reprint Analýza studie PRISMS-15

Transkript

1 copyright 2016 Farmakon Press, spol. s r.o reprint ročník 12 4/2016 stránka Analýza studie PRISMS-15 Srovnání dlouhodobých výsledků léčby v závislosti na kumulativní dávce podávaného subkutánně v různých skupinách pacientů s roztroušenou sklerózou MUDr. Jiří Piťha MS centrum při Neurologickém oddělení KZ, Nemocnice Teplice, a Neurologická klinika 1. LF UK a VFN, Praha

2 Metodika Jmenovatele používané pro výpočet procenta pacientů, kteří se vrátili z placebového ramena studie PRISMS-2 a kteří pak byli opakovaně randomizováni k léčbě, byly 95 pro rameno 44 µg a 92 pro rameno 22 µg. Těmto pacientům (původně randomizovaným k placebu) byla automaticky přiřazena léčba v době opakované randomizace, bez ohledu na to, zda se i nadále účastnili studie. V úvodní dvouklinické studie Analýza studie PRISMS-15 Srovnání dlouhodobých výsledků léčby v závislosti na kumulativní dávce podávaného subkutánně v různých skupinách pacientů s roztroušenou sklerózou MUDr. Jiří Piťha MS centrum při Neurologickém oddělení KZ, Nemocnice Teplice, a Neurologická klinika 1. LF UK a VFN, Praha Souhrn Piťha J. Srovnání dlouhodobých výsledků léčby v závislosti na kumulativní dávce podávaného subkutánně v různých skupinách pacientů s roztroušenou sklerózou: analýza studie PRISMS-15. Farmakoterapie 2016;12(4): Analýza recentních dat dlouhodobé léčby interferonem-β1a u pacientů s relabující-remitující roztroušenou sklerózou ukazuje řadu důležitých skutečností. Časná léčba je spojena s lepšími klinickými výsledky a příznivější prognózou. Vyšší kumulativní dávka snižuje průměrný roční počet relapsů, zpomaluje progresi potvrzené tříměsíční invalidity a prodlužuje přechod do sekundárně progresivní fáze onemocnění. Při zahajování léčby je možné řídit se některými prognostickými ukazateli. Léčba interferonem-β1a zvyšuje podíl pacientů bez klinických příznaků a se stacionárním nálezem na magnetické rezonanci (no evidence of disease activity). Retrospektivní údaje svědčí pro dobrou stabilizaci onemocnění i ve srovnání s léčbou dimethyl fumarátem a teriflunomidem. Klíčová slova roztroušená skleróza, dlouhodobá léčba, interferon-β1a, studie PRISMS Summary Piťha J. Comparison of long-term results of treatment, depending on the cumulative dose of administered subcutaneously in different groups of patients with multiple sclerosis: an analysis of PRISMS-15 trial. Farmakoterapie 2016;12(4): Analysis of recent data on prolonged treatment with interferon-β1a in patients with relapsing-remitting multiple sclerosis shows a series of important facts. Early treatment is associated with better clinical outcomes and more favourable prognosis. Higher cumulative dose reduces the average annual number of relapses, slowers progression of three-month-confirmed disability and delays progression to secondary progressive phase of the disease. At the beginning, treatment can be followed by some prognostic indicators. Treatment with interferon-b1a increases the propor tion of patients with no clinical symptoms and stationary finding on magnetic resonance imaging (no evidence of disease activity). Retrospective data suggest a stabilization of the disease in comparison with dimethyl fumarate and teriflunomide. Key words multiple sclerosis, long-term therapy, interferon-β1a, PRISMS Úvod Léčebná péče o pacienty s roztroušenou sklerózou (RS) se během posledních let zásadně změnila. Počátkem 90. let minulého století neexistovaly důkazy a nepanovala shoda o nutnosti dlouhodobé léčby. Při relapsu onemocnění byl někdy podáván adrenokortikotropní hormon. Převrat v léčbě nastal v roce 1995, kdy byl registrován interferon-β1b (IFN-β1b) a vzápětí glatiramer acetát (GA), které prokázaly snížení frekvence relapsů o 1/3 proti placebu. Podobný účinek vykazoval i interferon-β1a (). O 10 let později se léčebný arzenál rozšířil o natalizumab první monoklonální protilátku zavedenou do léčebné praxe v neurologii. V dalších letech byly registrovány per orální léky fingolimod a dimethyl fumarát a další monoklonální protilátka alemtuzumab pro vysoce aktivní formy onemocnění. Spektrum léků první volby bylo rozšířeno o teriflunomid. 1 Jednou z prvních studií zabývajících se terapií relabující-remitující RS (RRRS) byla multicentrická dvojitě zaslepená placebem kontrolovaná studie PRISMS (Prevention of Relapses and Disability by Interferon beta-1a Subcutaneously in Multiple Sclerosis). 2 Výsledky z extenze studie PRISMS a fáze dalšího sledování (follow-up) po 7 8 letech prokázaly přínos časného zahájení léčby proti léčbě odložené při podávání dávky v dávce 44 µg 3x týdně. 3,4 Pacientům bylo nabídnuto další klinické vyšetření 15 let od původní randomizace, což umožnilo analyzovat dlouhodobější kumulativní expozici se zjištěním klinických parametrů a určením dalších potenciálních prognostických faktorů

3 klinické studie obrázek 1 Design studie PRISMS-15 (Podle 2 5) Pacienti na placebu opakovaně randomizovaní na konci 2. roku 382 pacientů se vrátilo na dlouhodobé následné sledování (po 7 letech) 290 pacientů se vrátilo na PRISMS-15 a 560 pacientů bylo randomizováno v den 1 n = 189 n = 187 Placebo s. c. 3x týdně n = 184 n = 167 (88 %) n = 85 (92 %) n = 87 (92 %) n = 167 (91 %) n = 123 (65 %) n = 60 (65 %) n = 63 (66 %) n = 136 (74 %) n = 95 (50 %) n = 95 (52 %) n = 100 (54 %) PRISMS-2 PRISMS-4 PRISMS-7/8 PRISMS-15 Údaje v procentech ukazují podíl pacientů z původní studie PRISMS; a Jeden pacient byl vyřazen v důsledku revidované diagnózy optické neuromyelitidy. leté dvojitě zaslepené fázi studie PRISMS byli pacienti randomizováni k, 44 µg nebo 22 μg subkutánně (s. c.) 3x týdně nebo k placebu. Po dvou letech pokračovali pacienti ve stejné zaslepené dávce nebo, pokud byli původně zařazeni do placebové skupiny, byli opakovaně randomizováni k léčbě v dávkách 44 µg nebo po dobu dalších dvou let. Všichni pacienti se pak mohli rozhodnout, zda budou pokračovat v zaslepené, nebo v odslepené léčbě po dobu dalších dvou let. Po 7 8 letech byli všichni původně randomizovaní pacienti pozváni k jedné návštěvě v rámci dlouhodobého následného sledování. 15 let po úvodní randomizaci byli všichni pacienti v původní studii PRISMS pozváni na další jednotlivou návštěvu, která zahrnovala standardizované neurologické vyšetření. Progrese EDSS (Expanded Disability Status Scale) byla definována jako nárůst skóre o 1 bod (pokud bylo iniciální skóre EDSS 6, byl hodnocen vzestup o 0,5 bodu) bez souvislosti s relapsem. Konverze do sekundárně progresivní RS (SPRS) byla definována jako zhoršení disability během jednoho roku. Uspořádání studie PRISMS je patrné z obrázku 1. Klinické výsledky byly zkoumány v podskupinách pacientů definovaných kumulativní expozicí s. c. v období od původní randomizace po dobu 15 let. Údaje z původních tří ramen studie ( 44 µg nebo 22 µg s. c. 3x týdně, nebo placebo) byly seřazeny od nejnižší expozice kumulativní dávce k nejvyšší expozici. Výpočet byl proveden tak, že byla násobena dávka četností použití a dobou podávání v týdnech. Minimum (nejnižší kvartil, MIN) a maximum (nejvyšší kvartil, MAX) kumulativní expoziční dávky byly porovnány s klinickými výsledky po 15 letech. Byly sledovány průměrný počet relapsů (ARR annualised relapse rate), průměrný počet relapsů na pacienta, podíl pacientů bez relapsu, doba do manifestace prvního relapsu během studie, podíl pacientů s 0 5, 6 10 a 11 relapsy, poměr pacientů s progresí EDSS, čas do první tříměsíční potvrzené progrese EDSS, změna skóre EDSS za více tabulka 1 Cílové ukazatele studie PRISMS (Podle 2 5) PRISMS-2 PRISMS-4 (dvouleté prodloužení) PRISMS-7/8 (kontrola po 7/8 letech) PRISMS-15 (kontrola po 15 letech) Primární cílový ukazatel Cílové ukazatele Cílové ukazatele Počet relapsů na pacienta Sekundární cílové ukazatele Četnost relapsů Potvrzená progrese invalidity Zátěž na magnetické rezonanci Změna objemu mozku Doba trvání a závažnost relapsů Doba do prvního relapsu Podíl pacientů bez relapsu Potvrzená progrese invalidity Aktivita onemocnění Zátěž na magnetické rezonanci Relapsy (četnost, počet, pacienti bez relapsů) Doba do prvního relapsu Doba do potvrzené progrese invalidity Podíl pacientů se skóre EDSS 4 nebo 6 Podíl pacientů s 5 relapsy a skóre EDSS < 4 nebo < 6 Doba přechodu do SPRS 2016;12(4):

4 klinické studie než 15 let, podíl pacientů se skóre EDSS 4 nebo 6, podíl pacientů s 5 relapsy a skóre EDSS < 4 nebo < 6, podíl pacientů s přechodem do SPRS a čas přechodu do SPRS. Z tabulky 1 jsou patrné hlavní cílové ukazatele studie PRISMS. Mezi hodnocené prognostické faktory patřily změna skóre EDSS od začátku do doby po 15 letech, přechod do SPRS a tříměsíční potvrzená progrese skóre EDSS po dobu 15 let. Základní charakteristiky (ukazatele časné klinické aktivity nebo aktivity na magnetické rezonanci [MR] od výchozího stavu do 24 měsíců a ukazatele expozice léčbě) byly zkoumány jako kandidátní prognostické faktory pro stanovení dlouhodobých výsledků léčby. Výchozí charakteristiky byly věk (roky), ženské pohlaví, čas od manifestace RS (roky), počet předchozích relapsů, skóre EDSS a log T2 zatížení chorobou (BOD burden of disease). Ukazateli časné klinické nebo MR aktivity oproti výchozímu stavu během 24 měsíců byly změna EDSS, ARR a změna a počet T2 aktivních lézí (definovaných jako nové nebo zvětšené T2 léze). Ukazateli expozice léčbě byly časná léčba (44 µg nebo 22 µg 3x týdně) a parametr vypočítaný jako obrázek 2 Srovnání účinnosti na relapsy po dvou letech od zahájení léčby (Podle 2) IFN interferon; s. c. subkutánně 100x časové období (dny) v poměru k léčbě s. c. od výchozího stavu do vyšetření po 15 letech (dny). Výsledky Řadu nových poznatků týkajících se podávaného s. c., včetně analýz studie PRISMS, přinesly práce prezentované na 68. setkání Americké neurologické akademie v dubnu U obou dávek byl zřejmý po roce léčby signifikantně vyšší podíl pacientů clinical activity-free a se stavem NEDA (no evidence of disease activity). 6 Časné nasazení léčby zvyšuje podíl pacientů, kteří dosáhnou stavu NEDA, ve srovnání s těmi, kteří zahájili léčbu až po 5 letech. 7 U populace s poměrně aktivní RS (ARR 2,7) bylo provedeno srovnání účinnosti v dávce 44 µg 3x týdně s. c. vs. 30 µg 1x týdně i. m., včetně MR parametrů, již od 8. týdne léčby a dosažení NEDA v dalších až 72 týdnech. Vyšší účinnost byla patrná ve skupině se zahájením léčby 44 µg 3x týdně ve srovnání s pacienty, kteří zahájili léčbu 30 µg 1x týdně i. m. a teprve následně byla jejich léčba změněna na dávku 44 µg 3x týdně s. c. Přítomnost gadolinium-pozitivních (Gd+) lézí při zahájení léčby i. m. snižovala pravděpodobnost dosažení NEDA v dalších 18 měsících, kdežto při zahájení podávání s. c. nikoliv. Zahájení léčby 44 µg 3x týdně s. c. zvyšuje pravděpodobnost stabilizace onemocnění bez ohledu na přítomnost Gd+ lézí v období zahájení studie. 8 Navazující studie obrázek 3 Prodloužení doby do progrese invalidity a snížení rizika progrese invalidity (Podle 2) EDSS Expanded Disability Status Scale; IFN interferon; s. c. subkutánně 577

5 klinické studie obrázek 4 Snížení počtu relapsů při časném zahájení léčby (Podle 2,4) porovnávala dosažení stavu NEDA během týdnů na dávce 44 µg 3x týdně s. c. v porovnání s dávkou 30 µg 1x týdně i. m. V poměrně krátkém období (18 měsíců) je NEDA ovlivněn především dosažením stabilizace MR nálezu. 8 Post hoc analýza čtyřletých dat studie PRISMS ukázala, že přítomnost nebo absence aktivních T2 lézí na MR se po 6 měsících neliší u pacientů léčených od pacientů léčených původně placebem. Nález na MR nijak nepředpovídá potvrzenou progresi invalidity u obou skupin pacientů během dalších čtyř let léčby. 9 Analýza klinických a demografických údajů americké RS databáze ukázala překvapující skutečnost, že pacienti s RRRS mají v reálné klinické praxi během prvního roku léčby nejmenší zkušenost s manifestací relapsu při léčbě ve srovnání s pacienty léčenými dimethyl fumarátem nebo teriflunomidem. 10 Dvouletá studie PRISMS prokázala účinnost v dávce 44 µg nebo 22 µg podávaného 3x týdně proti placebu v ovlivnění klinických parametrů a zlepšení nálezů na MR. Bylo zaznamenáno dvojnásobné zvýšení podílu pacientů bez relapsu a 33% snížení rizika relapsu v porovnání s placebem. v dávce 44 µg 3x týdně též zpomalil progresi invalidity během prvních dvou let v porovnání s placebem (obrázek 2 a 3). U pacientů s vyšším výchozím stupněm invalidity (EDSS > 3,5) snížil IFN riziko tříměsíční potvrzené progrese o 58 %. 2 Další analýzy prokázaly, že vyšší 7 8letá kumulativní expozice přináší lepší obrázek 5 Oddálení rozvoje invalidity při časné léčbě (Podle 2 4) Střední doba trvání onemocnění při vstupu do studie PRISMS byla 5 let, s následným až 8letým sledováním ve studiích PRISMS-7/8 EDSS Expanded Disability Status Scale klinické výsledky. Časná léčba snižuje počet relapsů a oddaluje rozvoj invalidity (obrázek 4 a 5). U 80 % pacientů léčených s. c. po dobu až 8 let, v průměru 13 let po nástupu RRRS, nedošlo k přechodu do SPRS. Počáteční objem mozkové tkáně a časný stav disability mohou predikovat lepší léčebné výsledky. 4,11,12 V přirozené historické databázi byla zaznamenána progrese do SPRS po 10 letech u 50 % pacientů s RS. 13 Ve studii PRISMS-15 měla skupina pacientů s kumulativní dávkou MAX nižší průměrný ARR než skupina MIN (obrázek 6). Žádný rozdíl mezi oběma skupinami nebyl zaznamenán v podílu pacientů bez relapsů a v čase do prvního relapsu (poměr rizik [hazard ratio HR]: 0,73; 95% interval spolehlivosti [confidence interval CI]: 0,52 1,03). V porovnání se skupinou MIN měl ve skupině MAX nižší podíl pacientů více než 11 relapsů, ale celkově byl větší podíl relapsů v MAX skupině (0 5 relapsů) (tabulka 2). Pro každý z pětiletých cyklů léčby bylo průměrné snížení ARR 14 % a riziko prvního relapsu bylo 13 % (HR: 0,87; 95% CI: 0,77 0,99). Ve srovnání se skupinou MIN měla skupina MAX nižší podíl pacientů s tříměsíční potvrzenou progresí EDSS, menší prů- 2016;12(4):

6 klinické studie obrázek 6 Závislost počtu relapsů a progrese invalidity na kumulativní dávce (Podle 5) EDSS Expanded Disability Status Scale obrázek 7 Konverze do sekundárně progresivní roztroušené sklerózy (Podle 5) tabulka 2 Četnost relapsů od počátku studie do 15 let u nejnižšího (MIN) a nejvyššího (MAX) kvartilu v závislosti na kumulativní dávce a době podávání (Podle 2 5) Počet relapsů Kumulativní dávka MIN (n = 73) 29 (39,3 %) 25 (34,2 %) 19 (26,0 %) MAX (n = 72) 41 (56,9 %) 20 (27,8 %) 11 (15,3 %) Průměrná doba léčby 10,70 (4,73 %) (n = 156) 9,45 (5,27 %) (n = 85) 8,44 (5,23 %) (n = 49) SPRS sekundárně progredující roztroušená skleróza měrný nárůst EDSS, nižší podíl pacientů se skóre 4 nebo 6 a vyšší podíl pacientů s méně než 5 relapsy a skóre EDSS < 4 nebo < 6. Doba do první tříměsíční potvrzené progrese invalidity byla ve skupině MAX delší než ve skupině MIN (HR: 0,64; 95% CI: 0,42 0,98). Riziko tříměsíční potvrzené progrese EDSS bylo sníženo o 14 % u každého pětiletého cyklu léčby (HR: 0,86; 95% CI %: 74 0,98). U každého pětiletého cyklu bylo patrné snížení o cca 0,5 stupně EDSS. U každého cyklu bylo sníženo riziko dosažení skóre EDSS 4 nebo 6 a současně byla zvýšena pravděpodobnost snížení relapsů 5 a skóre EDSS < 4 nebo < 6. Do SPRS přecházel nižší podíl pacientů ze skupiny MAX ve srovnání se skupinou MIN (obrázek 7). Doba přechodu do SPRS byla delší ve skupině MAX (HR: 0,31; 95% CI: 0,17 0,56). U každého pětiletého cyklu léčby bylo riziko SPRS sníženo o 28 % (HR: 0,72; 95% CI: 0,60 0,86). Z hlediska prognostických faktorů bylo prokázáno, že zvýšení skóre EDSS od výchozího stavu během 24 měsíců korelovalo s pravděpodobností další progrese EDSS stejně jako s pravděpodobností přechodu do SPRS po 15 letech. Prognostické faktory byly vyšetřeny nezávisle na původních randomizačních skupinách. Komentář ke studii Studie PRISMS-15 umožnila získání dlouhodobých klinických dat u pacientů léčených pro RRRS odlišnými dávkami během 15 let. Relativně vysoký podíl (61,8 %) analyzovaných pacientů po 15 letech léčby umožnil kvalitní statistické vyhodnocení. Zásadním zjištěním je, že vyšší kumulativní dávka a delší léčba vedou k lepším klinickým výsledkům v celém souboru nemocných (klinicky izolovaný syndrom [CIS], klinicky definitivní RS, ale i aktivní RS). Tato data jsou konzistentní s výsledky studie PRISMS-7/8 a daty z jiných studií sledujících dlouhodobou léčbu IFN-β a GA Spojitost vyšší lékové expozice s. c. se snížením ARR byla evidentní. Podskupina nemocných, u kterých ani po 15 letech nedošlo k SPRS, naznačuje, že tato skutečnost neodráží kontinuální progresi nezávislou na relapsech. Ve skupině MAX přešlo do SPRS pouze 20,8 % pacientů ve srovnání s 52,1 % ve skupině MIN. Ačkoliv přímé srovnání nebylo možné provést, data z přirozeného průběhu RRRS u nemocných, kteří nebyli léčeni léky modifikujícími průběh onemocnění, svědčí o tom, že průměrná doba do rozvoje SPRS se u těchto pacientů pohybuje mezi 15 a 21 lety, což akcentuje výsledky studie PRISMS Studie PRISMS-15 dala odpověď i na otázku spojenou s prediktivními ukazateli, což má význam z hlediska identifikace responderů na léčbu. Nejsilnějším prediktorem se ukázalo sledování rozvoje EDSS v prvních dvou letech léčby. Ženské pohlaví, počáteční log T2 BOD, ARR během prvních dvou let a počet T2 lézí během dvou let jsou faktory predikující změnu skóre EDSS během 15 let; věk na počátku léčby, počet předchozích relapsů, počáteční log T2 BOD a ARR během dvou let predikují konverzi do SPRS. Další důležitou informací je, že časné zahájení léčby zlepšuje klinický stav, a to jak u pacientů s CIS, tak u nemocných s definitivní RS. Prezentovaná data svědčí o tom, že časná léčba vede nejen ke snížení ARR, 579

7 klinické studie ale také zpomaluje rozvoj invalidity a progresi do SPRS. Léčebné parametry jsou v prvním roce léčby srovnatelné s dimethyl fumarátem a teriflunomidem. Zásadním zjištěním je, že má potenciál k dosažení stavu NEDA, což je považováno za optimální léčebný cíl. Tuto skutečnost bude jistě nutné ověřit dalšími studiemi. Závěr Studie PRISMS a její dlouhodobá extenze a další novější práce prokázaly, že s. c. účinně snižuje četnost relapsů a oddaluje progresi onemocnění v dlouhodobém časovém horizontu. Pacienti, kteří byli léčeni vyšší dávkou s. c. po dobu 15 let, měli oproti nemocným s nižší expozicí léku méně relapsů, pomalejší progresi postižení, nižší riziko přechodu do SPRS a vyšší tendenci k dosažení stavu NEDA. V této léčebné skupině byl také menší podíl pacientů s progresí neurologického postižení. Po dobu sledování nebyly zaznamenány žádné neobvyklé nežádoucí účinky. Literatura 1 Frohman TC, Beh SC, Kildebeck EJ, et al. Neurotherapeutic strategies for multiple sclerosis. Neurol Clin 2016;34: PRISMS Study Group. Randomised double-blind placebo- -controlled study of interferon beta-1a in relapsing/remitting multiple sclerosis. Lancet 1998;352: PRISMS Study Group, University of British Columbia MS/MRI Analysis Group. PRISMS-4: long-term efficacy of interferon beta-1a in relapsing MS. Neurology 2001;56: Kappos L, Traboulsee A, Constantinescu C, et al. Long-term subcutaneous interferon beta-1a therapy in patients with relapsing-remitting MS. Neurology 2006;67: Kappos L, Kuhle J, Multanen J, et al. Factors influencing long- -term outcomes in relapsing-remitting multiple sclerosis: PRISMS-15. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2015;86: Boster A, Li D, Williamson E, et al. Interferon β-1a SC tiw reduces mild to moderate and moderate to severe relapses and disease aktivity over 1 year in patients with relapsing MS: post hoc analyses of PRISMS data. 68 th Annual Meeting of the American Academy of Neurology (AAN); April 15 21, 2016; Vancouver, BC, Canada; Poster P Coyle PK, Comi G, Freedman MS, et al. Effect of early versus delayed subcutaneous interferon (sc IFN) β-1a to achieve no evidence of disease activity (NEDA) in patients with clinically isolated syndrome (CIS): post-hoc analysis of REFLEXION. AAN; April 15 21, 2016; Vancouver, BC, Canada; Abstract Coyle PK, Freedman MS, Dangond F, et al. Predictive value of early MRI measures for long-term disease activity in patients with relapsing remitting multiple sclerosis receiving IFN β-1a SC tiw or IFN β-1a IM qw: post hoc analyses of the EVIDENCE study. AAN; April 15 21, 2016; Vancouver, BC, Canada; Poster P Kozma CM, Munschauer FE, Phillips AL. Real-world assessment of relapse rates in patients with multiple sclerosis newly initiating subcutaneous interferon β-1a vs oral disease- -modifying drugs. AAN; April 15 21, 2016; Vancouver, BC, Canada; Poster P Kozma CM, Munschauer FE, Phillips AL. Real-world assessment of relapse rates in patients with multiple sclerosis newly initiating subcutaneous interferon β-1a vs oral disease- -modifying drugs. AAN; April 15 21, 2016; Vancouver, BC, Canada; Poster P Uitdehaag B, Constantinescu C, Cornelisse P, et al. Impact of exposure to interferon beta-1a on outcomes in patients with relapsing-remitting multiple sclerosis: exploratory analyses from the PRISMS long-term follow-up study. Ther Adv Neurol Disord 2011;4: Traboulsee A, Uitdehaag BMJ, Kappos L, et al. Clinical and magnetic resonance imaging predictors of long-term outcomes in patients with relapsing remitting multiple sclerosis: additional analyses. Neurology 2011;76(Suppl 4):A Runmarker B, Andersen O. Prognostic factors in a multiple sclerosis incidence cohort with twenty-five years of follow-up. Brain 1993;116: Bermel RA, Weinstock-Guttman B, Bourdette D, et al. Intramuscular interferon beta-1a therapy in patients with relapsing-remitting multiple sclerosis: a 15-year follow-up study. Mult Scler 2010;16: Ebers GC, Traboulsee A, Li D, et al. Analysis of clinical outcomes according to original treatment groups 16 years after the pivotal IFNB-1b trial. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2010;81: Ford C, Goodman AD, Johnson K, et al. Continuous longterm immunomodulatory therapy in relapsing multiple sclerosis: results from the 15-year analysis of the US prospective open-label study of glatiramer acetate. Mult Scler 2010;16: Scalfari A, Neuhaus A, Degenhardt A, et al. The natural history of multiple sclerosis: a geographically based study 10: relapses and long-term disability. Brain 2010;133: Koch M, Kingwell E, Rieckmann P, et al. The natural history of secondary progressive multiple sclerosis. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2010;81: ;12(4):

8 REBIF STÁLE V POHYBU. 1-8 Více než 20 let zkušeností z klinických studií a každodenní praxe udržují Rebif stále v kurzu. 1-4 Reference: 1. PRISMS Study Group. Lancet. 1998;352(9139): PRISMS Study Group. Neurology. 2001;56(12): Kappos L, et al. Neurology. 2006;67(6): Kappos L, et al. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2015;0: Schwid S, et al. Clin Ther. 2007;29(9): Rebif. EU summary of product characteristics. July SPECTRIMS Study Group. Neurology. 2001;56: Veugelers P, et al. Mult Scler. 2009;15(11); Zkrácená informace o přípravku Rebif (interferonum beta-1a) Název přípravku a složení: Rebif injekční roztok v předplněné injekční stříkačce obsahuje 22 μg (6 MIU) nebo 44 μg (12 MIU) interferonu beta 1a v jedné injekční stříkačce, Rebif 8,8 μg + Rebif 22 μg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce, balení k zahájení léčby, obsahuje 8,8 μg (2,6 MIU) či 22 μg (6 MIU) v předplněné injekční stříkačce, Rebif 22 μg/0,5 ml injekční roztok v zásobní vložce obsahuje 66 μg (18 MIU) interferonum beta-1a v 1,5 ml roztoku, Rebif 44 μg/0,5 ml injekční roztok v zásobní vložce obsahuje 132 μg (36 MIU) interferonum beta-1a v 1,5 ml roztoku. Indikace: Rebif je určen k léčbě pacientů s relabující roztroušenou sklerózou (RS). V klinických studiích byl tento stav charakterizován dvěma či více relapsy během uplynulých dvou let. Účinnost dosud nebyla prokázána u pacientů trpících sekundárně progresivní roztroušenou sklerózou probíhající bez relapsů. Rebif o síle 44 μg je také indikován k léčbě pacientů s jednou demyelinizační příhodou s aktivním zánětlivým procesem, pokud byly vyloučeny jiné diagnózy, a jestliže u nich hrozí vysoké riziko vzniku klinicky definitivní roztroušené sklerózy. Nežádoucí účinky: Velmi časté: neutropenie, lymfopenie, leukopenie, trombocytopenie, anemie, bolest hlavy, chřipkový syndrom, reakce v místě vpichu, asymptomatické zvýšení transamináz. Ostatní nežádoucí účinky byly hlášeny v nižších frekvencích. Dávkování a způsob podání: Doporučená dávka přípravku Rebif je 44 μg třikrát týdně. Nižší dávka 22 μg třikrát týdně se doporučuje u pacientů, kteří by dle názoru ošetřujícího lékaře nesnášeli vyšší dávku. Zahajovací balení přípravku Rebif odpovídá potřebám pacienta na první měsíc léčby. Podání je subkutánní. Kontraindikace: Zahájení léčby v době těhotenství, přecitlivělost na přirozený nebo rekombinantní interferon beta nebo na jakoukoli další složku přípravku, těžké depresivní poruchy a/nebo sebevražedné tendence. Těhotenství a kojení: Pacientky plánující těhotenství a pacientky, které otěhotní během léčby přípravkem Rebif, by měly být upozorněny na potenciální riziko a mělo by být zváženo ukončení léčby. Kvůli potenciálním vážným nežádoucím účinkům u kojenců by mělo být rozhodnuto, zda ukončit kojení nebo léčbu přípravkem Rebif. Uchovávání: Uchovávejte v chladničce (2 C - 8 ºC). Chraňte před mrazem. Pro používání doma můžete vyjmout Rebif z chladničky a uchovávat při teplotě do 25 C jednorázově po dobu až 14 dní. Rebif musí být poté vrácen do chladničky. Velikost balení: Na českém trhu je dostupný Rebif v balení po 12 předplněných stříkačkách, balení k zahájení léčby po 6 a 6 předplněných stříkačkách a Rebif v balení po 4 zásobních vložkách. Registrační čísla: EU/1/98/063/003, 006, 007, 008, 009. Držitel rozhodnutí o registraci: Merck Serono Europe Ltd., London, Velká Británie. Datum poslední revize textu: 07/2015. Lék je vydáván pouze na lékařský předpis a je hrazen z prostředků veřejného pojištění. Před předepsáním léku si, prosím, přečtěte úplnou informaci o přípravku, kterou poskytneme na adrese společnosti Merck spol. s r.o., Na Hřebenech II 1718/10, Praha 4, tel: , CZ/REB/0916/001 ROZHODUJÍ ZKUŠENOSTI