na + /Ca 2+, vyměňující axoplazmatický Na + za extracelulární Ca 2+, začne fungovat v reverzním módu importu Ca 2+. Souběžně s nárůstem elektrické aktivity bude axoplazmatický Ca 2+ stoupat a posléze bude spuštěna degenerace zprostředkovaná ionty Ca 2+ [7,31,59]. Nadměrná akumulace Ca 2+ v axoplazmě je cestou do bludného kruhu narušené funkce mitochondrií, snížené produkce energie a defektního axonálního transportu [7,32,61]. Vzhledem k redistribuci Na + kanálů a k výslednému zvýšenému influxu sodíku dochází v demyelinizovaných axonech k výraznému zvýšení konzumpce ATP [7,58,59,61]. Mitochondrie umístěné v chronicky demyelinizované axoplazmě budou pravděpodobně narušeny a budou vykazovat sníženou schopnost produkce ATP v důsledku poklesu neuronální transkripce v jádru kódovaných mitochondriálních genů [52]. Bylo též zjištěno, že v chronicky aktivních lézích provázejících RS klesá aktivita komplexu I mitochondriálního dýchacího řetězce [62,63]. Studie rovněž podporují představu, že chronicky demyelinizovaná axolema posléze ztrácí klíčové molekuly nezbytné pro šíření akčních potenciálů. Mnohé chronicky demyelinizované axony mohou být dysfunkční před nástupem degenerace, neboť jim chybějí napěťově řízené Na + kanály [64] a/nebo Na + /K + ATPáza [65]. U akutně demyelinizovaných lézí byla Na + /K + ATPáza na demyelinizované axolemě detekovatelná, zatímco 58 % chronických lézí obsahovalo méně než 50 % demyelinizovaných axonů pozitivních pro Na + /K + ATPázu [65]. Chronicky demyelinizované axony postrádající Na + /K + ATPázu nemohou vyměňovat axoplazmatické ionty Na + za K + a nedokážou zajistit repolarizaci axolemy. Tato data podporují koncept, podle něhož jsou mnohé chronicky demyelinizované axony nefunkční již před degenerací. Je tedy pravděpodobné, že úbytek axonálních Na + kanálů a/nebo Na + /K + ATPázy přispívá k setrvalému zhoršování neurologického nálezu v chronických stadiích RS. KORTIKÁLNÍ DEMYELINIZACE U ROZTROUŠENÉ SKLERÓZY Historicky byla RS pokládána za zánětem zprostředkované demyelinizační onemocnění bílé hmoty CNS. V posledních letech se však objevil názor, že demyelinizace v kortikální a hluboké šedé hmotě může být významnější než demyelinizace v hmotě bílé [66,67]. O dynamice kortikální Curr Opin Neurol/CZ 2015; 6:

22 Patologie relabující a progresivní formy roztroušené sklerózy Dutta a Trapp demyelinizace víme jen málo, neboť neexistuje spolehlivý způsob, jak detekovat množství a objem kortikálních lézí u žijících pacientů s RS. Kortikální léze nejsou makroskopicky viditelné ani na řezech mozky post mortem. Kortikální demyelinizaci lze spolehlivě odhalit pouze na základě imunocytochemické detekce myelinových proteinů v histologických řezech. Kortikální léze u žijících pacientů sice prokázat neumíme, bylo však již doloženo, že nárůst kortikální atrofie vykazuje spojitost s urychlenou progresí funkčního deficitu [68,69], přičemž atrofie šedé hmoty je u pacientů s RS jedním z nejlepších prediktorů neurologické disability [68,70]. Kortikální léze Existují dva hlavní typy kortikálních lézí, s nimiž se setkáváme v mozcích postižených RS: leukokortikální a subpiální. Leukokortikální léze se nacházejí v subkortikální bílé hmotě a v nižších vrstvách mozkové kůry [8,66,67,71]. Je pravděpodobné, že leukokortikální léze vznikají v subkortikální bílé hmotě a odtud se šíří do kortexu. Kortikální porce těchto lézí obsahují vyšší počty lymfocytů a mikroglie/monocytů než kortex normálního vzhledu v tomtéž mozku nebo ve věkově odpovídajících kontrolních mozcích [71]. Infiltrující imunitní buňky jsou však mnohem více zastoupeny v porcích leukokortikálních lézí, jež se nacházejí v bílé hmotě; distribuci a denzitu buněk pozitivních pro MHC II. třídy v bílé hmotě lze využívat k rozdělení leukokortikálních lézí na aktivní, chronicky aktivní a chronicky neaktivní [71]. Při využití těchto kritérií pro staging byly transsekce axonů a dendritů nápadné hlavně v kortikální porci aktivních leukokortikálních lézí [71]. Bohužel neexistuje žádná možnost stagingu subpiálních kortikálních lézí, které přispívají k celkové zátěži kortikálními lézemi zdaleka nejvíce [66]. Tyto léze často vykazují úbytek myelinu v kortikálních vrstvách 1 až 4 a zasahují do několika gyrů [66,71]. Příležitostně mohou postihovat všech šest kortikálních vrstev, ale jen vzácně pokud vůbec pronikají do subkortikální bílé hmoty [66,71]. Ne všechny kortikální oblasti zahrnují subpiální léze. Predilekční výskyt subpiálních lézí je charakteristický pro frontální a temporální kůru, zejména v oblastech s hlubokými rýhami. Folikuly tvořené B buňkami, identifikované v hlubokých rýhách, se mohou podílet na patogenezi choroby ve smyslu spouštění subpiální demyelinizace [8,72]. S výjimkou úbytku myelinu postrádají subpiální léze mnohé patologické rysy lézí v bílé hmotě ve smyslu narušení BBB, infiltrace imunitními buňkami, perivaskulárních manžet, astrogliózy, úbytku progenitorových buněk oligodendrocytů nebo aktivace komplementu [3,8,71,73,74]. Subpiální léze mohou obsahovat aktivovanou mikroglii a tato aktivovaná mikroglie může občas tvořit zřetelnou linii na rozhraní kortikální léze [75 ]. Podle našich zkušeností tyto mikrogliové linie souvisejí spíše s jednotlivými pacienty než se stářím lézí. Mechanismy subpiální demyelinizace Subpiální léze sice představují jeden z nejzajímavějších patologických rysů RS, ale o tom, jak k subpiální demyelinizaci dochází, víme jen málo. Na subpiální léze se nevztahují pravidla platná pro léze v bílé hmotě nebo pro léze leukokortikální. Neexistuje korelace mezi zátěží subpiálními lézemi a lézemi v bílé hmotě [73,74], takže se zdá, že subpiální demyelinizace vzniká nezávisle na demyelinizaci bílé hmoty. Panuje všeobecná shoda v tom, že v pitevních nálezech pacientů, kteří zemřeli během progresivních stadií RS (PP RS i SP RS), se subpiální léze vyskytují hojně, zatímco u pacientů s akutními projevy RS nebo v časných stadiích RR RS jen vzácně [3,8,68,76,77]. Subpiální léze u nemocných s progresivním onemocněním nezahrnují významná množství infiltrátů tvořených imunitními buňkami [3,8,73]. Dostupné údaje o přítomnosti subpiálních lézí a o roli zánětlivých infiltrátů v časných stadiích RS jsou zatím rozporuplné. V pitevní studii zahrnující 11 případů akutní RS (úmrtí do dvou měsíců od počátku onemocnění), šest případů časné RR RS, 15 případů PP RS a 20 případů SP RS byla v mozcích pacientů s akutní nebo časnou RR RS subpiální demyelinizace detekována pouze v malé míře či vůbec [67]. Autoři zmíněné studie, v níž byla zkoumána řada řezů hemisférami jednotlivých mozků, dospěli k názoru, že subpiální demyelinizace je primárně charakteristická pro PP RS a SP RS, zatímco u akutní RS a RR RS je vzácná nebo zcela chybí. Meningeální infiltráty se vyskytovaly ve všech stadiích onemocnění, nebyly však příliš četné (< 1 imunitní buňka/100 mm délky mening). Naopak výzkum bioptických vzorků zahrnujících kortex nad tumoriformními lézemi bílé hmoty ukázal, že kortikální demyelinizaci lze zachytit ve významném podílu (38 %) biopsií (n = 138) [78]. Infiltráty imunitních buněk byly nápadné v podmnožině těchto biopsií, přičemž čtyři z 26 subpiálních lézí obsahovaly makrofágy naplněné myelinem. Podle autorů citované studie jsou kortikální léze běžné v časných stadiích RS a jsou spojeny se zánětem kůry a mening [78]. Rozpor mezi výsledky studií zkoumajících pitevní materiál a bioptické vzorky lze vysvětlit dvěma možnými způsoby. Za prvé kortikální zánět se vyskytuje pouze na počátku choroby a poté rychle odeznívá, jak předpokládají Lucchinetti a spol. [78]. Za druhé kortikální léze a související zánět detekované při biopsii představují sekundární důsledek přítomnosti tumoriformních lézí v bílé hmotě. Odpověď může souviset s typem kortikální léze. Popsali jsme aktivní leukokortikální léze u pacientů s RR RS, přičemž kortikální porce lézí u nich vykazovala zvýšený výskyt T buněk a mikroglie/monocytů a myelinem naplněných makrofágů [71]. Detekci zanícených leukokortikálních lézí u pacientů s tumoriformními lézemi v bílé hmotě bychom měli očekávat; extenzivní léze v bílé hmotě mohou být mnohem větší, než jaké u klasičtější RS běžně vídáme. Subpiální léze dosud nebyly popsány jako zánětlivé s výjimkou těch, které postihují pacienty s tumoriformními lézemi. Je proto možné, že zánět detekovaný v subpiálních lézích spojených s tumoriformními lézemi bílé hmoty souvisí s masivním zánětem provázejícím tumoriformní léze, jež mohou zabírat významnou část bílé hmoty. Folikuly z B buněk a meningeální infiltrace Subpiální léze jsou častým jevem v progresivních stadiích RS a jen vzácně obsahují T buňky, B buňky nebo makrofágy amébovitého tvaru [66,71,73]. Z imunitních buněk se v subpiálních lézích nejčastěji setkáváme s aktivovanou mikroglií [10,22,66,79]. Ještě nebylo rozhodnuto, zda je aktivace mikroglie příčinou, nebo následkem subpiální demyelinizace, nicméně v subpiální mikroglii mozků nemocných se SP RS byly detekovány TNF (tumor necrosis factor) a inducibilní NOS (nitric oxide synthase) [80]. Dále byla vyslovena 20 Curr Opin Neurol/CZ 2015; 6:17 23

23 Patologie relabující a progresivní formy roztroušené sklerózy Dutta a Trapp možnost, že meningeální infiltráty aktivují mikroglii a že mozky se zvýšenou infiltrací mening vykazují vyšší zastoupení folikulů z buněk podobných B lymfocytům [80]. Pokud jde o přítomnost meningeální infiltrace nebo folikulů z B buněk v mozcích vyšetřovaných po smrti, nepanuje v této otázce žádný konsensus. V kohortě pitevních vzorků 29 pacientů se SP RS a sedmi pacientů s PP RS z Britské tkáňové banky pro roztroušenou sklerózu (UK Multiple Sclerosis Tissue Bank) byly folikuly z B buněk identifikovány ve 12 mozcích pacientů se SP RS, přičemž šlo o nemocné s rozvojem choroby v mladém věku (průměr = 23,5 roku), s jejím agresivním průběhem (úmrtí do 50 let) a s extenzivní subpiální demyelinizací [81]. V navazujícím článku téže vědecké skupiny, zahrnujícím materiál ze 123 pitev, byly ve 40 % mozků nemocných se SP RS nalezeny folikuly z B buněk, a to s proměnlivou četností [82]. V těchto mozcích byl rovněž popsán kvantitativní nárůst difuzní meningeální infiltrace, subpiální demyelinizace a aktivace kortikální mikroglie. Na základě těchto korelací byla vyslovena hypotéza, podle níž mohou folikuly z B buněk vést ke zmnožení meningeálních infiltrátů aktivujících mikroglii, což dále vede k rozvoji subpiální patologie a k akceleraci progrese onemocnění [72,83]. Naopak ve studii zahrnující 28 případů pitev nemocných s progresivní RS (vzorky z Amsterdam Brain Bank) nebyly folikuly z B buněk nalezeny u čtyř případů RS splňujících kritéria pro časný nástup onemocnění a úmrtí do 50 let věku stanovená v předchozí studii [84]. V těchto mozcích byla popsána meningeální infiltrace, nebyla však zaznamenána korelace mezi rozsahem infiltrace mening a rozsahem subpiální demyelinizace [84]. Podobně jako v dalších studiích byla meningeální infiltrace podobná nad myelinizovanou kůrou i nad subpiálními lézemi [84]. Ohledně role folikulů z B buněk a meningeální infiltrace v patogenezi subpiálních lézí tedy nebylo dosaženo shody. Je sice pravděpodobné, že folikuly z B buněk a zánět mening mohou subpiální demyelinizaci ovlivňovat, avšak nezdá se být pravděpodobné, že by pro subpiální demyelinizaci byly zásadní. Byla vyslovena také možnost, že folikuly z B buněk mohou souviset se zánětlivou aktivitou demyelinizace v bílé hmotě [10,72,83,85]. U podskupiny pacientů s pozitivitou folikulů z B buněk, časným nástupem onemocnění a časným úmrtím byly značně vyjádřeny také demyelinizace a atrofie bílé hmoty. ZÁVĚR Příčinou úbytku axonů v časných stadiích RS je zánětem podmíněná demyelinizace bílé hmoty. Přechod RR RS do SP RS zřejmě nastává tehdy, když úbytek axonů překročí kompenzační kapacitu CNS. Další úbytek axonů vede k pozvolné progresi trvalé neurologické disability. V progresivních stadiích RS hraje důležitou roli také kortikální demyelinizace. Právě uvedené platí zejména pro subpiální léze, které jsou vzácné v časné fázi RS a u RR RS [3,8,67]. Jednou z hlavních výzev ve vztahu k nemocným s RS je vývoj účinných léčiv pro terapii progresivní RS. Seznam léčebných cílů pro progresivní RS se rozrůstá. Oblíbenými cíli jsou zvýšená neuroprotekce a pokles aktivace vrozeného imunitního systému, nicméně preklinické studie v tomto směru ztroskotaly na nedostatku animálních modelů progresivních stadií RS. Vhodným řešením pro všechna stadia RS je remyelinizace jako nejlépe zdokumentovaná neuroprotektivní strategie [86,87]. Mezi potenciální cíle by měla být zařazena i subpiální demyelinizace jako klíčový rys progresivní RS. Prvním dílčím cílem by bylo zjistit, jak k subpiální demyelinizaci dochází a zda by protizánětlivá léčba rozvoji subpiálních lézí zabránila či jej oddálila. Klíčovou podmínkou dosažení tohoto cíle zřejmě bude vývoj metod zobrazení mozku, jež by umožnily detekci subpiální demyelinizace u nemocných na protizánětlivé léčbě. Nedávno byl vysloven názor, že příčinou progresivní RS může být rovněž zánět, který však probíhá za uzavřenou BBB [22,88]. Bude li tato hypotéza potvrzena, je možné, že protizánětlivá léčiva překračující BBB dokážou oddálit progresivní stadia RS. Průnik nízkého stupně skrze BBB je v progresivních stadiích RS běžnější [89,90], nicméně u většiny pacientů s progresivní RS nejsou patrny velké léze sytící se po podání gadolinia, jež by svědčily pro významné fokální narušení BBB. Možnost, že BBB během progresivních stadií RS nabývá v bílé hmotě a v kortexu bez lézí na integritě, je nepravděpodobná, neboť funkce BBB se s věkem zhoršuje. Zájem o vývoj léčiv pro progresivní stadia RS narůstá. Seznam potenciálních léčebných cílů je rozsáhlý. Prohloubení znalostí o tom, jak dochází k subpiální demyelinizaci, jakož i vývoj preklinických animálních modelů progresivních stadií RS by měly přispět k urychlení vývoje farmak oddalujících přetrvávající disabilitu spojenou s progresivní RS. Prohlášení Tato práce byla částečně podpořena granty NMSS RG 4280 (R. D.), NIH NS38667 a DOD W81XWH (B. D. T). Autoři vyjadřují svůj dík dr. Christopheru Nelsonovi za pomoc s editací rukopisu. Střet zájmů Žádné nenastaly. ODKAZY A DOPORUČENÁ LITERATURA Zvláště významné práce zveřejněné během roku přípravy tohoto přehledového článku jsou označeny takto: = významné, = mimořádně významné 1. Hauser SL, Oksenberg JR. The neurobiology of multiple sclerosis: genes, inflammation, and neurodegeneration. Neuron 2006; 52: Noseworthy JH. Progress in determining the causes and treatment of multiple sclerosis. Nature 1999; 399:A40 A Trapp BD, Nave KA. Multiple sclerosis: an immune or neurodegenerative disorder? Annu Rev Neurosci 2008; 31: Weinshenker BG. Natural history of multiple sclerosis. Ann Neurol 1998; 36:S6 S Charcot M. Histologie de la sclerose en plaques. Gaz Hosp 1868; 141: ; Prineas JW, McDonald WI, Franklin RJM. Demyelinating diseases. In: Graham DI, Lantos PL, editors. Greenfield s neuropathology, 7th ed. New York: Oxford University Press; pp Trapp BD, Stys PK. Virtual hypoxia and chronic necrosis of demyelinated axons in multiple sclerosis. Lancet Neurol 2009; 8: Geurts JJ, Barkhof F. Grey matter pathology in multiple sclerosis. Lancet Neurol 2008; 7: Stadelmann C. Multiple sclerosis as a neurodegenerative disease: pathology, mechanisms and therapeutic implications. Curr Opin Neurol 2011; 24: Stadelmann C, Wegner C, Bruck W. Inflammation, demyelination, and degeneration recent insights from MS pathology. Biochim Biophys Acta 2011; 1812: Lucchinetti C, Bruck W, Parisi J, et al. Heterogeneity of multiple sclerosis lesions: implications for the pathogenesis of demyelination. Ann Neurol 2000; 47: Curr Opin Neurol/CZ 2015; 6:

24 Patologie relabující a progresivní formy roztroušené sklerózy Dutta a Trapp 12. Breij EC, Brink BP, Veerhuis R, et al. Homogeneity of active demyelinating lesions in established multiple sclerosis. Ann Neurol 2008; 63: Trapp BD, Bo L, Mork S, Chang A. Pathogenesis of tissue injury in MS lesions. J Neuroimmunol 1999; 98: Matthews PM, De SN, Narayanan S, et al. Putting magnetic resonance spectroscopy studies in context: axonal damage and disability in multiple sclerosis. Semin Neurol 1998; 18: Filippi M, Rocca MA. MR imaging of multiple sclerosis. Radiology 2011; 259: Napoli SQ, Bakshi R. Magnetic resonance imaging in multiple sclerosis. Rev Neurol Dis 2005; 2: Narayana PA. Magnetic resonance spectroscopy in the monitoring of multiple sclerosis. J Neuroimaging 2005; 15:46S 57S. 18. Tartaglia MC, Arnold DL. The role of MRS and fmri in multiple sclerosis. Adv Neurol 2006; 98: Filippi M, Rocca MA. Functional MR imaging in multiple sclerosis. Neuroimaging Clin N Am 2009; 19: Filippi M, Rocca MA, De SN, et al. Magnetic resonance techniques in multiple sclerosis: the present and the future. Arch Neurol 2011; 68: Bruck W, Lucchinetti C, Lassmann H. The pathology of primary progressive multiple sclerosis. Mult Scler 2002; 8: Lassmann H. Pathology and disease mechanisms in different stages of multiple sclerosis. J Neurol Sci 2013; 333: Trapp BD, Peterson J, Ransohoff RM, et al. Axonal transection in the lesions of multiple sclerosis. N Engl J Med 1998; 338: Kornek B, Lassmann H. Axonal pathology in multiple sclerosis. A historical note. Brain Pathol 1999; 9: Kornek B, Storch MK, Bauer J, et al. Distribution of a calcium channel subunit in dystrophic axons in multiple sclerosis and experimental autoimmune encephalomyelitis. Brain 2001; 124: Geurts JJ, Wolswijk G, Bo L, et al. Altered expression patterns of group I and II metabotropic glutamate receptors in multiple sclerosis. Brain 2003; 126: Bitsch A, Schuchardt J, Bunkowski S, et al. Acute axonal injury in multiple sclerosis. Correlation with demyelination and inflammation. Brain 2000; 123: Dutta R, Trapp BD. Pathogenesis of axonal and neuronal damage in multiple sclerosis. Neurology 2007; 68:S22 S Giuliani F, Yong VW. Immune mediated neurodegeneration and neuroprotection in MS. Int MS J 2003; 10: Lassmann H. Neuropathology in multiple sclerosis: new concepts. Mult Scler 1998; 4: Nave K A, Trapp BD. Axon glial signaling and the glial support of axon function. Annu Rev Neurosci 2008; 31: Stys PK. General mechanisms of axonal damage and its prevention. J Neurol Sci 2005; 233: Matute C, Domercq M, Sanchez Gomez MV. Glutamate mediated glial injury: mechanisms and clinical importance. Glia 2006; 53: Karadottir R, Cavelier P, Bergersen LH, Attwell D. NMDA receptors are expressed in oligodendrocytes and activated in ischaemia. Nature 2005; 438: Salter MG, Fern R. NMDA receptors are expressed in developing oligodendrocyte processes and mediate injury. Nature 2005; 438: Micu I, Jiang Q, Coderre E, et al. NMDA receptors mediate calcium accumulation in myelin during chemical ischaemia. Nature 2006; 439: Ouardouz M, Coderre E, Zamponi GW, et al. Glutamate receptors on myelinated spinal cord axons: II. AMPA and GluR5 receptors. Ann Neurol 2009; 65: Ouardouz M, Coderre E, Basak A, et al. Glutamate receptors on myelinated spinal cord axons: I. GluR6 kainate receptors. Ann Neurol 2009; 65: Li S, Stys PK. Mechanisms of ionotropic glutamate receptor mediated excitotoxicity in isolated spinal cord white matter. J Neurosci 2000; 20: Tekkok SB, Goldberg MP. AMPA/kainate receptor activation mediates hypoxic oligodendrocyte death and axonal injury in cerebral white matter. J Neurosci 2001; 21: Weiner HL. The challenge of multiple sclerosis: how do we cure a chronic heterogeneous disease? Ann Neurol 2009; 65: Babbe H, Roers A, Waisman A, et al. Clonal expansions of CD8( + ) T cells dominate the T cell infiltrate in active multiple sclerosis lesions as shown by micromanipulation and single cell polymerase chain reaction. J Exp Med 2000; 192: Skulina C, Schmidt S, Dornmair K, et al. Multiple sclerosis: brain infiltrating CD8 + T cells persist as clonal expansions in the cerebrospinal fluid and blood. Proc Natl Acad Sci U S A 2004; 101: Huseby ES, Liggitt D, Brabb T, et al. A pathogenic role for myelin specific CD8( + ) T cells in a model for multiple sclerosis. J Exp Med 2001; 194: Medana I, Martinic MA, Wekerle H, Neumann H. Transection of major histocompatibility complex class I induced neurites by cytotoxic T lymphocytes. Am J Pathol 2001; 159: Khoury SJ, Guttmann CR, Orav EJ, et al. Changes in activated T cells in the blood correlate with disease activity in multiple sclerosis. Arch Neurol 2000; 57: Bennett JL, Stuve O. Update on inflammation, neurodegeneration, and immunoregulation in multiple sclerosis: therapeutic implications. Clin Neuropharmacol 2009; 32: Crawford MP, Yan SX, Ortega SB, et al. High prevalence of autoreactive, neuroantigen specific CD8 + T cells in multiple sclerosis revealed by novel flow cytometric assay. Blood 2004; 103: Gor DO, Rose NR, Greenspan NS. TH1 TH2: a procrustean paradigm. Nat Immunol 2003; 4: Trapp BD, Ransohoff RM, Fisher E, Rudick RA. Neurodegeneration in multiple sclerosis: relationship to neurological disability.neuroscientist 1999; 5: Fisher E, Chang A, Fox RJ, et al. Imaging correlates of axonal swelling in chronic multiple sclerosis brains. Ann Neurol 2007; 62: Dutta R, McDonough J, Yin X, et al. Mitochondrial dysfunction as a cause of axonal degeneration in multiple sclerosis patients. Ann Neurol 2006; 59: Nave KA. Myelination and the trophic support of long axons. Nat Rev Neurosci 2010; 11: Yin X, Crawford TO, Griffin JW, et al. Myelin associated glycoprotein is a myelin signal that modulates the caliber of myelinated axons. J Neurosci 1998; 18: Klugmann M, Schwab MH, Puhlhofer A, et al. Assembly of CNS myelin in the absence of proteolipid protein. Neuron 1997; 18: Lappe Siefke C, Goebbels S, Gravel M, et al. Disruption of Cnp1 uncouples oligodendroglial functions in axonal support and myelination. Nat Genet 2003; 33: Bechtold DA, Smith KJ. Sodium mediated axonal degeneration in inflammatory demyelinating disease. J Neurol Sci 2005; 233: Smith KJ. Sodium channels and multiple sclerosis: roles in symptom production, damage and therapy. Brain Pathol 2007; 17: Waxman SG. Axonal conduction and injury in multiple sclerosis: the role of sodium channels. Nat Rev Neurosci 2006; 7: Ames A III. CNS energy metabolism as related to function. Brain Res Brain Res Rev 2000; 34: Mahad D, Lassmann H, Turnbull D. Review: mitochondria and disease progression in multiple sclerosis. Neuropathol Appl Neurobiol 2008; 34: Mahad D, Ziabreva I, Lassmann H, Turnbull D. Mitochondrial defects in acute multiple sclerosis lesions. Brain 2008; 131: Mahad DJ, Ziabreva I, Campbell G, et al. Mitochondrial changes within axons in multiple sclerosis. Brain 2009; 132: Black JA, Newcombe J, Trapp BD, Waxman SG. Sodium channel expression within chronic multiple sclerosis plaques. J Neuropathol Exp Neurol 2007; 66: Young EA, Fowler CD, Kidd GJ, et al. Imaging correlates of decreased axonal Na + /K + ATPase in chronic multiple sclerosis lesions. Ann Neurol 2008; 63: BoL,Vedeler CA,Nyland HI, et al.subpialdemyelination in the cerebral cortex of multiple sclerosis patients. J Neuropathol Exp Neurol 2003; 62: Kutzelnigg A, Lucchinetti CF, Stadelmann C, et al. Cortical demyelination and diffuse white matter injury in multiple sclerosis. Brain 2005; 128: Geurts JJ, Calabrese M, Fisher E, Rudick RA. Measurement and clinical effect of grey matter pathology in multiple sclerosis. Lancet Neurol 2012; 11: Demyelinizace v šedé hmotě je poměrně nenápadná a tradičními MR sekvencemi prakticky neodhalitelná. Zobrazovací metody vyvinuté specificky s cílem vizualizovat léze v šedé hmotě přinášejí vhled do časného postižení a progresivního úbytku této hmoty. V uvedeném přehledu jsou shrnuty pokroky v měření lézí a atrofie šedé hmoty in vivo. 69. Sailer M, Fischl B, Salat D, et al. Focal thinning of the cerebral cortex in multiple sclerosis. Brain 2003; 126: Fisniku LK, Chard DT, Jackson JS, et al. Gray matter atrophy is related to long term disability in multiple sclerosis. Ann Neurol 2008; 64: Peterson JW, Bo L, Mork S, et al. Transected neurites, apoptotic neurons and reduced inflammation in cortical MS lesions. Ann Neurol 2001; 50: Lassmann H. Cortical lesions in multiple sclerosis: inflammation versus neurodegeneration. Brain 2012; 135: Bo L, Vedeler CA, Nyland H, et al. Intracortical multiple sclerosis lesions are not associated with increased lymphocyte infiltration. Mult Scler 2003; 9: Curr Opin Neurol/CZ 2015; 6:17 23

25 Patologie relabující a progresivní formy roztroušené sklerózy Dutta a Trapp 74. Bo L, Geurts JJ, van der Valk V, et al. Lack of correlation between cortical demyelination and white matter pathologic changes in multiple sclerosis. Arch Neurol 2007; 64: Kooi EJ, Strijbis EM, van der Valk P, Geurts JJ. Heterogeneity of cortical lesions in multiple sclerosis: clinical and pathologic implications. Neurology 2012; 79: V této studii prováděné na pitevním materiálu byl zaznamenán lem aktivované mikroglie na pomezí kortikálních lézí. Pacienti s uvedeným lemem aktivované mikroglie vykazují aktivní zánět bílé hmoty a méně příznivý průběh choroby. 76. Antel J, Antel S, Caramanos Z, et al. Primary progressive multiple sclerosis: part of the MS disease spectrum or separate disease entity? Acta Neuropathol 2012; 123: Lassmann H, van Horssen J, Mahad D. Progressive multiple sclerosis: pathology and pathogenesis. Nat Rev Neurol 2012; 8: Lucchinetti CF, Popescu BF, Bunyan RF, et al. Inflammatory cortical demyelination in early multiple sclerosis. N Engl J Med 2011; 365: Kutzelnigg A, Lassmann H. Cortical demyelination in multiple sclerosis: a substrate for cognitive deficits? J Neurol Sci 2006; 245: Magliozzi R, Howell OW, Reeves C, et al. A gradient of neuronal loss and meningeal inflammation in multiple sclerosis. Ann Neurol 2010; 68: Magliozzi R, Howell O, Vora A, et al. Meningeal B cell follicles in secondary progressive multiple sclerosis associate with early onset of disease and severe cortical pathology. Brain 2007; 130: Howell OW, Reeves CA, Nicholas R, et al. Meningeal inflammation is widespread and linked to cortical pathology in multiple sclerosis. Brain 2011; 134: Popescu BF, Lucchinetti CF. Meningeal and cortical grey matter pathology in multiple sclerosis. BMC Neurol 2012; 12: Kooi EJ, Geurts JJ, van horssen J, et al. Meningeal inflammation is not associated with cortical demyelination in chronic multiple sclerosis. J Neuropathol Exp Neurol 2009; 68: Walker CA, Huttner AJ, O Connor KC. Cortical injury in multiple sclerosis; the role of the immune system. BMC Neurol 2011; 11: Chang A, Staugaitis SM, Dutta R, et al. Cortical remyelination: a new target for repair therapies in multiple sclerosis. Ann Neurol 2012; 72: Tato studie dokládá zvýšenou schopnost remyelinizace v porci leukokortikálních lézí odpovídající šedé hmotě v porovnání s hmotou bílou. Bylo zjištěno, že u osob s RS dochází nezávisle na trvání nemoci a na chronologickém věku k endogenní remyelinizaci mozkové kůry. 87. Franklin RJ, ffrench Constant C, Edgar JM, Smith KJ. Neuroprotection and repair in multiple sclerosis. Nat Rev Neurol 2012; 8: Lassmann H. New concepts on progressive multiple sclerosis. Curr Neurol Neurosci Rep 2007; 7: Leech S, Kirk J, Plumb J, McQuaid S. Persistent endothelial abnormalities and blood brain barrier leak in primary and secondary progressive multiple sclerosis. Neuropathol Appl Neurobiol 2007; 33: van Horssen J, Brink BP, De Vries HE, et al. The blood brain barrier in cortical multiple sclerosis lesions. J Neuropathol Exp Neurol 2007; 66: Curr Opin Neurol/CZ 2015; 6:

26 Poznámky

27 NOVINKA: od ledna 2015 také odborná uzavřená sekce pro lékaře. Fakta o ROZTROUŠENÉ SKLERÓZE a informace o všem, co s ní souvisí!

28 Zkrácená informace o přípravku Rebif (interferonum beta-1a) Název přípravku a složení: Rebif injekční roztok v předplněné injekční stříkačce obsahuje 22 μg (6 MIU) nebo 44 μg (12 MIU) interferonu beta-1a v jedné injekční stříkačce, Rebif 8,8 μg + Rebif 22 μg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce, balení k zahájení léčby, obsahuje 8,8 μg (2,6 MIU) či 22 μg (6 MIU) v předplněné injekční stříkačce, Rebif 22 μg/0,5 ml injekční roztok v zásobní vložce obsahuje 66 μg (18 MIU) interferonum beta-1a v 1,5 ml roztoku, Rebif 44 μg/0,5 ml injekční roztok v zásobní vložce obsahuje 132 μg (36 MIU) interferonum beta-1a v 1,5 ml roztoku. Indikace: Rebif je určen k léčbě pacientů s relabující roztroušenou sklerózou (RS). V klinických studiích byl tento stav charakterizován dvěma či více relapsy během uplynulých dvou let. Účinnost dosud nebyla prokázána u pacientů trpících sekundárně progresivní roztroušenou sklerózou probíhající bez relapsů. Rebif o síle 44 μg je také indikován k léčbě pacientů s jednou demyelinizační příhodou s aktivním zánětlivým procesem, pokud byly vyloučeny jiné diagnózy, a jestliže u nich hrozí vysoké riziko vzniku klinicky definitivní roztroušené sklerózy. Nežádoucí účinky: Velmi časté: neutropenie, lymfopenie, leukopenie, trombocytopenie, anemie, bolest hlavy, chřipkový syndrom, reakce v místě vpichu, asymptomatické zvýšení transamináz. Ostatní nežádoucí účinky byly hlášeny v nižších frekvencích. Dávkování a způsob podání: Doporučená dávka přípravku Rebif je 44 μg třikrát týdně. Nižší dávka 22 μg třikrát týdně se doporučuje u pacientů, kteří by dle názoru ošetřujícího lékaře nesnášeli vyšší dávku. Zahajovací balení přípravku Rebif odpovídá potřebám pacienta na první měsíc léčby. Podání je subkutánní. Kontraindikace: Zahájení léčby v době těhotenství, přecitlivělost na přirozený nebo rekombinantní interferon beta nebo na jakoukoli další složku přípravku, těžké depresivní poruchy a/nebo sebevražedné tendence. Těhotenství a kojení: Pacientky plánující těhotenství a pacientky, které otěhotní během léčby přípravkem Rebif, by měly být upozorněny na potenciální riziko a mělo by být zváženo ukončení léčby. Kvůli potenciálním vážným nežádoucím účinkům u kojenců by mělo být rozhodnuto, zda ukončit kojení nebo léčbu přípravkem Rebif. Uchovávání: Uchovávejte v chladničce (2 C 8 ºC). Chraňte před mrazem. Pro používání doma můžete vyjmout Rebif z chladničky a uchovávat při teplotě do 25 C jednorázově po dobu až 14 dní. Rebif musí být poté vrácen do chladničky. Velikost balení: Na českém trhu je dostupný Rebif v balení po 12 předplněných stříkačkách, balení k zahájení léčby po 6 a 6 předplněných stříkačkách a Rebif v balení po 4 zásobních vložkách. Registrační čísla: EU/1/98/063/003, 006, 007, 008, 009. Držitel rozhodnutí o registraci: Merck Serono Europe Ltd., London, Velká Británie. Datum poslední revize textu: 08/2014. Lék je vydáván pouze na lékařský předpis a je hrazen z prostředků veřejného pojištění. Před předepsáním léku si, prosím, přečtěte úplnou informaci o přípravku, kterou poskytneme na adrese společnosti Merck spol. s r.o. MERCK spol. s r.o. Na Hřebenech II 1718/10, Praha 4 tel.: , RS 15 REB 07