Nimesulid v léčbě akutní bolesti

Transkript

1 Souhrn MUDr. David Suchý, Ph.D. Oddělení klinické farmakologie, FN Plzeň Suchý D.. Remedia 215; 25: je relativně selektivní inhibitor cyklooxygenázy 2 (COX 2), nesteroidní protizánětlivé léčivo (NSA) s analgetickým, antiflogistickým a antipyretickým účinkem. Multifaktoriální mechanismus působení umožňuje komplexní zásah do mechanismů zánětu. má poměrně rychlý nástup účinku s významným snížením bolesti během 3 minut od užití léčiva. Jeho schválenými indikacemi jsou léčba akutní bolesti a primární dysmenorey. má ve srovnání s jinými NSA podobný nebo lepší gastrointestinální bezpečnostní profil. Závažným problémem spojeným s léčbou nimesulidem je jeho hepatotoxicita. V červnu 211 dokončila Evropská léková agentura hodnocení přípravků s účinnou látkou nimesulid určených k systémovému použití a dospěla k závěru, že přínosy systémového podávání nimesulidu stále převyšují rizika této léčby u pacientů s akutní bolestí a primární dysmenoreou. Klíčová slova: nimesulid farmakokinetika mechanismus účinku indikace bezpečnost. Summary Suchy D. e in the treatment of acute pain. Remedia 215; 25: e is a relatively COX 2 selective, non steroidal anti inflammatory drug (NSAID) with analgesic, antiflogistic, and antipyretic properties. Thanks to its multifactorial mode of action, it can have a complex effect on inflammatory processes. e has a relatively rapid onset of action, with meaningful reductions in pain observed within 3 minutes from drug intake. Its approved indications are the treatment of acute pain and primary dysmenorrhoea. e has better or similar gastrointestinal safety as compared to other NSAIDs. A major problem associated with the treatment with nimesulide is its hepatotoxicity. In June 211, the European Medicines Agency finished the review of systemic nimesulide containing medicines. They concluded that the benefits of systemic nimesulide continue to outweigh their risks in the treatment of patients with acute pain and primary dysmenorrhoea. Key words: nimesulide pharmacokinetics mode of action indications safety. Úvod Bolest představuje podle definice Mezinárodní společnosti pro studium bolesti (International Association for the Study of Pain, IASP) nepříjemný senzorický a emocionální prožitek spojený se skutečným nebo potenciálním poškozením tkání. Přítomnost bolesti se významnou měrou podílí na snižování kvality života pacienta. Základní a nejjednodušší rozdělení bolesti je podle délky jejího trvání na bolest akutní a chronickou. Akutní bolest (označovaná jako nocicepční nebo fyziologická bolest) je ve srovnání s chronickou bolestí krátkodobá, pro organismus účelná, upozorňuje na poranění či probíhající onemocnění. Na léčbu odpovídá většinou velmi dobře a měla by být včas a adekvátně léčena zejména po operacích a úrazech, aby nedošlo k přechodu do stadia chronické perzistentní bolesti, jejíž léčení je zpravidla obtížné a zdlouhavé. U akutní bolesti jsou bolestivé podněty šířeny převážně pomocí nociceptorů a informace jsou přenášeny dále do mozku. Perzistentní bolest je udržována mechanismy periferní nebo centrální senzitizace, přičemž častou příčinou periferní senzitizace je zánět. Klíčovou roli v mechanismu centrální senzitizace hrají receptory N methyl D aspartátu (NMDA). Kombinace nervového poškození a probíhajícího zánětu po operacích může zvýšit pohotovost nociceptorů v dorsálních míšních gangliích, a tím usnadnit rozvoj hyperalgezie a bolesti [1]. Základní strategie léčby bolesti vychází ze třístupňového žebříčku léčby bolesti WHO, přičemž základem léčby bolesti na všech třech stupních jsou neopioidní analgetika (paracetamol, metamizol). Na rozdíl od nich nesteroidní antiflogistika vykazují vedle analgetického účinku i účinek protizánětlivý. Nevýhodou je jejich potenciální gastrotoxicita, nefrotoxicita a kardiotoxicita [1]. Optimální analgetikum pro léčbu akutní bolesti se vyznačuje rychlým nástupem, dostatečně dlouhým analgetickým účinkem a minimem nežádoucích účinků. Výhodou je i přítomnost protizánětlivého působení, minimální ovlivnění krevní srážlivosti i možnost kombinace s analgetiky z jiných lékových skupin [2]. splňuje většinu těchto podmínek, má velmi rychlý nástup účinku, dobrý analgetický a antiflogistický účinek a jeho podávání provází relativně nízké riziko poškození trávicího traktu či ledvin [2,3]. Předností nimesulidu je i minimální ovlivnění protrombinového času a krvácivosti [4,5]. je na českém trhu k dispozici jak ve formě rozpustného granulátu, tak ve formě tablet obsahujících 1 mg účinné látky. Chemicky jde o jediný derivát sulfonanilidu charakteru slabé kyseliny s analgetickým, antiflogistickým a silným antipyretickým účinkem [3,6,7]. Dobře se vstřebává z gastrointestinálního traktu, charakteristická je rychlá a extenzivní absorpce po perorálním podání v žaludku a tenkém střevě, maximální plazmatické koncentrace (c max ) je dosaženo během 1,22 2,75 hodiny (t max ). Bioekvivalenční studie ukázaly, že množství vstřebané účinné látky se nemění v závislosti na typu aplikační formy (tj. u tablet, suspenze či granulí), nicméně při použití nimesulidu ve formě granulí je dosaženo rychlejšího nástupu účinku, což je způsobeno rychlejším vstřebáváním účinné látky [3,7,8]. Z provedených studií nevyplývá, že by strava výrazným způsobem ovlivňovala absorpci nimesulidu [3,7]. Metabolismus probíhá v játrech cestou cytochromu P45 (CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 1A2), přičemž hlavní metabolit hydroxynimesulid vykazuje i slabší farmakologickou aktivitu [9,1]. je vylučován převážně renálně (7 %), ve stolici pouze z 2 3 %. Farmakokinetika nimesulidu není ovlivněna věkem, pohlavím ani lehkým stupněm renální insuficience. U pacientů s onemocněním jater je výrazně zpomalena biotransformace mateřské látky a biologický poločas eliminace se prodlužuje až na 28 hodin [8,9,11,12]. Protizánětlivý účinek je vysvětlován preferenční inhibicí inducibilní cyklooxygenázy 2 (COX 2), přičemž není výrazněji ovlivněna syntéza konstituční cyklooxygenázy 1 (COX 1), čímž je zachována syntéza přirozených prostaglandinů s jejich protektivním účinkem na žaludek, ledviny a krevní destičky [1]. patří do skupiny nesteroidních antiflogistik (NSA) s tzv. prefe 16

2 renční aktivitou vůči COX 2, poměrná aktivita je vyjádřena jako poměr poloviční inhibiční koncentrace COX 2/COX 1 a pro nimesulid je literárně uváděna hodnota,1 [1,11]. Šetrnost vůči fyziologické izoformě COX 1 je zřejmě základním faktorem vedoucím při léčbě nimesulidem k relativně nižší incidenci vážných gastrointestinálních nežádoucích účinků, jako jsou perforace, ulcerace či krvácení [11,12]. Za velmi dobrý analgetický účinek nimesulidu odpovídá i jeho vysoká liposolubilita, která umožňuje snadnou prostupnost do CNS, a rovněž schopnost vytvářet vysoké koncentrace v synoviální tekutině (graf 1) [3,13]. Kromě inhibice cyklooxygenázy vykazuje nimesulid ještě celou řadu dalších mechanismů účinku: prostřednictvím inhibice uvolňování tumor nekrotizujícího faktoru α (TNFα) tlumí periferní hyperalgezii navozenou bradykininem a cytokiny [3,11]; inhibuje fosfodiesterázu IV, což vede k nárůstu intracelulárních koncentrací cyklického adenosinmonofosfátu (camp) a v konečném důsledku k inhibici uvolňování histaminu, leukotrienů, prozánětlivých cytokinů a enzymů uvolňovaných aktivovanými leukocyty [1,11]; působí antioxidačně, působí jako scavenger (zametač) hydroxylových a superoxidových radikálů [1,11]; redukuje koncentrace substance P a interleukinu 6 (IL 6) v synoviální tekutině pacientů s osteoartrózou [14]; podávání nimesulidu vede k aktivaci glukokortikoidního receptoru s následným nárůstem intracelulární aktivity endogenních glukokortikoidů [11]. Bylo provedeno více než 2 klinických studií hodnotících účinnost a bezpečnostní profil nimesulidu v celé řadě bolestivých a zánětlivých stavů. V těchto studiích byl nimesulid signifikantně účinnější než placebo a účinností rovnocenný komparátorům (srovnávací léčivý přípravek) z řady neselektivních NSA (např. ibuprofen, naproxen, ketoprofen) či ze skupiny vysoce selektivních inhibitorů COX 2 nebo byl účinnější než tyto látky [1,11]. V Evropě je v současné době nimesulid určen pouze pro léčbu akutních bolestivých stavů, kdy akutní zánět provázející například poranění měkké tkáně, kloubní trauma, potíže v ORL oblasti, pooperační stavy a odontostomatologické bolesti je nejvíce převládající složkou. Doba nástupu terapeutického účinku do 3 minut řadí nimesulid mezi NSA s rychlým nástupem účinku. Na rozdíl od neselektivních inhibitorů cyklooxygenázy (starší, klasická NSA) provází léčbu nimesulidem nižší výskyt zejména gastrointestinálních nežádoucích účinků a delší analgetické působení. Výhodou je i možnost kombinace Koncentrace (µg/ml) 3 2,5 2 1,5 1,5 Plazma Den 1 Den 14 s analgetiky z jiných lékových skupin (paracetamol, slabé i silné opioidy) [2]. Klinické studie prokazují účinek nimesulidu v léčbě akutní bolesti v porovnání s placebem nebo s aktivními komparátory z řad NSA (naproxen, ibuprofen, diclofenac, kyselina mefenamová, celecoxib a rofecoxib). V těchto studiích nimesulid často prokázal vyšší účinnost než komparátor s rychlým nástupem účinku nebo podobnou účinnost, přičemž bezpečnostní profil byl srovnatelný s referenčními léčivy z řad klasických NSA při stejné nebo lepší gastrointestinální toleranci [2,11]. Dysmenorea Klinické studie provedené u více než 1 4 žen dokumentují účinnost nimesulidu ve snižování bolesti u pacientek s primární dysmenoreou. V randomizované, dvojitě zaslepené studii, do níž byly zařazeny pacientky trpící primární dysmenoreou, užívalo 34 pacientek nimesulid (v maximálních dávkách až 3 mg/den) nebo diclofenac v dávce 5 mg první tři dny cyklu během dvou cyklů. Analgetická účinnost obou režimů byla porovnatelná s redukcí bolesti o 82 %, respektive o 79 % po dvou hodinách, přičemž nimesulid Synoviální tekutina Den 1 Den 14 * p <,5 vs. 1. den Graf 1 Koncentrace nimesulidu v plazmě a synoviální tekutině; podle [13] Bianchi, et al., 26. VAS ± SD (mm) vykazoval rychlejší nástup účinku (graf 2) [15]. Podle dalších studií je nimesulid účinnější než placebo nebo NSA, jako je diclofenac, naproxen a kyselina mefenamová, ve snížení bolesti u pacientek s primární dysmenoreou. Klíčová je zřejmě schopnost nimesulidu působit na nitroděložní tlak a vyvolat snížení koncentrace prostaglandinu F2α (PGF2α), tedy na dvě klíčové proměnné, které hrají zásadní roli v percepci bolesti [3,11]. Lumbago V desetidenní randomizované, dvojitě zaslepené klinické studii bylo 14 pacientů s akutní bolestí v lumbosakrální páteři randomizováno k léčbě nimesulidem (1 mg dvakrát denně) nebo ibuprofenem (6 mg třikrát denně). Analgetická účinnost a vliv na zmírnění ztuhlosti bederní části zad byly u těchto NSA srovnatelné, nicméně zlepšení ve funkčních testech bylo výraznější u pacientů léčených nimesulidem [16]. Účinnost nimesulidu v léčbě akutního nespecifického lumbaga akceptují i evropská doporučení z roku 26 [17]. Pooperační bolest Byla provedena řada studií hodnotících účinnost nimesulidu v pooperační analgezii Diclofenac Čas (min) p <,5 vs. diclofenac Graf 2 Zmírnění bolesti u pacientek s primární dysmenoreou. Randomizovaná, dvojitě zaslepená studie s 34 pacientkami užívajícími nimesulid 1 mg nebo diclofenac 5 mg; podle [15] Facchinetti, et al., 21. SD standard deviation, směrodatná odchylka; VAS 1mm vizuální analogová škála bolesti 17

3 po stomatochirurgických výkonech, tonzilektomii, operaci hemoroidů. Výsledky těchto studií dokumentují přinejmenším srovnatelnou pooperační analgezii a dobrou toleranci léčby nimesulidem (vs. kyselina niflumová, diclofenac, naproxen) s trendem k rychlejšímu nástupu účinku ve skupině pacientů léčených nimesulidem [11]. V multicentrické studii s 94 pacienty po artroskopii kolenního kloubu spojené s meniskektomií byl nimesulid signifikantně účinnější než placebo ve zmírnění bolesti během prvních šesti hodin po výkonu (graf 3). vykazoval rychlejší nástup analgetického účinku oproti naproxenu, výraznější ústup bolesti a vyšší účinnost i v dalších sekundárních cílech studie. V žádném z parametrů účinnosti překvapivě nebyl zaznamenán rozdíl mezi placebovou a naproxenovou větví studie. Ve všech léčebných skupinách byl zaznamenán nízký výskyt nežádoucích účinků [18]. (1 mg) nebo ibuprofen (8 mg) byl podáván ve studii s 8 pacienty po tonzilektomii. U pacientů léčených nimesulidem byla zaznamenána o dva dny dříve kompletní úleva od bolesti a pooperační krvácení bylo na rozdíl od pacientů léčených ibuprofenem dokumentováno pouze v jednom případě po podávání nimesulidu [19]. V kontrolované dvojitě zaslepené klinické studii bylo 3 pacientek s tzv. menstruační migrénou léčeno granulovaným nimesulidem podávaným v dávce 1 mg třikrát denně nebo dostávaly placebo. Sledované období představovalo deset dnů od nástupu příznaků migrény. Trvání a intenzita bolesti byly u pacientek léčených nimesulidem v porovnání s nemocnými, které dostávaly placebo (p =,1), významně sníženy v průběhu všech menstruačních cyklů ve studii [2]. Bezpečnost léčby nimesulidem Ve starší rozsáhlé studii Pochobradského s 22 pacienty s osteoartrózou se nežádoucí účinky objevily u 8,2 % pacientů léčených nimesulidem a důvodem k přerušení léčby se staly u 2,2 % těchto nemocných. V celém souboru nebyla pozorována žádná závažná alergická reakce nebo komplikace poškození gastrointestinálního traktu (ulcerace, krvácení) [1,21]. Dostupná endoskopická data (získaná ze srovnání s podáváním naproxenu a kyseliny acetylsalicylové) pocházejí pouze z krátkodobých studií u zdravých dobrovolníků. Ve 14denní studii bylo po léčbě nimesulidem (1 mg dvakrát denně) pozorováno významně méně žaludečních a duodenálních lézí než po léčbě naproxenem (5 mg dvakrát denně), přičemž nimesulid prakticky neovlivnil produkci tromboxanu [22]. V jiné podobně koncipované studii bylo po podání 4 mg nimesulidu pozorováno o 5 % méně žaludečních lézí Počet pacientů (%) oproti stavu po užití kyseliny acetylsalicylové (5 mg jednou denně) [23]. Jak však vyplývá z farmakokinetiky nimesulidu, v oblasti maximálních plazmatických koncentrací může docházet k významné inhibici COX 1 [15]. Z tohoto pohledu nepřekvapuje zjištění, že dle novější epidemiologické studie vykazuje nimesulid v porovnání s neselektivními antiflogistiky podobný profil gastrointestinálních nežádoucích účinků [24]. Tři studie případů a kontrol byly provedeny v Itálii v devadesátých letech, v Itálii a Španělsku mezi roky 1998 a 21 a ve Finsku v letech 2 až 24. Relativní riziko gastrointestinálních komplikací se v těchto studiích pohybovalo v rozmezí hodnot 2,5 (95% CI confidence interval, interval spolehlivosti: 1,2 5,3) a 4,4 (95% CI: 2,5 7,7) [25,26]. V novější retrospektivní studii případů a kontrol ( pacientů léčených NSA v letech 21 28) dosahovalo relativní riziko rozvoje gastrointestinálních komplikací pro uživatele NSA hodnoty 3,76, avšak u pacientů, kteří užívali rofecoxib, celecoxib a nimesulid, bylo nižší než 2. Diclofenac, naproxen a meloxicam byly spojeny se středním rizikem gastrointestinálních komplikací, zatímco ketoprofen, piroxicam a ketorolac znamenaly nejvyšší riziko spojené s léčbou těmito přípravky [27]. V Huskissonově multicentrické studii u pacientů s gonartrózou prokázal nimesulid a diclofenac srovnatelnou účinnost, tolerance nimesulidu byla ale lepší (výskyt dyspepsie: nimesulid vs. diclofenac 36 % vs. 47 %) [28]. Epidemiologická data ukazují, že léčba NSA souvisí se zvýšeným rizikem kardiovaskulárních komplikací včetně městnavého srdečního selhání, hypertenze a infarktu myokardu [29]. Existují rozsáhlá data potvrzující snížení účinku inhibitorů enzymu konvertujícího angiotensin (ACE), beta blokátorů, diuretik a dalších přípravků používaných v léčbě kardiovaskulárních onemocnění při současném podávání NSA [3]. V observační kohortové studii, v jejímž Čas (h) nutný k 5% snížení intenzity bolesti (medián) Placebo Naproxen Čas (h) Graf 3 Ovlivnění pooperační bolesti po ortopedickém zákroku; podle [18] Binning, 27. průběhu podstoupilo 3 8 pacientů léčbu nimesulidem, nebyly ve vztahu ke kardiovaskulárnímu systému zaznamenány žádné závažné nežádoucí příhody. Relativně málo závažných nežádoucích příhod, zejména fibrilací síní a srdečního selhání, bylo během postmarketingového sledování pacientů léčených originálním nimesulidem zjištěno především u pacientů s preexistujícím srdečním onemocněním, méně závažné příhody zahrnovaly zejména tachykardii a palpitace [31]. Novější práce poskytují důkazy, že kardiovaskulární riziko se při léčbě nimesulidem zásadně neliší od rizika spojeného s podáváním tradičních NSA, nicméně většinou je souhrnně hodnocena celá skupina preferenčních NSA, nikoli nimesulid samotný [32]. V postmarketingovém sledování bylo riziko kardiovaskulární toxicity nimesulidu srovnatelné s ibuprofenem, naproxenem a diclofenacem. Epidemiologická studie hodnotící kardiotoxicitu nimesulidu vychází z finské databáze, která sledovala riziko první hospitalizace pro infarkt myokardu související s užíváním NSA s přihlédnutím k věku uživatele a k délce užívání NSA. Poměr šancí pro vznik infarktu myokardu mezi pacienty, kterým byl nimesulid podáván, a těmi, kteří toto léčivo neužívali, byl 1,69 (95% CI: 1,43 1,99) [2]. Ve Finsku, Španělsku a Irsku bylo používání nimesulidu přechodně pozastaveno kvůli několika případům akutního selhání jater, které byly dávány do souvislosti s předchozí léčbou nimesulidem. V roce 23 byla publikována italská epidemiologická studie, která sledovala incidenci hepatálních nežádoucích účinků spojených s užíváním NSA [33]. Celkově byl výskyt těchto příhod nízký a při léčbě nimesulidem nebylo v porovnání s ostatními NSA zaznamenáno zvýšené riziko hepatopatie a jaterní insuficience. V mezinárodní observační studii SALT provedené v 57 transplantačních centrech v sedmi evropských zemích byl zjišťován výskyt akutního jaterního selhání s nutností transplantace 18

4 jater spojené s užíváním nimesulidu. Výskyt akutního jaterního selhání u osob exponovaných NSA byl velmi nízký (4 případů/2 milionů osob). Výskyt této závažné komplikace byl srovnatelný u pacientů léčených nimesulidem, ibuprofenem, diclofenacem i ketoprofenem. Přibližně dvojnásobný počet případů byl však zjištěn u pacientů, kteří užívali paracetamol v terapeutických dávkách. Nejvyšší výskyt byl zaznamenán v Irsku [34]. V roce 27 byla v Irsku kvůli několika případům fulminantního jaterního selhání vyžadujícího transplantaci jater pozastavena z podnětu místního úřadu pro kontrolu léčiv registrace přípravků s obsahem nimesulidu určených k systémovému užití. Následně zahájila Evropská léková agentura (European Medicines Agency, EMA) druhé přehodnocování bezpečnosti přípravků obsahujících nimesulid k systémovému podání z hlediska hepatotoxicity. Na základě dostupných údajů dospěla Komise pro humánní léčivé přípravky (The Committee for Medicinal Products for Human Use, CHMP) při EMA k závěru, že poměr přínosů a rizik nimesulidu zůstává pozitivní [2]. Evropská léková agentura rozhodla omezit dobu používání přípravků s obsahem nimesulidu na 15 dní, aby se minimalizovalo riziko vzniku jaterního poškození. V říjnu 29 navrhla Evropská komise další omezení používání nimesulidu jako léku druhé volby, přičemž rozhodnutí předepsat nimesulid by mělo být založeno na posouzení celkového rizika individuálně pro každého pacienta. Od června 211 nesmějí být nadále používány přípravky s obsahem nimesulidu k symptomatické léčbě bolestivé osteoartrózy. Ze závěru hodnocení poměru přínosů a rizik, které provedla CHMP EMA, vyplynulo, že poměr přínosů a rizik je pozitivní pouze při podávání léčivých přípravků s obsahem nimesulidu jako léku druhé volby k léčbě akutní bolesti a primární dysmenorey [35,36]. Bolestivá osteoartróza je chronický stav a vyžaduje dlouhodobou léčbu, proto byla tato indikace pro podání nimesulidu zrušena. musí být užíván v minimální účinné dávce co nejkratší dobu, aby se omezil výskyt nežádoucích účinků, tj. maximálně 15 dní; nemá být předepisován pacientům s poškozením jater, nemocným léčeným jinými potenciálně hepatotoxickými léčivy, alkoholikům, toxikomanům a pacientům s horečkou nebo s příznaky chřipky [2]. Je třeba poznamenat, že nimesulid není prvním NSA, jehož použití je limitováno hepatotoxicitou. V minulosti byla některá NSA pro prokázanou hepatotoxicitu stažena z trhu (benoxaprofen, fenylbutazon, pirprofen). Obecně lze konstatovat, že riziko vzniku hepatopatie během léčby pomocí NSA není vysoké. Dle retrospektivní studie zahrnující data 625 pacientů dojde při této léčbě k akutnímu jaternímu poškození u 3,7 ze 1 uživatelů, v přepočtu na recept jde o poměr 1,7/1 [37]. Nicméně u pacientů s revmatoidní artritidou je toto riziko asi desetkrát vyšší [38]. Mezi rizikové faktory hepatotoxicity patří dále zejména: vyšší věk pacienta, vysoké dávky NSA, délka léčby pomocí NSA, polypragmazie, snížená funkce ledvin, Q preexistující hepatální postižení [37]. Q Mechanismus vzniku hepatotoxicity není zcela jasný (enterohepatální oběh NSA, tvorba reaktivních metabolitů, oxidační stres, porušení mitochondrií a syntézy adenosintrifosfátu). Dále jsou v případě léčby nimesulidem popisovány závažné kožní reakce, gastrointestinální toxicita, potenciace křečí a kolitida u pasivních kuřáků [39]. Algoritmy použití nimesulidu v léčbě akutní bolesti: Aulin 1 mg (sáček, tbl.) ráno a večer terapeutické pokrytí základní akutní bolesti se zánětlivou složkou (bolesti zubů, dysmenorea, bolest po drobných traumatech, akutní dorsalgie); Aulin 1 mg (sáček, tbl.) ráno a večer plus paracetamol 1 mg při bolestech (max. 3 g denně) bolesti zubů, neuralgické ataky, lumbago, akutní cervikalgie, drobná traumata a malé chirurgické zákroky; Aulin 1 mg (sáček, tbl.) ráno a večer plus paracetamol 1 mg denně (max. 3 g denně) plus tramadol 2 mg (1 3 mg) jednou denně při zhoršení bolestí akutní dorsalgie a cervikalgie, středně závažné pooperační a posttraumatické stavy, intenzivní neuralgie; Aulin 1 mg (sáček, tbl.) ráno a večer plus morfin 1 mg s.c. dle potřeby posttraumatické a pooperační stavy se středně silnou až silnou bolestí. Závěr Použití nimesulidu je omezeno pouze na léčbu akutních bolestí, chronické podávání nimesulidu postupem non lege artis není doporučeno našimi ani evropskými regulačními autoritami. Výhodou podání nimesulidu je rychlý nástup účinku, dokumentovaná vysoká účinnost v léčbě akutní bolesti, dobrá tolerance, nízký stupeň alergických reakcí a minimální ovlivnění krevní srážlivosti. Literatura [1] Hakl M, et al. Léčba bolesti. Současný přístup k léčbě bolesti a bolestivých stavů (2 ed). Praha: Mladá fronta, 213. [2] Doležal T.. Remedia 24; 14: [3] Doležal T, Slíva J. um. Remedia 24; 14: 2 1. [4] Auteri A, Bruni F, Blardi P, et al. Clinical study on pharmacological interaction between nimesulide and warfarin. Int J Clin Pharmacol Res 1991; 11: [5] Marbet GA, Yasikoff Strub ML, Macciocchi A, Tsakiris DA. The effect of nimesulide versus placebo on hemostasis in healthy volunteers. Eur J Clin Pharmacol 1998; 54: [6] Ulukol B, Koksal Y, Cin S. Assessment of the efficacy and safety of paracetamol, ibuprofen and nimesulide in children with upper respiratory tract infections. Eur J Clin Pharmacol 1999; 55: [7] Ward A, Brogden RN. e. A preliminary review of its pharmacological properties and therapeutic efficacy in inflammation and pain states. Drugs 1988; 36: [8] Bernareggi A. Clinical pharmacokinetics of nimesulide. Clin Pharmacokinet 1998; 35: [9] Castoldi D, Monzani V, Tofanetti O. Simultaneous determination of nimesulide and hydroxynimesulide in human plasma and urine by high performance liquid chromatography. J Chromatogr 1988; 425: [1] Žlnay D, Masaryk P, Rovenský J. Aulin (nimesulid) preferenčný blokátor cyklooxygenázy 2 v liečbe osteoartrózy. Revmatológia 1998; 12: [11] Rainsford KD; Members of the Consensus report Group on e. e a multifactorial approach to inflammation and pain: scientific and clinical consensus. Curr Med Res Opin 26; 22: [12] Magni E. e an overwiew. Drug Invest 1991; 3 (suppl. 2): 1 3. [13] Bianchi M, Ferrario P, Balzarini P, Broggini M. Plasma and synovial fluid concentrations of nimesulide and its main metabolite after a single or repeated oral administration in patients with knee osteoarthritis. J Int Med Res 26; 34: [14] Bianchi M, Broggini M, Balzarini P, et al. Effects of nimesulide on pain and on synovial fluid concentrations of substance P, interleukin 6 and interleukin 8 in patients with knee osteoarthritis: comparison with celecoxib. Int J Clin Pract 27; 61; [15] Facchinetti F, Piccinini F, Sgarbi L, et al. e in the treatment of primary dysmenorrhea: A double blind study versus diclofenac. Drugs Today 21; 37: [16] Pohjolainen T, Jekunen A, Autio L, Vuorela H. Treatment of acute low back pain with the COX 2 selective anti inflammatory drug nimesulide: results of a randomized, double blind comparative trial versus ibuprofen. Spine 2; 25: [17] Van Tulder M, Becker A, Bekkering T, et al. European guidelines for the management of the nonspecific low back pain in primary care. Eur Spine J 26; 15 (Suppl. 2): [18] Binning A. e in the treatment of postoperative pain: a double blind, comparative study in patients undergoing arthroscopic knee surgery. Clin J Pain 27; 23: [19] Aho M. e versus Ibuprofen for Postoperative Tonsillectomy. Pain Clin Drug Invest 23; 23: [2] Assesment report for e containing medical products for systemic use EMA/73856/212. [21] Pochobradsky MD, Mele G, Beretta A, Montagnani G. Post marketing survey of nimesulide in the short 19

5 term treatment of osteoarthritis. Drugs Exp Clin Res 1991; 17: [22] Shah AA, Thjodleifsson B, Murray FE, et al. Selective inhibition of COX 2 in humans is associated with less gastrointestinal injury: a comparison of nimesulide and naproxen. Gut 21; 48: [23] Kapicioglu S, Baki AH, Sari M, et al. Does nimesulide induce gastric mucosal damage? A double blind randomized placebo controlled trial. Hepatogastroenterology 2; 47: [24] García Rodríguez LA, Cattaruzzi C, Troncon MG, et al. Risk of hospitalization for upper gastrointestinal tract bleeding associated with ketorolac, other nonsteroidal anti inflammatory drugs, calcium antagonists, and other antihypertensive drugs. Arch Intern Med 1998; 158: [25] Conforti A, Leone R, Moretti U, et al. Adverse drug reactions related to the use of NSAIDs with a focus on nimesulide: results of spontaneous reporting from a Northern Italian area. Drug Saf 21; 24: [26] Laporte JR, Ibánez I, Vidal X, et al. Upper Gastrointestinal Bleeding Associated with the Use of NSAIDs: Newer Versus Older Agents. Drug Saf 24; 27: [27] Castellsague J, Guardia NR, Calingaert B, et al. Gastrointestinal Complications. A systematic review and Meta analysis of Observational Studies (the SOS project). Drug Saf 212; 35: [28] Huskisson EC, Macciocchi A, Rahlfs VW, et al. e versus diclofenac in the treatment of osteoarthritis of the hip or knee: An active controlled equivalence study. Curr Ther Res 1999; 6: [29] García Rodríguez LA, Hernández Díaz S. Nonsteroidal antiinflammatory drugs as a trigger of clinical hearth failure. Epidemiology 23; 14: [3] Hernández Díaz S, García Rodríguez LA. Epidemiologic assessment of the safety of conventional nonsteroidal antiinflammatory drugs. Am J Med 21; 11 (Suppl 3A): 2S 27S. [31] Helsinn, data on file. [32] Johnsen A, Larsson H, Taurone R, et al. Risc of hospitalization for myocardial infarction among users of Rofecoxib, Celecoxib, and other NSAIDs. Arch Intern Med 25; 165: [33] Traversa G, Bianchi C, Da Cas R, et al. Cohort study of hepatotoxicity associated with nimesulide and other non steroidal anti inflammatory drugs. BMJ 23; 327: [34] Gulmez SE, Larrey D, Pageaux GP, et al. Transplantation for Acute Liver Failure in Patients Exposed to NSAIDs or Paracetamol. The Multinational Case Population SALT Study. Drug Saf 213; 36: [35] European Medicines Agency concludes review of systemic nimesulide containing medicines. Use to be restricted to treatment of acute pain and primary dysmenorrhoea. EMA/CHMP/486983/211 Press release 23 June 211. [36] a zrušení indikace pro symptomatickou léčbu bolestivé osteoartrózy. Informace o přehodnocení přínosů a rizik u léčivých přípravků s obsahem nimesulidu cz [37] Pavelka K. Hepatotoxicita nimesulidu je srovnatelná s ostatními NSA. Lékařské listy 23; 49: 3. [38] García Rodríguez LA, Williams R, Derby LE, et al. Acute liver injury associated with nonsteroidal anti inflammatory drugs and the role of risk factors. Arch Intern Med 1994; 154: [39] Adverse Reaction Newsletter. WHO Collaborating Centre for International Drug Monitoring. Uppsala (Sweden) 1999; 2: 6. [4] Hakl M, Hřib R, Leštianský B. Pozice nimesulidu ve strategii léčby bolesti. Med Promoci 29; 1: Doručeno do redakce: Přijato k publikaci: MUDr. David Suchý, Ph.D. Oddělení klinické farmakologie FN Plzeň Edvarda Beneše 1128/ Plzeň Bory e mail: SUCHYD@fnplzen.cz 2