Tigecyklin. 194 Tigecyklin

Transkript

1 Doc. MUDr. Vilma Marešová, CSc. 1 ; RNDr. Pavla Urbášková, CSc. 2 1FN Na Bulovce, I. infekãní klinika 2. LF UK, Praha, 2 Národní referenãní laboratofi pro antibiotika SZÚ, Praha Souhrn Marešová V, Urbášková P.. Remedia 2008; 18: Glycylcykliny jsou semisyntetické deriváty tetracyklinů se širokým spektrem účinku. Prvním zástupcem, který se dostal do klinického používání, je tigecyklin. se na ribozomy váže s vyšší afinitou a v jiné prostorové orientaci než tetracykliny. In vitro je tigecyklin aktivní proti mnoha grampozitivním, gramnegativním, atypickým i anaerobním bakteriím. Na kmeny jednoho druhu bakterií působí tigecyklin stejně bez ohledu na jejich citlivost nebo rezistenci k jiným antibiotikům. Zvlášť významná je tato skutečnost u kmenů bakterií rezistentních k lékům volby, jejichž počet v ČR vzrůstá. Patří mezi ně Staphylococcus aureus rezistentní k oxacilinu (MRSA), Enterococcus faecium rezistentní k vankomycinu (VRE) a producenti širokospektré β-laktamázy (ESBL), zejména E. coli. je indikován k léčbě komplikované infekce kůže a měkkých tkání, zejména u nozokomiálních infekcí vyvolaných MRSA a komplikovaných intraabdominálních infekcí (se smíšenou grampozitivní i gramnegativní flórou). Klíčová slova: tigecyklin glycylcykliny tetracykliny nozokomiální infekce bakteriální rezistence. Summary Marešová V, Urbášková P. Tigecycline. Remedia 2008; 18: Glycylcyclines are semisynthetic derivatives of tetracyclines with a broad spectrum of activity. Tigecycline is the first member of the glycylcycline class to be put into clinical use. Tigecycline binds to bacterial ribosomes with greater affinity and in a different pattern than tetracyclines. In vitro, tigecycline is active against multiple Gram-positive, Gram-negative, atypical and anaerobic bacteria. It is equally effective against all strains of a species regardless of their susceptibility or resistance to other antibiotics. This fact is particularly relevant in view of bacterial strains resistant to the drugs of choice, the number of which is ever increasing in the Czech Republic. These are oxacillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA), vancomycin-resistant Enterococcus faecium (VRE) and extended-spectrum beta-lactamase producers, in particular E. coli. Tygecycline is indicated for use in the treatment of complicated infections of the skin and soft tissues, primarily of hospital infections caused by MRSA and severe intraabdominal infections with the co-involvement of Gram-positive and Gram-negative bacterial species. Key words: tigecycline glycylcyclines tetracyclines hospital infection bacterial resistance. Farmakologická skupina je antibiotikum, které patfií mezi glycylcykliny, semisyntetické deriváty tetracyklinû. ATC kód: J01AA12. Chemické a fyzikální vlastnosti je chemicky (4S,4aS,5aR, 12aS)-9-[2-(terc-butylamino)acetamido]- -4,7-bis(dimethylamino)-1,4,4a,5,5a,6, 11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-1,11-dioxo-2-naftacenkarboxamid (obr. 1). Sumární vzorec: C 29 H 39 N 5 O 8 Molekulová hmotnost: 586,65 je oranïov lyofilizovan prá- ek, snadno rozpustn ve vodû, rozpustn ve fyziologickém roztoku a v 5% glukóze a je urãen pouze k nitroïilnímu podání. vitro, kter obsahoval bakteriální enzymy vyïadované pro transkripci a translaci bílkovin, bylo prokázáno, Ïe tigecyklin inhibuje syntézu proteinû specifick m zpûsobem [3, 4]. se váïe na ribozom v oblasti pfiekr vající se s vazebn mi místy tetracyklinu, minocyklinu a doxycyklinu, av ak s odli nou prostorovou orientací [3]. Ve srovnání s minocyklinem a tetracyklinem se tigecyklin váïe na 30S a 70S ribozomy s pûtinásobnû, respektive více neï stonásobnû vy í afinitou [4]. Inhibice syntézy proteinû tigecyklinem je 3krát úãinnûj í neï inhibice minocyklinem a 20krát úãinnûj í neï inhibice tetracyklinem [2, 4]. Není vylouãeno, Ïe u mikrobû se získanou rezistencí k tetracyklinu se na ribozomech uplatàuje je tû dal í mechanismus úãinku tigecyklinu [4]. Spektrum účinku in vitro Vût ina bakterií citliv ch k tigecyklinu má unimodální distribuci minimálních inhibiãních koncentrací (MIC, nejniï í koncentrace antibiotika, která inhibuje viditeln rûst mikroba). Pro tigecyklin je charakteristické iroké spektrum úãinku, které zahrnuje fiadu grampozitivních a gramne- Farmakodynamika Mechanismus účinku Podobnû jako minocyklin se tigecyklin váïe na 30S podjednotku bakteriálního ribozomu (obr. 2). Tato vazba brání pfiístupu trna k ribozomu, tím zamezuje inkorporaci aminokyselin do peptidov ch fietûzcû pfii syntéze proteinû a vede k inaktivaci rûstu mikroba [1, 2]. V systému testû in C 29 H 39 N 5 O 8 m. h. 586,65 Obr. 1 Chemický strukturní vzorec tigecyklinu. 194

2 gativních aerobních bakterií [5, 6], anaerobû [7] a atypick ch mikrobû, jako jsou mykoplazmata a chlamydie [8] a netuberkulózní mykobakterie [9]. Porovnání spektra úãinnosti tigecyklinu a tetracyklinu in vitro proti nûkter m patogenûm je uvedeno v tab. 1 [10]. Srovnání úãinnosti tigecyklinu s 12 irokospektr mi antibiotiky na 3049 ãerstv ch izolátech od pacientû v 17 zemích ukázalo, Ïe (s v jimkou kmenû Pseudomonas aeruginosa) koncentrace 1 mg/l tigecyklinu inhibovala 90 % tûchto izolátû, vãetnû kmenû enterokokû rezistentních k vankomycinu, Staphylococcus aureus rezistentních k oxacilinu (MRSA) a producentû irokospektré β-laktamázy [11]. v koncentraci 0,5 mg/l inhiboval 90 % izolátû nejãastûj ích bakteriálních pûvodcû infekcí d chacích cest, vãetnû kmenû Streptococcus pneumoniae rezistentních k penicilinu, makrolidûm, kombinaci quinupristinu s dalfopristinem, fluorochinolonûm a k telithromycinu [12]; stejnû inhiboval anaerobní nesporulující bakterie z rodu Bacteroides a Prevotella, rezistentní k metronidazolu, které byly izolovány u pacientû s nitrobfii ní infekcí [13]. Koncentracemi tigecyklinu v rozmezí od 0,06 mg/l do 0,5 mg/l bylo inhibováno 90 % kmenû Streptococcus pyogenes, Staphylococcus aureus (vãetnû MRSA), Escherichia coli, Enterococcus faecalis a Enterococcus faecium, které byly izolovány jako pfiíãina infekce kûïe nebo mûkk ch tkání od 160 hospitalizovan ch pacientû [14]. Podobnû bylo koncentrací tigecyklinu 0,5 mg/l inhibováno 89 z 91 kmenû MRSA produkujících leukocidin, které byly oznaãeny jako pfiíãina rychle se ífiící infekce mûkk ch tkání u 91 pacientû v komunitû [15]. V âeské republice byly získány údaje o aktivitû tigecyklinu u 407 invazivních kmenû bakterií, rezistentních k antibiotikûm volby [16]. Vy etfien soubor zahrnoval 105 izolátû MRSA, 111 enterokokû rezistentních k vankomycinu a 191 producentû irokospektré β-laktamázy (100 kmenû Klebsiella pneumoniae a 91 kmenû Escherichia coli). V echny vy etfiované kmeny byly k tigecyklinu dobfie citlivé s v jimkou 7 kmenû Klebsiella pneumoniae, které byly inhibovány tigecyklinem v rozmezí 2 4 mg/l. Léčivý přípravek obsahující tigecyklin aktuálně dostupný v ČR. kospektré β-laktamázy (ESBL) [17]. Tuto situaci ilustruje graf 1. Dlouhodobé a ãasté pouïívání tetracyklinu, antibiotika oblíbeného pro iroké spektrum úãinku, vedlo k selekci rezistentních kmenû pûvodnû citliv ch druhû mikrobû. Rezistence bakterií k tetracyklinûm je nejãastûji zpûsobena získáním genû ífiících se mezi mikroby prostfiednictvím plazmidû, integronû nebo konjugativních transpozonû [2]. Geny rezistence mohou fiídit eflux tetracyklinû z buàky mikroba nebo sníïit ãi zcela inaktivovat vazbu antibiotika na cílov receptor na ribozomu. pûsobí proti mikrobûm, jejichï rezistenci k tetracyklinûm fiídí geny pro eflux nebo pro ochranu ribozomû. Pfiedpokládá se, Ïe tento úãinek vychází z vy í vazebné afinity tigecyklinu k ribozomu, kterou geny peptidyl-trna 30S 50S místo P ribozom místo A Obr. 2 Schematické znázornění mechanismu účinku tigecyklinu. Rezistence V sledky surveillance antibiotické rezistence pûvodcû invazivních infekcí sledované v rámci EARSS (European Antimicrobial Resistance Surveillance System) prokázaly trvalé zvy ování poãtu infekcí zpûsoben ch tzv. problémov mi multirezistentními bakteriemi, jako jsou Staphylococcus aureus rezistentní k oxacilinu (MRSA), Enterococcus faecium rezistentní k vankomycinu (VRE) a producenti irorezistence k tetracyklinu nejsou schopny pfiekonat [2 4]. Eflux v ech antibiotik ze skupiny tetracyklinû je pfievládajícím mechanismem rezistence u gramnegativních bakterií, u grampozitivních bakterií se uplatàuje jen eflux tetracyklinu, zatímco rezistence k doxycyklinu a minocyklinu je obvykle zpûsobena jin m mechanismem. Bylo zji - tûno, Ïe tigecyklin je indiferentní k aktivitám efluxov ch pump Tet(A E), které zpûsobují rezistenci k tetracyklinûm u bakterií z ãeledi Enterobacteriaceae auacinetobacter spp., stejnû jako vûãi pumpám Tet(K), které zpûsobují eflux tetracyklinu u stafylokokû. Pfiedpokládá se, Ïe pfiekáïkou efluxu tigecyklinu z buàky mikroba je velk postranní fietûzec na jeho molekule [18]. tigecyklin aminoacyl-trna mrna 195

3 Tab. 1 POROVNÁNÍ ÚâINNOSTI TIGECYKLINU A TETRACYKLINU IN VITRO PROTI NùKTER M PATOGENÒM druh tigecyklin tetracyklin rozmezí MIC 90 [mg/l] rozmezí MIC 90 [mg/l] grampozitivní aerobní bakterie Staphylococcus aureus (MS) 0,25 0,5 0,25 0,5 Staphylococcus aureus (MR) 0,25 0,5 0,5 128 Staphylococcus spp koaguláza neg. (MS) 0, Staphylococcus spp koaguláza neg. (MR) 0,5 1 > 8 > 32 Streptococcus pyogenes 0,06 0,25 0,25 32 Streptococcus pneumoniae 0,03 0,5 0,25 > 8 Enterococcus faecalis 0,25 0,5 > Enterococcus faecium 0,12 0,25 > 8 32 Corynebacterium jeikeium 0, Enterobacteriaceae Escherichia coli 0, > 32 Enterobacter spp > 8 Klebsiella spp 0, gramnegativní bakterie Haemophilus influenzae 1 2 0,5 > 8 Acinetobacter spp 2 8 0,25 > 128 Pseudomonas aeruginosa > > 8 > 128 Burkholderia cepacia Stenotrophomonas maltophilia 2 16 > 8 > 128 anaerobní bakterie Fusobacterium spp 0,06 0,25 Clostridium difficile 0,12 0,25 0,12 8 atypické bakterie Mycoplasma pneumoniae 0,25 1 Mycoplasma hominis 0,5 2 MS citliv k meticilinu; MR rezistentní k meticilinu podle [10] Felmingham, 2005 Nûkteré kmeny gramnegativních stfievních bakterií (napfi. druhy Klebsiella pneumoniae, Morganella morganii, Proteus mirabilis, Enterobacter spp.), které získaly transportérové geny pro mnohoãetn eflux více antibiotik (multidrug efflux transporters), mají sníïenou citlivost také k tigecyklinu [19]. Podobnû dochází ke sníïení úãinku tigecyklinu u kmenû Pseudomonas aeruginosa, které mají mnohoãetnou efluxovou pumpu determinovanou chromozomálnû [20]. Vznik rezistence k tigecyklinu u pûvodnû citliv ch druhû mikrobû dosud nebyl in vivo pozorován [1, 2]. Podle v sledkû s rezistentními mutanty získan mi v experimentálních podmínkách se pfiedpokládá, Ïe v voj rezistence u populace mikrobû pûvodnû citliv ch k tigecyklinu bude ztíïen a zpomalen, neboè k jejímu vzniku bude zapotfiebí více neï triviální mutace v souãasnû znám ch genech rezistence [21]. Pfies tyto optimistické pfiedpoklady je v ak nezbytné rezistenci sledovat. Vyšetření citlivosti v rutinní laboratoři Aktivita tigecyklinu se oxidací sniïuje [22]. Znamená to, Ïe vy etfiení citlivosti k tigecyklinu na dlouhodobû skladovan ch pûdách poskytuje fale nû vysoké MIC, zejména u velmi citliv ch bakterií. PÛdy pro vy etfiení citlivosti tudíï musí b t ãerstvé. Vy etfiuje-li se citlivost tigecyklinu v bujonu (napfi. diluãní mikrometodou), pak pûda, v níï se pfiipravují koncentrace tigecyklinu, nesmí b t star í neï 12 hodin; po rozplnûní do jamek v ak mohou b t mikrotitraãní destiãky uchovány zmrazením [23]. Pro hodnocení v sledkû vy etfiení citlivosti je k dispozici doporuãení EUCAST (European Committee for Antimicrobial Susceptibility Testing) [24], které uvádí hraniãní koncentrace (break-pointy) pro citlivé kmeny témûfi identické s hodnotami uvádûn mi americk m FDA (Food and Drug Administration). Obecnû respektovaná americká instituce CLSI (Clinical Laboratory Standards Institute), která kaïdoroãnû vydává standardy k odeãítání citlivosti, v roce 2006 je tû neuvádí hraniãní koncentrace pro tigecyklin u jednotliv ch bakterií a poskytuje pouze hodnoty MIC tigecyklinu u kontrolních kmenû [23]. Hodnoty hraniãních koncentrací tigecyklinu stanovené EUCAST pro Enterobacteriaceae, stafylokoky, enterokoky a hemolytické streptokoky A, B, C a G uvádí tab. 2 [24]. V tab. 3 jsou zaznamenána pfiípustná rozmezí MIC tigecyklinu u kmenû pro kontrolu kvality vy etfiení citlivosti k tigecyklinu, jak je uvádí CLSI [23]. Farmakokinetické vlastnosti Farmakokinetické vlastnosti tigecyklinu byly studovány u rûzn ch zvífiecích druhû. Obecnû je jeho farmakokinetika charakterizována nízkou celkovou clearance (Cl tot ), velk m distribuãním objemem v ustáleném stavu (V d ss ) a dlouh m eliminaãním poloãasem (t 1/2 ). Ve v ech studiích byl tigecyklin podáván nitroïilnû, protoïe má nízkou biologickou dostupnost pfii perorálním podání. Studie tkáàové distribuce radioaktivnû znaãen m ( 14 C) tigecyklinem u krys prokázala vrchol koncentrace na konci 30minutové infuze. Radioaktivnû znaãená látka byla distribuována do vût iny tkání, nejvy í radioaktivita byla pozorována v kostech, játrech, slezinû a ledvinách, v ostatních tkáních byl pomûr AUC (plocha pod koncentraãní kfiivkou léãiva) v tkáni k AUC v plazmû > 8, hodnota AUC v kosti byla pfiibliïnû 250krát vy í neï v plazmû. TkáÀová expozice v plicích mûfiená pomocí hodnot AUC byla 4krát vy í neï expozice v plazmû. Ve v ech tkáních byla je tû po t dnu mûfiitelná radioaktivita (dlouhodobá radioaktivita). Chelatace kalcia a adherence ke kostní tkáni je dobfie dokumentována v celé skupinû tetracyklinov ch antibiotik a pfiedpokládá se také u glycylcyklinov ch antibiotik. Vazba tigecyklinu na bílkoviny plazmy byla hodnocena pomocí ultrafiltrace a ultracentrifugace. Zv ená vazba na proteiny byla pozorována v závislosti na stoupající koncentraci tigecyklinu. Mechanismus na koncentraci závislé vazby na plazmatické proteiny je neznám. Pfii koncentraci tigecyklinu od 0,1 do 1,0 µg/ml byla metodou ultrafiltrace zji tûna vazba na plazmatické proteiny 71 % a 87 % a metodou ultra- 196

4 centrifugace 73 % a 79 %. Metabolismus tigecyklinu byl sledován u krys a psû a bylo prokázáno, Ïe biliární exkrece je primární eliminaãní cestou (cca 50 %). Asi 35 % podané látky se v nezmûnûné formû vyluãuje moãí [10, 25]. Vztahy mezi farmakokinetikou a farmakodynamikou antimikrobiálních látek byly studovány na zvífiecích modelech in vitro a in vivo. In vitro byl v závislosti na ãase prokázán baktericidní úãinek proti nûkter m grampozitivním i gramnegativním mikroorganismûm vãetnû S. pneumoniae, Haemophilus influenzae a Neisseria gonorrhoeae. Pro antibiotika s postantibiotick m efektem, kam patfií tetracykliny, je ãas expozice mikrobû ménû dûleïit neï pomûr AUC k MIC. Porovnání tûchto studií s lidsk mi klinick mi studiemi umoïnilo vypracovat optimální mikrobiologické a klinické závûry. Distribuãní objem se u ãlovûka pohybuje v rozmezí 7 9 l/kg, zdánliv distribuãní objem v ustáleném stavu (V d ss ) byl l. AUC 0 12h v ustáleném stavu byla ng. h/ml. Renální clearance (Cl R ) u zdrav ch dobrovolníkû byla 0,03 l/h/kg, coï pfiedstavuje % systémové clearance tigecyklinu (0,2 0,3 l/h/kg). Eliminaãní poloãas (t 1/2 ) je 36 hodin. se z organismu eliminuje biliární exkrecí. PfiibliÏnû % tigecyklinu se vyluãuje v nezmûnûné formû moãí a ménû neï 14 % stolicí (tab. 4). Studie ukázaly, Ïe u osob s renálním postiïením není nutné mûnit dávkování tigecyklinu. Ov em u nemocn ch se závaïn m jaterním postiïením se následná dávka (první dávka je 100 mg) sniïuje na 25 mg [10, 23]. Je jen málo studií o prûniku tigecyklinu pfies hematoencefalickou bariéru. U 17 zdrav ch dobrovolníkû bylo dosaïeno v nezánûtlivém mozkomí ním moku po podání dávky 100 mg tigecyklinu od 5,5 % do 52,4 % sérové koncentrace [26]. Klinické zku enosti Zku enosti s podáváním tigecyklinu jsou zatím omezené. V USA je tigecyklin klinicky pouïíván od ãervna 2005), v Evropû od dubna FDA a EMEA registrovaly tuto Graf 1 Trendy výskytu kmenů Staphylococcus aureus, Enterococcus faecalis a Escherichia coli, izolovaných z krve bakteriemických pacientů v České republice, rezistentních k antibiotikům volby oxacilinu (MRSA), vankomycinu (VRE), resp. k cefalosporinům 3. a 4. generace (ESBL); podle [17] Urbášková, et al., Počet bakteriemických infekcí způsobených kmeny MRSA (S. aureus rezistentní k meticilinu/ oxacilinu) trvale vzrůstá. Kmeny Enterococcus faecium rezistentní k vankomycinu (VRE) způsobily epidemická vzplanutí invazivních infekcí v letech 2002 a Pozvolna roste také počet invazivních infekcí způsobených kmeny E. coli produkujícími ESBL. látku pro podání u osob star ích 18 let s komplikovan mi infekcemi kûïe a podkoïí a s komplikovan mi intraabdominálními infekcemi. Nejvíc klinick ch studií bylo provedeno u pacientû s komplikovan mi infekcemi kûïe a mûkk ch tkání a s komplikovan mi nitrobfii ními infekcemi. Málo zku eností je pfii léãbû pacientû s bakteriémií [13, 27 30]. Klinické studie u komplikovan ch infekcí kûïe a podkoïí byly vût inou srovnávací. V klinick ch studiích u komplikovan ch nitrobfii ních infekcí byla léãba tigecyklinem nejãastûji pouïita u pacientû s komplikovanou apendicitidou, ménû ãasto u komplikované cholecystitidy, intrabdominálního abscesu ãi u nemocn ch s perforací stfiev, duodena a Ïaludku. Více neï tfii ãtvrtiny z tûchto nemocn ch mûlo prûbûh komplikovan difuzní peritonitidou. V klinick ch studiích byl poãet pacientû se závaïn mi základními chorobami omezen [27, 28, 30]. Breedt a kol. referovali o bezpeãnosti a vyuïití tigecyklinu u komplikovan ch koïních infekcí. Do randomizované dvojitû zaslepené studie bylo zafiazeno 546 pacientû s komplikovan mi infekcemi kûïe a podkoïí. Nejãastûj ím typem infekce byla celulitida (59 %) a velké abscesy koïní (27,5 %), dále bylo do studií zafiazeno nûkolik pacientû s diabetickou nohou. Jen Tab. 2 HRANIâNÍ KONCENTRACE (BREAK-POINT) PRO BAKTERIE CITLIVÉ K TIGECYKLINU bakterie Enterobacteriaceae** Staphylococcus Enterococcus Streptococcus A, B, C, G obecn *** break-point koncentrace tigecyklinu pro citlivé kmeny* [mg/l] 1 0,5 0,25 0,25 0,25 EUCAST European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing, European Society for Clinical Microbiology and Infectious Diseases; *citlivé kmeny jsou inhibovány stejnou nebo niï í koncentrací tigecyklinu; ** tigecyklin má inherentnû niï í úãinek na rody bakterií Morganella, Proteus a Providentia; *** break-point je urãen podle farmoakokineticko/farmakodynamick ch parametrû a není specifikován pro urãité bakterie. podle [24] EUCAST 197

5 Tab. 3 P ÍPUSTNÉ HODNOTY MINIMÁLNÍ INHIBIâNÍ KONCENTRACE TIGECYKLINU U KMENÒ PRO KONTROLU KVALITY VY ET ENÍ CITLIVOSTI MIC tigecyklinu [mg/l] ojedinûle byly zafiazeny osoby s komorbiditou (diabetes, onemocnûní periferních cév, intravenózní narkomani, HIV pozitivní pacienti). Jedna skupina byla léãena tigecyklinem v dávce 100 mg/den (iniciální dávka tigecyklinu byla 100 mg, dále se pokraãovalo podáváním 50 mg v 12hodinov ch intervalech nitroïilnû), druhá skupina dostávala kombinaci vankomycinu 2 g/den (1 g po 12 hodinách nitroïilnû) a aztreonamu 4 g/den (2 g po 12 hodinách nitroïilnû). Léãba u obou skupin pacientû trvala 14 dní. V sledky byly hodnoceny ihned po skonãení podávání antibiotik a u dostupn ch úãastníkû studie také v následujících dnech po skonãení léãby (od 12. do 92. dne po poslední dávce). RovnûÏ byla sledována mikrobiologická odpovûì na léãbu. Podle tûchto kritérií bylo hned po léãbû hodnoceno 520 pacientû: 261 pacientû léãen ch tigecyklinem a 259 pacientû léãen ch kombinací vankomycinu s aztreonamem. Celkem 463 osob bylo srovnáváno v následn ch dnech po léãbû. Klinická odpovûì v obou skupinách byla podobná jak bezprostfiednû po léãbû (84,3 % vs. 86,9 %, p = 0,4755), tak ve skupinû sledované po skonãení léãby (89,7 % vs. 94,4 %, p = 0,1015). Poãet pacientû, u nichï se vyskytly vedlej í úãinky, se v znamnû neli il [31]. Dal í multicentrická srovnávací studie byla zamûfiena na léãbu komplikovan ch bakterie Staphylococcus Enterococcus Escherichia Streptococcus aureus faecalis coli pneumoniae ATCC ATCC ATCC ATCC ,032 0,25 0,032 0,125 0,032 0,25 0,016 0,125 CLSI Clinical Laboratory Standard Institute, USA; ATCC American Type Culture Collection, CDC, Atlanta podle [23] CLSI Tab. 4 FARMAKOKINETICKÉ PARAMETRY TIGECYKLINU vazba na plazmatické bílkoviny (%) distribuãní objem V d ss (l/kg) 7 9 maximální plazmatická koncentrace c max (µg/ml) 0,6 1,5 AUC 0 12h v ustáleném stavu (ng. h/ml) 2349 ± 850 biologick poloãas t 1/2 (h) 36 eliminace (%) biliární exkrece (59), moã (33) celková clearance (l/h) 24 podle [35] Greer, 2006 nitrobfii ních infekcí [32]. V obou skupinách byli pacienti léãeni monoterapií. Jedna skupina dostávala tigecyklin v dávce 100 mg/den nitroïilnû (iniciální dávka tigecyklinu byla 100 mg a pak se pokraãovalo v dávkování 50 mg po 12hodinách), druhá skupina dostávala imipenem/cilastatin v dávce 500 mg kaïd ch 6 hodin nitroïilnû. Léãba v obou skupinách trvala 5 14 dnû. Hodnocení léãby bylo provádûno zpûsobem uveden m v e. Do studie bylo zafiazeno 825 pacientû. Nejãastûji se jednalo o nemocné s komplikovanou apendicitidou (59 %), perforací stfieva (8,8 %), perforací Ïaludku ãi duodena. Klinická úzdrava nastala ve skupinû s tigecyklinem v 80,6 % vs. 82,4 % ve skupinû dostávající imipenem/cilastatin. Nejãastûj ími vedlej ími pfiíznaky byly nauzea (tigecyklin 31 %, imipenem 24 %), zvracení (25,7 % vs. 19,4 %), prûjem (21,3 % vs. 18,9 %). Zafiazení do souãasné palety léãiv NárÛst poãtu rezistentních bakteriálních kmenû v komunitû i v nemocnicích zvy uje potfiebu antibiotik, úãinn ch v léãbû tûchto problémov ch infekcí. je irokospektré antibiotikum s úãinností na problémové grampozitivní i gramnegativní mikroby. V âr v znamnû pfiib vá kmenû MRSA a bude vhodné zafiadit tigecyklin mezi novûj í úãinná protistafylokoková antibiotika, jako je vankomycin, linezolid, daptomycin, quinupristin/dalfopristin. DÛleÏitûj í je v ak jeho úãinnost na gramnegativní nozokomiální kmeny produkující irokospektré β-laktamázy. je antibiotikem rezervním, indikovan m pro vybrané patogeny, pfiedev ím pro smí ené infekce. Se stoupající expozicí bakterií tigecyklinu se riziko v voje rezistence v znamnû zvy uje, a proto je dûleïit peãliv v bûr pacientû a správná indikace. Indikace je indikován k léãbû komplikované infekce kûïe a mûkk ch tkání, zejména u nozokomiálních infekcí vyvolan ch MRSA a komplikovan ch intraabdominálních infekcí (se smí enou grampozitivní i gramnegativní flórou). U pacientû se závaïnou komplikovanou nitrobfii ní infekcí (napfi. pfii perforaci stfiev) nebo u pacientû se sepsí je vhodné zváïit kombinovanou léãbu. Nedoporuãuje se podávat dûtem a mladistv m do 18 let vûku. Pro tuto vûkovou kategorii nejsou k dispozici dostateãná data o bezpeãnosti a úãinnosti [30, 33]. Kontraindikace Kontraindikací pro podání tigecyklinu je hypersenzitivita k léãivé látce nebo k pomocn m látkám pfiípravku. Pacienti, ktefií jsou pfiecitlivûlí na tetracyklinovou fiadu antibiotik, mohou b t také pfiecitlivûlí k tigecyklinu. Nedoporuãuje se podávání tûhotn m, Ïenám v laktaci a dûtem [33, 34]. Tab. 5 V SKYT NEÎÁDOUCÍCH ÚâINKÒ U PACIENTÒ LÉâEN CH TIGECYKLINEM nauzea 29,5 % zvracení 19,7 % prûjem 12,7 % vzestup hladiny aminotransferáz 9,9 % lokální reakce v místû infuze 9,0 % infekce 8,3 % horeãka 7,1 % bolesti bfiicha 6,8 % trombocytopenie 6,1 % bolesti hlavy 5,9 % hypertenze 4,9 % závratû 3,5 % hyperbilirubinémie 2,3 % spavost 2,3 % podle [35] Greer,

6 Tab. 6 LÉâIV P ÍPRAVEK OBSAHUJÍCÍ TIGECYKLIN AKTUÁLNù DOSTUPN V âr název pfiípravku léková forma velikost orig. balení drïitel reg. rozhodnutí zemû drïitele registraãní ãíslo exspirace Tygacil 50 mg ivn inf plv 10 x 50 mg/5 ml Wyeth Europa Velká Británie EU/1/06/336/ mûsícû NeÏádoucí úãinky Glycylcykliny jsou strukturálnû podobné tetracyklinové skupinû antibiotik, a tudíï mohou mít podobné neïádoucí úãinky. Ty mohou zahrnovat fotosenzitivitu, pseudotumor cerebri, pankreatitidu a antianabolické pûsobení, které má za následek zv ení hladiny dusíku a moãoviny v krvi, acidózu a hyperfosfatémii. Celkov poãet pacientû léãen ch tigecyklinem v klinick ch studiích ve fázi III byl NeÏádoucí úãinky byly hlá eny pfiibliïnû u 41 % pacientû, u 5 % pacientû byla léãba pfieru ena. Pfiehled nejãastûj ích neïádoucích úãinkû je uveden v tab. 5 [33 35]. Zku enosti s podáváním tigecyklinu pfii léãbû infekcí u pacientû se závaïn mi základními chorobami jsou omezeny. Je potfieba sledovat i moïn vznik pseudomembranózní kolitidy jako u v ech irokospektr ch antibiotik [27, 30, 33]. Lékové interakce mûïe prodlouïit jak protrombinov ãas (PT), tak aktivovan parciální tromboplastinov ãas (aptt) pfii souãasném podávání warfarinu. Je-li tigecyklin podáván souãasnû s antikogulancii, je nutné dûkladnû sledovat koagulaãní testy. Warfarin v ak neovlivnil farmakokinetick profil tigecyklinu. není in vitro kompetitivním inhibitorem enzymû cytochromu P-450. Nicménû inhibice závislá na mechanismu úãinku nebyla doposud stanovena a nemûïe b t zcela vylouãena. U lidsk ch dobrovolníkû tigecyklin nemûl vliv na QTc interval [33, 34]. Pfii souãasném podávání tigecyklinu (nitroïilnû 50 mg kaïd ch 12 hodin) a digoxinu (0,25 mg p.o. jednou dennû) nebyla pozorována interakce [27]. Tûhotenství a kojení V sledky studií u zvífiat prokázaly, Ïe tigecyklin prostupuje placentou a je nalézán ve fetálních tkáních. Bylo pozorováno sní- Ïení hmotnosti plodû u laboratorních potkanû a králíkû (sdruïeno s opoïdûním osifikace), vzestup v skytu mal ch kostních abnormalit a potratû [36]. V sledky studií s podáváním 14 C-znaãeného tigecyklinu ukazují, Ïe je snadno vyluãován mlékem laktujících samic laboratorního potkana. Shodnû s omezenou biologickou dostupností tigecyklinu existuje malá nebo Ïádná systémová expozice tigecyklinu u kojen ch mláìat v dûsledku expozice prostfiednictvím matefiského mléka. V preklinick ch studiích u zvífiat nebyla teratogenicita do dávky 4 mg/kg/den prokázána [34]. CeloÏivotní studie na zvífiatech pro vyhodnocení kancerogenního potenciálu tigecyklinu nebyly provedeny, ale v sledky krátkodob ch studií genotoxicity tigecyklinu byly negativní [33]. U tûhotn ch Ïen nebyla s tigecyklinem provedena Ïádná kontrolovaná studie, není také známo, zda se tigecyklin vyluãuje do matefiského mléka [34]. Dávkování Podává se pouze nitroïilnû v infuzi po dobu minut, iniciální dávka je 100 mg, následuje dávka 50 mg kaïd ch 12 hodin po dobu 5 14 dnû. Lyofilizovan prá ek se rekonstituuje 5,3 ml injekãního roztoku chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9 %) nebo injekãního roztoku glukózy o koncentraci 50 mg/ml (5 %), aby se dosáhlo koncentrace 10 mg/ml tigecyklinu. Injekãní lahviãkou se jemnû krouïí, dokud se léãiv pfiípravek nerozpustí. Potom se z injekãní lahviãky odebere 5 ml rekonstituovaného roztoku a pfiidá se do vaku nebo sklenûné lahve pro intravenózní infuze o objemu 100 ml. Pro podání první dávky 100 mg se do infuze pfiidávají 2 lahviãky rekonstituovaného roztoku. Trvání léãby by se mûlo fiídit závaïností infekce, lokalizací infekce a klinickou odpovûdí pacienta. U pacientû s mírn m aï stfiednû závaïn m postiïením jater není nutná úprava dávkování. U pacientû se závaïnou jaterní lézí je tfieba dávku léãivého pfiípravku sníïit na 25 mg podávan ch kaïd ch 12 hodin po iniciální dávce 100 mg. U pacientû se selháním ledvin nebo u pacientû hemodialyzovan ch není nutná úprava dávkování. Balení Krabiãka s tvarovanou fólií obsahuje 10 injekãních lahviãek z bezbarvého skla o objemu 5 ml (tab. 6). Jedna lahviãka obsahuje 50 mg oranïového lyofilizátu ve formû koláãe nebo prá ku. Léãiv pfiípravek je nutno uchovávat pfii teplotû do 25 C. Doba pouïitelnosti je 18 mûsícû. Po rekonstituci a nafiedûní ve vaku nebo v infuzní láhvi je nutné tigecyklin okamïitû pouïít. Literatura [1] Garrison MW, Neumiller JJ, Setter SM. Tigecycline: an investigational glycylcycline antimicrobial with activity against resistant gram-positive organisms. Clin Ther 2005; 27: [2] Zhanel GG, Homenuik K, Nichol K, et al. The glycylcyclines: a comparative review with the tetracyclines. Drugs 2004; 64: [3] Bauer G, Berens C, Projan SJ, Hillen W. Comparison of tetracycline and tigecycline binding to ribosomes mapped by dimethylsulphate and drug-directed Fe+ cleavage of 16S rrna. J Antimicrob Chemother 2004; 53: [4] Olson MW, Ruzin A, Feyfant E, et al. Functional, biophysical, and structural bases for antibacterial activity of tigecycline. Antimicrobial Agents Chemother 2006; 50: [5] Biedenbach DJ, Beach ML, Jones RN. In vitro antimicrobial activity of GAR-936 tested against antibiotic-resistant Gram-positive blood stream infection isolates and strains producing extended-spectrum β-lactamases. Diagn Microbiol Infect Dis 2001; 40: [6] Petersen PJ, Jacobus NV, Weiss WJ, et al. In vitro and in vivo antibacterial activities of a novel glycylcycline, the 9-t-butylglycylamido derivate of minocycline (GAR-936). Antimicrob Agents Chemother 1999; 43: [7] Edlund C, Nord CE. In vitro susceptibility of anaerobic bacteria to GAR-936, a new glycylcycline. Clin Microbiol Infect 2000; 6: [8] Robin PM, Hammerschlag MR. In vitro activity of GAR-936 against Chlamydia pneumoniae and Chlamydia trachomatis. Int J Antimicrob Agents 2000; 16: [9] Wallace RJ Jr, Brown-Elliot BA, Crist CJ, et al. Comparison of the in vitro activity of the glycylcycline tigecycline (formerly GAR-936) with those of tetracycline, minocycline and doxycycline agains isolates of nontuberculous mycobacteria. Antimicrob Agents Chemother 2002; 46: [10] Felmingham D. Tigecycline the first glycycycline to undergo clinical development: an overview of in vitro activity compared to tetracycline. J Chemother 2005; 17 (S1): [11] Bouchillon SK, Hoban DJ, Johnson BM, et al. In vitro evaluation of tigecycline and comparative agents in 3049 clinical isolates: 2001 to Diagn Microbiol Infect Dis 2005; 51: [12] Lau YJ, Hsueh PR, Liu YC, et al. Comparison of in vitro activities of tigecycline with other antimicrobial agents against Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, and Moraxella catarrhalis in Taiwan. Microb Drug Resist 2006; 12: [13] Katsandri A, Avlamis A, Pantazatou A, et al. In vitro activities of tigecycline against recently iso- 199

7 lated Gram-negative anaerobic bacteria in Greece, including metronidazole-resistant strains. Diagn Microbiol Infect Dis 2006; 55: [14] Postier RG, Green SL, Klein SR, et al. Results of a multicenter, randomized, open-label efficacy and safety study of two doses of tigecycline for complicated skin and skin-structure infections in hospitalized patients. Clin Ther 2004; 26: [15] McAleese F, Murphy E, Babinchak T, et al. Use of ribotyping to retrospectively identify methicillinresistant Staphylococcus aureus isolates from phase 3 clinical trials for tigecycline that are genotypically related to community-associated isolates. Antimicrob Agents Chemother 2005; 49: [16] Zemlickova H, Urbaskova P. In vitro activity of tigecycline against methicillin-resistant Staphylococcus aureus, vancomycin-resistant enterococci, and extended spectrum beta-lactamase-producing Escherichia coli and Klebsiella pneumoniae clinical isolates collected in the Czech Republic. Clin Microbiol Infect 2008; 14 (suppl 7): S141 S142. [17] Urbá ková P, JakubÛ V, Îemliãková H, Macková B a CZ-EARSS. Rezistence k antibiotikûm u sedmi druhû invazivních bakterií, sledovan ch v rámci EARSS v âeské republice v letech Prakt Lék 2007; 87: [18] Fluit AC, Florijn A, Verhoef J, Milatovic D. Presence of tetracycline resistance determinants and susceptibility to tigecycline and minocycline. Antimicrob Agents Chemother 2005; 49: [19] Ruzin A, Visalli MA, Keeney D, Bradford PA. Influence of transcriptional activator RamA on expression of multidrug efflux pump AcrAB and tigecycline susceptibility of Klebsiella pneumoniae. Antimicrob Agents Chemother 2005; 49: [20] Dean CR, Visalli MA, Projan SJ, et al. Efflux-mediated resistance to tigecycline (GAR-936) in Pseudomonas aeruginosa PAO1. Antimicrob Agents Chemother 2003; 47: [21] Projan SJ. Preclinical pharmacology of GAR-936, a novel glycylcycline antibacterial agent. Pharmacotherapy 2000; 20: 219S 228S. [22] Hope R, Warner M, Ward ME. Effect of medium type, age and aeration on the MICs of tigecycline and other tetracyclines. Clin Microbiol Infect 2005; 11 (Suppl. 2): 246. [23] Clinical Laboratory Standards Institute. Performance standards for antimicrobial susceptibility testing: Sixteenth informational supplement. CLSI Document M100-S-16, USA [24] EUCAST. European Committe for Antimicrobial Suscepotibility Testing. eucastwt/mictab/index.html [25] Meagher AK, Ambrose PG, Grasela TH, Elilis- -Grosse EJ. The pharmacokinetic and pharmacodynamic profile of tigecycline. Clin Infect Dis 2005; 41: S333 S340. [26] Townsend ML, Pound MW, Drew RH. Tigecycline: a new glycylcycline antimicrobial. Int J Clin Pract 2006; 60: [27] Frampton JE, Curran MP. Tigecycline. Drugs 2005; 65: [28] Noskin GA. Tigecycline. A new glycylcycline for treatment of serious infections. Clin Infect Dis 2005; 41 (Suppl. 5): S303 S314. [29] Pankey GA. Tigecycline. J Antimicrobial Chemother 2005; 56: [30] Wilcox MH. Efficacy of tigecycline in complicated structure infections and complicated intra-abdominal infections. J Chemother 2005; 17 (S1): [31] Breedt J, Teras J, Gradovskis J, et al. Safety and efficacy of tigecycline in treatment of skin and skin structure infections: Results of double-blind phase 3. Comparison study with vancomycin aztreonam. Antimicrob Agents Chemother 2005; 49: [32] Oliva ME, Rekha A, Yellin A, et al. A multicenter trial of the efficacy and safety of tigecycline versus imipenem/cilastatin in patients with complicated intra-abdominal infections. BMC Infectious Diseases 2005; 5: [33] Tygacil, tigecycline IV. Souhrn údajû o pfiípravku. Wyeth, [34] Rello J. Pharmakokinetics, pharmakodynamics, safety and tolerability of tigecycline. J Chemother 2005; 17 (S1): [35] Greer ND. Tigecycline (Tygacil): The first in the glycylcycline class of antibiotics. Proc (Bayl Univ Med Cent). 2006; 19: [36] Kasbekar N. Tigecycline: a new glycylcycline antimicrobial agent. Am J Health-Syst Pharm 2006; 63: