ORGANICKÁ SYNTÉZA NA PEVNÉ FÁZI OCH/OSPF ZS

Transkript

1 RGAICKÁ SYTÉZA A PEVÉ FÁZI C/SPF ZS

2 1828 : První laboratorní syntéza Příprava močoviny z kyanatanu amoného Friedrich Wöhler ( ) 4 C T 2 2 Musím Vám říci, že mohu připravit močovinu, přičemž k tomu nepotřebuji ani ledvinu, ani žádný živý organismus, ať už člověka nebo psa (Z Wöhlorova dopisu J.J. Berzeliovi) brovský rozmach - V následujících sto letech více než 1 milion organických sloučenin

3 rganická syntéza = určitá podobnost s gastronomií Rozdíl: Kuchyňská syntéza: reakční směs = hotový produkt Laboratorní syntéza: reakční směs nutno rozdělit ( Tohle kdybych sněd celý, tak se mi budou zejtra u prdele rojit včely ) Zdeněk Pohlreich TV Prima 2010 Kritický krok izolace produktu z reakční směsi: Destilace Extrakce Srážení a filtrace (odsávání)

4 Markantní vliv faktoru izolace v roztokové chemii - mnohastupňové syntézy, např. totální nebo peptidové syntézy: 2 dipeptid 2 R 3 R 3 tripeptid -x n peptid ( ) = protektivní skupina

5 1963: Syntéza na pevné fázi Příprava tetrapeptidu (L-Leu-L-Ala-L-Gly-L-Val) Merrifield, R. B. Solid phase peptide synthesis. I. The synthesis of a tetrapeptide. J. Am. Chem. Soc. 1963, 85, citací Robert B. Merrifield ( ) Pol 2 Cl Pol 2 Pol 2 2 Pol 2 Pol 2 -x n hydrolýza a -x n

6 Pol = Polystyrenová pryskyřice ejčastěji používaný polymerní nosič pro S Kopolymer styrenu a 1-2% divinylbenzenu, částice cca 100 mm Stupeň substituce funkčních skupin X obvykle cca 1 mmol/g Stupeň zesíťování (1-2 % DVB) zajišťuje vhodnou mechanickou stabilitu a nebrání bobtnání polymeru Stupeň substituce (cca 1 mmol/g) zajišťuje rozumnou výtěžnost cílových sloučenin a přitom neovlivňuje schopnost bobtnání polymeru Další typy pryskyřic: např. na bázi polyethylenglykolu, polysacharidů, křemičitanů apod.

7 Bobtnání vyzpytatelné vliv typu rozpouštědla Bobtnání nevyzpytatelné vliv rozdílných šarží polymeru Bouillon I., Soural, M., Marvin M., Krchnak V., Resins with Identical Specifications Are ot Identical. Identifying a Useful Solid-Phase Resin. Journal of Combinatorial Chemistry 11(2), , 2009

8 Polystyrenová matrice způsobuje totální nerozpustnost reakčních intermediátů v použitých rozpouštědlech, důsledkem je: Univerzální a jednoduchá izolace bez ohledu na charakter (mezi)produktů Jednoduché instrumentální vybavení Snadná možnost (polo)automatizace syntézy

9 Jak šetrně odštěpit (mezi)produkt z pevné fáze? Linker = spojnice mezi polymerním nosičem a imobilizovanou komponentou umožňující odštěpení cílového produktu z polymeru za přesně definovaných podmínek neštěpitelná vazba štěpitelná vazba linker linker výchozí látka linker výchozí látka Základní rozdělení linkerů podle typu štěpení: Labilní vůči elektrofilům Labilní vůči nukleofilům Štěpitelné UV zářením o specifické vlnové délce Enzymatické štěpení Soural M., lavac J., Krchnak V. Linkers for Solid-Phase Peptide Synthesis - book chapter in Amino Acids, Peptides and Proteins in rganic Chemistry Vol.3- Building Blocks, Catalysis and Coupling Chemistry, WILEY-VC Verlag Gmb & Co. KGaA, , 2010

10 Kysele labilní linkery - více než 60% v současnosti používaných linkerů Ladění stability, např : X Y Z X Y Z X Y Z X = Y = (benzyl) X =, Y = Ph (benzhydryl) X = Y = Ph (trityl) Z: anchoring group = alkyl or aryl = or alkyl X Y Z 4 PAM resin Wang resin SASRI resin (super acid sensitive resin) AL resin (hyper acid labile) Štěpení: F (TFMSA) 50% (95%) TFA 1% TFA 0.1% TFA klesající stabilita v kyselém prostředí

11 2 Acylace Reduktivní aminace Acylace R 1 R1

12 Porovnání syntézy na pevné fázi a syntézy v roztoku (výhody vs. nevýhody) Parametr Syntetický krok navíc Syntéza v roztoku Žádný Syntéza na pevné fázi Imobilizace v.l. a štěpení koncového produktu Poměr reaktantů vůči výchozí látce Ekvivalentní Výrazný nadbytek ptimalizace reakcí Krátká Zdlouhavá Analýza Přímo z reakční směsi Vyžaduje štěpení Izolace Časově náročná Rychlá a jednoduchá (Polo)automatizace Složitá Jednoduchá Ztráta produktu během izolace Částečná Žádná Syntetizované množství Libovolné Malé