MUDr. Zbyšek Pavelek

Transkript

1 Eskalace vs. optimalizace DMD léčby MUDr. Zbyšek Pavelek Neurologická klinika LF UK a FN v Hradci Králové Hotel Courtyard Brno

2 Disclosures tato přednáška je podporována společností

3 Rok 2006

4

5 Kazuistika 26 letá žena, narozena 1979 OA: stav po infekční mononukleóze v roce ataka 03/2005 anamnesticky levostranný sensitivní hemisyndrom 2. ataka 07/2005 retrobulbární neuritida vlevo

6 Kazuistika Diagnostika onemocnění MR mozku v roce 2005 Vlevo T 2 vážená sekvence, vpravo FLAIR nález spln uje MR krite ria pro dg. RS s postižením jak supra tak infratentoriálním

7 Kazuistika CSF - přítomnost 11 oligoklonálních IgG pásů VEP - prodloužená latence vlny P100 vlevo 08/ zahájena le čba interferonem beta-1a (30 mg 1x týdně i.m.) - EDSS 1.5

8 Kazuistika Vývoj onemocnění 07/2006 relaps sensitivně-motoricke symptomatiky, EDSS 2.0 MR - vlevo pokontrastní T1 sekvence s magnetizačním transferem s průkazem opacifikace ložisek, vpravo FLAIR s progresí velikosti ložisek

9 Kazuistika jak dál? Pokračovat v le čbě interferonem beta-1a (30 mg 1x týdně i.m.)? Změna na glatiramer acetát? Změna na interferon beta -1a (44 ug 3x týdně s.c.)?

10 Změna na interferon beta-1a (44 Studie EVIDENCE srovnávala podávání interferonu beta-1a, 44 µg a interferonu beta-1a, 30 µg Interferon beta-1a 44 µg vykazoval oproti interferonu beta-1a 30 µg vyšší účinnost v oddálení prvního relapsu, ročním počtu relapsů, podílu pacientů bez relapsu i v parametrech magneticke rezonance (MR), a to v počtu nových T2 hyperintenzních le zí ug 3x týdně s.c.) Kaplan Meier estimates of the cumulative probability of relapse over 16 months Avonex Rebif Hazard ratio 0.70 p = Weeks Cumulative probability of patients experiencing a relapse (%) Schwid SR, Thorpe J, Sharief M et al. Enhanced benefit of increasing interferon beta-1a dose and frequency in relapsing multiple sclerosis: the EVIDENCE Study. Arch Neurol 2005 May; 62(5):

11 Změna na interferon beta-1a (44 ug 3x týdně s.c.) Zároven byl zjištěna prospěšnost le čby u nemocných, kteří podstoupili switch-in z interferonu beta-1a 30 µg na 44 µg (signifikantní snížení relaps rate a aktivity na MR). -50% Schwid SR, Thorpe J, Sharief M et al. Enhanced benefit of increasing interferon beta-1a dose and frequency in relapsing multiple sclerosis: the EVIDENCE Study. Arch Neurol 2005 May; 62(5):

12 Rok 2018

13 Kazuistika 26 letá žena, narozena 1990 OA: stav po infekční mononukleóze v roce ataka 03/2016 anamnesticky levostranný sensitivní hemisyndrom 2. ataka 07/2016 retrobulbární neuritida vlevo

14 Kazuistika Diagnostika onemocnění MR mozku v roce 2016 Vlevo T 2 vážená sekvence, vpravo FLAIR nález spln uje MR krite ria pro dg. RS s postižením jak supra tak infratentoriálním

15 Kazuistika CSF - přítomnost 11 oligoklonálních IgG pásů VEP - prodloužená latence vlny P100 vlevo 08/ zahájena le čba interferonem beta-1a (30 mg 1x týdně i.m.) - EDSS 1.5

16 Kazuistika Vývoj onemocnění 08/2017 relaps sensitivně-motoricke symptomatiky, EDSS 2.0 MR - vlevo pokontrastní T1 sekvence s magnetizačním transferem s průkazem opacifikace ložisek, vpravo FLAIR s progresí velikosti ložisek

17 Kazuistika jak dál? Pokračovat v le čbě interferonem beta-1a (30 mg 1x týdně i.m.)? Změna na glatiramer acetát? Změna na interferon beta-1a (44 ug 3x týdně s.c.)? Změna na pegylovaný interferon (125 ug 1x za 14 dní)? Změna na teriflunomid? Změna na dimethyl fumarát? Změna na fingolimod?

18 Současná situace v ČR U pacientů s RS le čených prvoliniovými preparáty (interferony, glatiramer acetát, teriflunomid) je po jednom středně těžke m nebo těžke m relapsu doporučena změna le čby na DMF nebo fingolimod

19 Eskalace na DMF Ve studii CONFIRM (n = 1 430) byli pacienti v poměru 1 : 1 : 1 : 1 randomizováni na dva roky trvající le čbu DMF v dávce 240 mg dvakrát denně nebo třikrát denně nebo na le čbu placebem či na le čbu glatiramer acetátem 20mg denně ve formě podkožní injekce Roční počet relapsů byl po dvou letech signifikantně nižší ve skupině le čených nemocných DMF oproti placebo skupině, ale i glatiramer acetátu - DMF 2x denně (0.22), glatiramer acetát (0.29) 1 Retrospektivní analýza dat ze dvou německých MS center Po nasazení DMF redukci AAR 72 % u nemocných dříve le čených interferony a 78 % u pacientů na předchozí le čbě glatiramer acetátem. 2 1 Fox RJ, Miller DH, Phillips JT, Hutchinson M et al. Placebo-controlled phase 3 study of oral BG-12 or glatiramer in multiple sclerosis. N Engl J Med 2012;367: Miclea A, Leussink VI, Hartung HP et al. Safety and efficacy of dimethyl fumarate in multiple sclerosis: a multi-center observational study. J Neurol Aug;263(8): doi: /s

20 Eskalace na fingolimod Ve studii TRANSFORMS byl účinek fingolimodu podávane ho ve dvou dávkách (1,25 mg a 0,5 mg) porovnáván s interferonem beta-1a v dávce 30 μg Roční počet relapsů byl významně nižší u pacientů le čených fingolimodem: 0,2 ve skupině le čene 1,25 mg a 0,16 ve skupině le čene 0,5 mg oproti 0,33 ve skupině le čene interferonem beta-1a v dávce 30 μg 1 Analýza dat z databáze PharMetrics Plus TM Změna le čby z INF na GA nebo fingolimod (před změnou 33.3 % nemocných prodělalo relaps onemocnění, následne sledování 360 dní) Počet pacientů s nejme ně jedním relapse: fingolimod ( 12.9 %), GA (25.0 %), ARR fingolimod (0.19) GA (0.51) Počet relapsů: veskupině s fingolimodem o 62 % me ně oproti GA 2 1 Cohen JA, Barkhof F, Comi G et al. Oral fingolimod or intramuscular interferon for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med 2010; 362: Bergvall N, Makin C, Lahoz R, Agashivala N, Pradhan A, et al. (2014) Relapse Rates in Patients with Multiple Sclerosis Switching from Interferon to Fingolimod or Glatiramer Acetate: A US Claims Database Study. PLoS ONE 9(2): e doi: /journal.pone

21 Analýza z registru ReMus Do studie byli retrospektivně zařazeni pacienti z MS center v ČR Cíl: srovnat účinnost subkutánně podávane ho interferonu beta-1a 44 μg, dimethyl fumarátu a fingolimodu u pacientů s RR RS u nemocných, u kterých byla zahájena tato le čba po jednom středně těžke m nebo těžke m relapsu Pacienti byli rozděleni do dvou skupin: a. se zahájenou le čbou interferonem beta-1a 44 μg po jednom středně těžke m nebo těžke m relapsu (v rámci switch-in z interferonu beta-1a 22 μg, interferonu beta-1a 30 μg 1x týdně, interferonu beta-1b, teriflunomidu nebo glatiramer acetátu) b. se zahájenou le čbou dimethyl fumarátem a fingolimodem po jednom středně těžke m nebo těžke m relapsu (v rámci switch-out z interferonu beta-1a 22 μg, interferonu beta-1a 30 μg 1x týdně, interferonu beta-1b, teriflunomidu nebo glatiramer acetátu) Sledované parametry: roční výskyt relapsů (AAR), doba do dalšího relapsu, zastoupení pacientů bez relapsu a změna EDSS po roce le čby u jednotlivých preparátů během 1 lete ho období od změny le čby.

22 ,Analýza z registru ReMus Popisne statistiky souboru pacientů a srovnání skupin dle typu změny le čby Legenda: V tabulce jsou zobrazeny (vyjma počtu žen) statistiky: průměr±směrodatná odchyka; medián. P hodnota vychází ze statistického testování, kde * značí parametrický t test a ** neparametrický t test.

23 ARR Nebyl zjištěn rozdíl v ARR mezi skupinami Medián je u obou skupin 0. Průměr je o něco větší ve skupině switch-out (0,67) než u switch-in (0,5), ten je však nadhodnocen jedním pacientem, který měl 4 relapsy za rok P hodnota je 0,631.

24 Zastoupení pacientů bez relapsu Graf (Kaplan-Meierův odhad funkce přežití) ukazuje proporce pacientů bez relapsu od baseline Funkce přežití pro všech 68 pacientů Odhad mediánu ( 50% pacientů s výskytem relapsu od baseline) je 394 dní.

25 Zastoupení pacientů bez relapsu Graf (Kaplan-Meierův odhad funkce přežití) ukazuje proporce pacientů bez relapsu od baseline Funkce přežití pro skupiny zvlášť Průběh se liší v prvních cca 60 dnech od změny le čby, kdy skupina switchin je bez relapsu na rozdíl od skupiny switch- out, kde je cca 10% pacientů s relapsem v prvních 60 dnech od baseline V následujícím období se křivky (výskyt relapsů) srovnávají a obecně není v 1. roce po změně le čby signifikantní rozdíl (P hodnota 0,992)

26 Doba do dalšího relapsu 41 pacientů (31 ze skupiny switch-in a 10 switch-out) z 68 nemělo relaps během roku od baseline Graf ukazuje rozdělení doby do relapsu pro 27 pacientů (19 x switchin, 8 x switch-out) Rozdělení se liší, avšak není signifikantní rozdíl (P hodnota 0,566) Medián u switch-in je 245 (172) dní a 359 (96) dní ve skupině switch-out

27 Změna EDSS po roce le čby u jednotlivých preparátů Ve skupině switch-in byla změna EDSS u male ho procenta pacientů (medián 0). Ve skupině switch-out došlo u 50% pacientů ke zhoršení EDSS o 0,5-1 bod během roku Rozdíl není statisticky signifikantní z důvodu male ho počtu pacientů (P hodnota 0,21)

28 Analýza z registru ReMus Na základě těchto výsledků by se dalo soudit na identický přínos interferonu beta- 1a 44 μg, dimethyl fumarátu a fingolimodu u pacientů s RR RS u nemocných, u kterých byla zahájena tato le čba po jednom středně těžke m nebo těžke m relapsu Bohužel male zastoupení skupiny switch-out (18 pacientů) neumožn uje činit větší závěry ohledně ev. návrhu ve změně doporučení v rámci 1 ½ linie v ČR I přes tento uvedený fakt lze dle výstupu z celorepublikove ho registru ReMus považovat za prospěšnou změnu le čby na interferon beta-1a 44 µg z jiných prvoliniových preparátů v případě, že nebude možne eskalovat le čbu na DMF či fingolimod (kontraindikace či nežádoucí účinky le čby)

29 Dlouhodobá léčba (CIS, R/R forma) 1.linie - interferon beta-1b (0.25 mg (1 ml) subkutánně obden) - interferon beta-1a (22 mcg nebo 44 mcg subkutánně 3x týdně) - interferon beta-1a (30 mcg v intramuskulární injekci týdně) - glatiramer acetát (20 mg v podkožní injekci denně nebo 40 mg 3x týdně) - peginterferon beta-1a (125 mcg subkutánně 1x za 14dní) - teriflunomid (14 mg perorálně denně) - fingolimod, natalizumab, dimethyl-fumarát (při vysoké aktivitě nemoci) 2.linie - fingolimod (0.5 mg perorálně denně) - natalizumab (300 mg intravenózně v intervalu á 4 týdny), - dimethyl-fumarát (120 mg 2x denně perorálně po dobu jednoho týdně a následně 240 mg 2x denně) - alemtuzumab (1. rok 5 infuzí (12 mg/den po dobu 5 po sobě jdoucích dnů), 2. rok 3 infuze (12 mg/den po dobu 3 po sobě jdoucích dnů) s možností účinnosti tohoto léčebného schématu po dobu 5 let, dále dle klinického stavu)

30 Indikace léčby 1.linie hrazena pro léčbu pacientů s jedinou demyelinizační příhodou a aktivním procesem, která byla natolik závažná, že vedla k léčbě kortikosteroidy hrazena pro pacienty s jistou diagnózou atakovité formy RS v remitentním stadiu choroby, pokud je přítomna vysoká aktivita choroby (2 dokumentované a léčené relapsy za 1 rok nebo 3 relapsy za 2 roky) a invalidita nepřesahuje stupeň 4.5 EDSS léčba je ukončena při neefektivitě (2 těžké relapsy, zvýšení EDSS o 1 stupeň během 12 měsíců, ztrátě schopnosti chůze, tzn. EDSS více než 6.5)

31 Děkuji za pozornost