MUDr. Petr Cvrček, Ambulance léčby bolesti ARO Nemocnice Jihlava. Klinika anesteziologie a resuscitace FN U sv. Anny Brno
|
|
- Antonie Vaňková
- před 7 lety
- Počet zobrazení:
Transkript
1 Tlumení neurogenní bolesti antagonistou NMDA receptorů ketaminem MUDr. Petr Cvrček, Ambulance léčby bolesti ARO Nemocnice Jihlava a Klinika anesteziologie a resuscitace FN U sv. Anny Brno Dokončení disertační práce:.
2 2
3 Přehled současného stavu problematiky Glutamátové receptory Kyselina glutamová je dikarboxylová aminokyselina, která má v centrální nervové soustavě specifickou úlohu nejdůležitějšího excitačního neurotransmiteru. Po uvolnění do synaptické štěrbiny je schopna aktivovat tři skupiny ionotropních glutamátových receptorů: NMDA (Nmethyl-D-aspartátové), AMPA (α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolpropionátové) a kainátové, čímž způsobí otevření iontových kanálů a depolarizaci postsynaptické membrány. Kromě depolarizace samotné je však pro biologický účinek důležitá i propustnost iontových kanálů glutamátových receptorů pro kalciové ionty (Ca++). A jsou to především NMDA receptory, jejichž prostřednictvím může v neuronech docházet ke zvýšení intracelulární koncentrace Ca++ na hranici potřebnou pro aktivaci Ca++ sensitivních enzymů a metabolických cest, jež mají mnohé fyziologické i patofyziologické důsledky. Mohou podmiňovat vznik paměťových stop, ale také excitotoxickou buněčnou smrt doprovázející degenerativní onemocnění nervového systému (Sedláček et al., 2003). Za použití molekulárně biologických technik byly v 90. letech minulého století identifikovány tři rodiny podjednotek NMDA receptorů: NR1, NR2 a NR3. Funkční receptor je pravděpodobně heterotetramer tvořený dvěma podjednotkami NR1 a dvěma podjednotkami NR2 nebo NR3 (obr. 2), přičemž mnoho studií ukázalo, že farmakologické a funkční vlastnosti NMDA receptorů závisí na jejich podjednotkovém složení. Vzhledem k tomu, že přibližně polovina všech synapsí v centrální nervové soustavě (CNS) člověka je glutamátergních, není překvapující, že tento způsob přenosu informace je nezbytný pro její normální funkci. Avšak experimentální výsledky za použití různých biologických modelů, jakož i klinická pozorování, podporují představu o tom, že se poruchy glutamátergního systému (tj. uvolňování glutamátu z presynaptických neuronů, jeho transport do glie a patologie glutamátových receptorů) spolupodílejí na vzniku některých závažných onemocnění např. poškození mozku vzniklé v důsledku traumatu a anoxie, Alzheimerovy, Parkinsonovy a Huntingtonovy choroby, neurologických poruch vzniklých v souvislosti s infekcí HIV, epilepsie, úzkostných stavů, deprese (Skolnick, 2002), 3
4 schizofrenie a některých typů chronické, zvláště pak neurogenní bolesti (Sedláček et al., 2003). Snaha nalézt vhodné farmakologické látky, které interagují s glutamátergním systémem, existuje řadu let. Racionální použití konkrétního preparátu by však mělo vycházet z hlubší znalosti funkce a stavby NMDA receptoru (obr. 1 a 2). Obr. 1. Schematické znázornění stavby podjednotky NMDA receptoru. M1, M3, M4 transmembranosní domény, M2 doména lokalizovaná uvnitř membrány, S1, S2 ligandy vážící domény, NH2 extracelulárně lokalizovaný NH2 konec, COOH intracelulárně lokalizovaný COOH konec. 4
5 Obr. 2. Schematické znázornění stavby NMDA receptoru (pohled shora). NR 1, NR 2, NR 3 podjednotky NMDA receptoru, M 1, M 3, M 4 transmembranózní domény, M 2 intramembranózní domény lemující centrální pór iontového kanálu. NR podjednotky, tedy podjednotky funkčního NMDA receptoru, jsou tvořeny šesti důležitými doménami (M1, M2, M3, M4, S1 a S2). M1 M4 jsou membránové domény, přičemž M1, M3 a M4 jsou transmembranozní, zatímco M2 je lokalizována uvnitř membrány a ohraničuje centrální otvor iontového kanálu (Krasowski a Harrison, 1999 a Dingledine et al. 1999). Domény S1 a S2 obsahují celou řadu vazebných míst pro endogenní a exogenní ligandy. Patří mezi ně vazebná místa pro koagonisty glutamát a glycin nebo též pro kompetitivní antagonisty glutamátu, či glycinu, dále pro alosterické blokátory (Zn++, polyaminy, steroidy, protony, ifenprodil) a pro blokátory otevřeného iontového kanálu jako je Mg++, PCP (fencyklidin) a MK-801 (dizocilpin) (Dingledine et al. 1999). Dalším důležitým činitelem, jenž by měl být brán v úvahu při našich terapeutických snahách, je podjednotkové složení receptoru, neboť právě ono často rozhoduje o jejich farmakologických a funkčních vlastnostech. Bylo popsáno šest různých podjednotek NMDA receptoru: NR1, NR2A-D a NR3A (Sedláček et al., 2003). Mimoto záleží i synaptické, či mimosynaptické lokalizaci receptorů. Je totiž velmi obtížné selektivně tlumit aktivitu mimosynaptických NMDA receptorů, které jsou tonicky aktivovány 5
6 nízkou koncetrací glutamátu v extracelulárním prostředí při neurodegenerativních procesech a neovlivnit fázicky aktivované synaptické NMDA receptory, jejichž fyziologická aktivace je nezbytná pro elementární funkci centrální nervové soustavy (Choi a Rothman, 1990). Na základě těchto poznatků se jako značně perspektivní jeví skupina blokátorů otevřeného iontového kanálu, tedy takových látek, jež se váží do otevřeného iontového kanálu, k čemuž dochází pouze po aktivaci receptoru agonistou. Patří mezi ně například Mg++, PCP (fencyklidin), MK-801 (dizocilpin), ale také memantin a ketamin. Jsou pro ně charakteristické i některé další společné vlastnosti: 1. mají tendenci vstupovat do iontového kanálu NMDA receptoru stejně jako sodné a vápenaté ionty, ale na rozdíl od nich tímto kanálem neprocházejí, 2. jsou to ionizované látky s kladným nábojem, 3. míra, s jakou blokátor působí, je závislá na membránovém potenciálu, proto jsou označovány jako látky s napěťově závislým působením a jejich schopnost blokovat otevřený iontový kanál se zvyšuje při hyperpolarizaci a snižuje při depoplarizaci (Sedláček et al., 2003). Na rozdíl od kompetitivního mechanismu působení, který předpokládá, že se antagonista váže na neaktivní receptor, blokátor otevřeného iontového kanálu se váže, jak už název napovídá, pouze do otevřeného iontového kanálu, k němuž dochází toliko po aktivaci receptoru agonistou. Tento kinetický model aktivace (resp. inaktivace) receptoru je znázorněn na obr. 3. Při použití kompetitivního antagonisty, jakým je například APV (D(-)-2-amino-5- phosphono-pentanová kyselina), záleží stupeň inhibice NMDA receptorů na koncentraci obou protihráčů čím větší koncentrace agonisty (glutamátu), tím menší stupeň inhibice receptorů. Naopak, při použití blokátoru otevřeného iontového kanálu je stupeň inhibice receptoru tím vyšší, čím vyšší je koncentrace agonisty (glutamátu), neboť je i vyšší podíl otevřených a tudíž i blokovatelných kanálů (Sedláček et al., 2003; Dingledine et al. 1999). 6
7 Převzato podle Sedláček et al.: NMDA receptory a důsledky jejich farmakologického ovlivnění, Psychiatrie, 2003, 7 (Suppl. 1): Neurogenní bolest Neurogenní bolest často představuje velký terapeutický problém bez ohledu na vyvolávající příčinu a místo poškození nervového systému. Eide již v polovině 90. let minulého století publikoval svoje zkušenosti s tišením neurogenních bolestí nízkými dávkami ketaminu (Eide et al., 1994, Eide et al., 1995, Eide a Stubhaug, 1997). Následovaly další práce zmiňující léčbu neuropatických bolestí způsobených traumatem systémovou aplikací amantadinu nebo ketaminu (Eisenberg a Pud, 1998). Nevelké dvojitě slepé placebem kontrolované studie naznačily, že amantadin by mohl významně redukovat intenzitu neuropatické bolesti u 7
8 onkologicky nemocných (Pud et al., 1998) a ketamin by mohl tlumit bolest u pacientů s poraněním periferních nervů (Felsby et al., 1996). Stejně tak i fenomén wind-up navozený opakovaným pícháním špendlíkem byl dramaticky redukován, což naznačilo, že i nociceptivními stimuly navozená centrální senzitizace by mohla být ovlivněna těmito preparáty (Dingledine et al. 1999). Zpočátku byly vysloveny pochybnosti, zda slibné výsledky ketaminu a amantadinu jsou skutečně důsledkem blokády NMDA receptorů, ale Mathisen (Mathisen et al., 1996) prokázal, že chronická neuropatická orofaciální bolest může být přechodně tlumena ketaminem při sérových koncentracích korespondujících s jeho afinitou k NMDA receptorům. Proč je chronická neuropatická bolest tak výjimečným a obtížně řešitelným fenoménem a jaká je role NMDA receptorů v jejím vzniku a udržování lze pochopit při podrobnějším rozboru patofyziologických souvislostí. Zásadně se liší od somatické bolesti, která vzniká stimulací nocisensorů, ať už volných nervových zakončení, vysokoprahových mechanoreceptorů nebo polymodálních nocisensorů. Tato informace je pak vedena prostřednictvím periferního a centrálního nervového systému do jeho nejvyšších etáží a zde vědomě zpracována. Neurogenní bolest vzniká na podkladě destrukce nervové tkáně, tedy onoho informačního kanálu vedoucího informaci o bolesti, a nikoli na základě stimulace nocisensorů (Perníková et al., 2002). Poškozené nervové vlákno získává nové vlastnosti, které nepoškozené vlákno nemá a jež jsou zdrojem pacientových obtíží. Při segmentální demyelinizaci se v postiženém úseku rozvíjí mechanosensitivita, mimo to zde probíhají reparační a regenerační pochody. V místě destrukce dochází k tzv. pučení (sprouting) nově vznikajících výběžků, ke kontaktu křížících se vláken (efapse) nebo vzniku neuromů (Opavský, 2000).V této oblasti je nejen vyšší koncentrace natriových a kalciových kanálů ale i alfa-adrenergních receptorů a je tudíž náchylná k depolarizaci (hypersensitivita), jejímž výsledkem je vznik ektopického ložiska spontánních výbojů (firing) (Millan, 1999; Costigan a Woolf, 2000). Ukázalo se však, že zdrojem ektopických výbojů jsou nejen samy výhonky, ale i těla postižených neuronů v ganglion spinale (DRG - dorsal root ganglion) (Miloschewsky, 2000; Bernášková a Rokyta, 2004). Ektopické vzruchy působí nadměrné otevírání napěťově řízených kalciových kanálů (VSCC - Voltage Sensitive Calcium Channels), které jsou umístěny uvnitř plasmatické membrány nervového zakončení. Ty se otevírají během depolarizace a umožňují kalciovým 8
9 kationtům vniknout do nervového zakončení. Vtok Ca++ vede k uvolnění neurotransmiteru glutamátu z presynaptického terminálu a k jeho vazbě na postsynaptické NMDA receptory. Dalším důležitým účastníkem přenosu informace o neuropatické bolesti je nitrobuněčný enzym proteinkináza C (PKC) bránící blokádě VSCC. Po periferním poškození nervu stoupá aktivita PKC v presynaptických terminálech (Bernášková a Rokyta, 2004) a tím je znehodnocena antinociceptivní účinnost blokátorů kalciových kanálů. (Miloschewsky, 2000). Abnormální stimulace neuronů zadního míšního rohu vede k funkční a synaptické remodelaci na spinální i supraspinální úrovni, která působí sekundární hyperalgezii (Černý, 2000). Trvalé výboje jsou jednak zdrojem spontánní bolesti, jednak udržují CNS ve stavu hyperexcitability, jejímž důsledkem je hyperalgezie a alodynie. V oblasti zadních rohů míšních se na přenosu a modulaci bolestivých podnětů z periferie podílí i celá řada dalších neurotransmiterových systémů, jež se vzájemně komplexně ovlivňují (Ševčík et al., 1994). Primárního přenosu bolesti se účastní kromě excitačních aminokyselin (glutamát, aspartát) i neuropeptidy (např. substance P, CGRP a další). Modulační roli hrají hlavně opioidní, GABAergní, serotoninergní, adrenergní, adenosinergní a cholinergní systémy (Muhlbachová, 1991). Významným článkem v přenosu bolesti na této úrovni jsou postreceptorové mechanismy, například produkce prostaglandinů cestou cyklooxygenázy 2 (COX 2) a oxidu dusnatého (NO) cestou NO-syntázy, které mohou zpětně modulovat presynaptické neurony. Důležitá je též souhra jednotlivých mediátorů. Například uvolnění substance P vede zprostředkovaně k uvolnění iontů Mg++ blokujících NMDA receptor. Přitom aktivací NMDA receptoru, hlavního účastníka přenosu neuropatické bolesti, nastává zvýšená produkce oxidu dusnatého NO-syntázou, prostaglandinů cestou COX-2 a otevření kalciových kanálů. Inhibičním neuromediátorem na této úrovni je i adenosin, jenž je uvolňován v odpověď na aktivaci NMDA receptoru a působí jako negativní zpětná vazba (Doležal, 2000). Významnou úlohu má i sama oblast synaptického spoje. Depolarizace postsynaptického buněčného těla je přímo úměrná množství presynapticky uvolněného neurotransmiteru. To má význam pro tzv. potenciaci na synapsi (Greenfield, 1996): presynaptické nervové impulsy o vyšší frekvenci uvolní větší množství transmiteru a vzroste velikost výsledného postsynaptického potenciálu. Ale i po návratu ke klidové frekvenci přicházejících impulsů dochází ještě v následujících minutách až hodinách k tvorbě většího postsynaptického 9
10 potenciálu a ke zvýšení pohotovosti buňky tvořit a vysílat vlastní impulsy (Albe Fessard, 1998; Beydoun a Baconja, 2003). Nadměrná stimulace vyšších etáží CNS je způsobena i snazším šířením signálu o neuropatické bolesti míchou (centrální senzitizace neboli fenomén wind up), jehož příčinou je aktivace NMDA receptorů v oblasti zadních rohů míšních (Albe Fessard, 1998, Vondráčková, 1998, Rokyta, 2003). Finnerup v kontrolované studii z roku 2001 (Finnerup et al., 2001) na základě poznatku, že centrální NMDA receptory jsou zapojeny do procesu centrální senzitizace, která ovlivňuje udržování chronické neuropatické bolesti, snížil podáním ketaminu kontinuální i vyvolanou bolest u pacientů po poranění míchy. Naskýtá se tím tudíž i možnost tišit nejen periferní, ale též centrální neurogenní bolest, včetně stavů zapříčiněných fixovanými patologickými projekcemi v centrálních strukturách, např. fantomové bolesti (Stannard a Porter, 1993, Ramachandran et al., 1995, Rokyta, 2001, Koukolík, 2003). Z nastíněného modelu neuropatické bolesti vysvítá i obtížnost její farmakoterapie. Periferně působící analgetika jsou neúčinná, neboť neexistuje substrát, jehož prostřednictvím by měla možnost realizovat svůj farmakodynamický efekt. Fukouka a Noguchi (Fukouka a Noguchi, 2002) sice popsali, že fenotypické změny v nepostižených aferentních neuronech poškozeného nervového vlákna jsou podobné těm, které pozorujeme u modelu periferního zánětu a mohly by se spolupodílet na neuropatické bolesti, nicméně jejich podíl není zásadní. Účinnost opioidů je nejednotná v některých případech mají analgetický efekt, jindy nikoliv. Zdá se, že záleží na životaschopnosti periferního nervu a jeho opioidních receptorů. Pokud je nerv životaschopný, jsou funkční i tyto receptory a opioidy tlumí neurogenní bolest. Pokud však nerv odumře, opioidní receptory zaniknou a ani nejsilnější analgetika nepřinášejí podstatnou úlevu (Bejvančický a Miloschewsky, 2001). Daleko účinnější jsou tedy koanalgetika. Antiepileptika, některá antiarytmika a lokální anestetika tlumí ektopickou periferní vzruchovou aktivitu, zatímco tricyklická antidepresiva (díky inhibici zpětného vychytávání katecholaminů ze synaptické štěrbiny) potencují účinnost adrenergních descendentních míšních inhibičních drah (Plas, 1999). Klíčovým místem jsou však NMDA receptory, neboť tam je neurogenní bolest nejzranitelnější. Zde můžeme účinně zamezit jejímu dalšímu přenosu do vyšších etáží CNS, můžeme zabránit vzniku potenciace na synapsi i rozvoji fenoménu wind up. Ovšem otázka nalezení nejvhodnějšího antagonisty glutamátových receptorů zůstává stále otevřena. Některé práce naznačují, že podstatné úlevy od bolesti by bylo možno dosáhnout i blokádou kainátových receptorů nebo 10
11 jejich podjednotky GluR5 (Partin et al., 1993, Bahn et al., 1994; Smith, 2003). Simmons (Simmons et al., 1998) navíc prokázal, že selektivní antagonisté GluR5 podjednotky kainátových receptorů mají analgetický efekt u krys u bolesti vyvolané injekcí formalínu. Nicméně v běžné klinické praxi v České republice se jako nejdostupnější preparát jeví nekompetitivní, napěťově závislý blokátor otevřeného iontového kanálu NMDA receptoru ketamin. Ketamin Ketamin je derivát fencyklidinu, což je látka chemicky blízká halucinogenům. Chemicky se jedná o 2-(2-chlorfenyl)-2-metylaminocyklohexanonhydrochlorid (obr. 4). Obr. 4. Strukturní vzorec ketaminu. 11
12 Je to bílý, ve vodě rozpustný krystalický prášek. Farmaceuticky se připravuje jako 1% nebo 5% roztok (Larsen et al., 1998). Tento preparát se v klinické praxi používá jako intravenózní disociativní anestetikum již od roku Váže se do fencyklidinového vazebného místa otevřeného kanálu NMDA receptoru. Důsledkem této blokády je nejen analgetické působení ketaminu samotného, ale i potenciace opioidní analgezie (Bell, 1999). Podle Kresse (Kress, 1997) má rovněž afinitu a vnitřní aktivitu na opioidních receptorech klesající v pořadí mí, kappa, delta. Nálezy z pozdějších let, zdá se, tuto domněnku nepotvrzují (Mikkelsen et al., 1999). Příčina kardiovaskulární stimulace není přesně objasněna. Diskutuje se o různých mechanismech, ale centrální aktivace sympatiku se považuje za hlavní z nich (Larsen et al., 1998). Díky útlumu zpětného vychytávání a extraneurální destrukce monoaminergních neurotransmiterů působí agonisticky na úrovni descendentních míšních inhibičních drah. Navíc blokuje sodíkové iontové kanály řiditelné napětím, z čehož rezultuje jeho lokálně anestetický účinek využívaný občas v regionální anestézii, ale hlavně při neuroaxiálních blokádách. Má však i anticholergní aktivitu, která je při tlumení bolestí na míšní úrovni spíše nežádoucí (Kress, 1997).Celé spektrum farmakologických účinků však není vždy vyjádřeno komplexně, velice záleží nejen na dávce, ale i na aplikační cestě (Bell, 1999). Zmínky o využití ketaminu v tišení neurogenních bolestí se začaly v zahraniční i naší literatuře objevovat od poloviny 90. let 20. století. Eide se spolupracovníky referoval o jeho příznivém vlivu na postherpetické neuralgie (Eide et al., 1994, Eide et al., 1995) a neuralgii glossopharyngeu (Eide et al., 1997). O tom, že centrální NMDA receptory jsou zapojeny do procesu centrální senzitizace spolupodílející se na udržování neuropatické bolesti a že v kontrolované studii snižuje ketamin kontinuální i vyvolanou bolest u pacientů po poranění míchy se zmiňuje Finnerup (Finnerup et al., 2001). Fitzgibbon a kolektiv popisují zajímavé kasuistiky a postulují pravidla přechodu z parenterální na perorální léčbu ketaminem u závažných bolestivých syndromů (Fitzgibbon et al., 2002). Všechny tyto nadějné reference nacházejí odezvu i v českém a slovenském písemmnictví. Jakubíková uvádí, že ketamin je schopný redukovat kontinuální i paroxysmální bolest v souboru pacientů s postherpetickou neuralgií a centrální bolestí. Úleva od bolesti je 12
13 důsledkem snížení abnormální neuronální hyperexcitability blokádou NMDA receptorů v míše a thalamu. Doporučuje perorální podávání v postupně se zvyšujících dávkách od 30 do 100 mg 6x denně, nebo podání intravenózně (Jakubíková, 2001). O tom, že NMDA receptorový mechanismus může modulovat excitabilitu nociceptivních aferentních vstupů do centrálního nervového systému a že je zavzat do modulace centrální senzitizace nociceptivních drah píše i Rokyta (Rokyta, 2002 a). Přestože je ketamin stále ještě definován jako intravenózní celkové anestetikum, jež smí používat pouze lékař školený v anesteziologických postupech, je zmiňován už i jako antineuralgikum ve Standardech bolestivých stavů pro použití v algeziologii (Kulichová, 2001). Velmi nadějně se jeví i použití antagonistů NMDA receptorů v případě fantomových bolestí. Rokyta referuje o redukci zvýšené korové excitability po amputaci končetin prostřednictvím antagonizace NMDA receptorů, jež redukuje fantomovou bolest (Rokyta, 2001). Mimo ketaminu samotného je však důležitý i jeho metabolit norketamin. Má sice jenom 1/5 anestetického efektu ketaminu a 1/3 1/5 jeho potence jakožto antagonista NMDA receptorů, ale kvůli vysokému first pass efektu a metabolismu v játrech jsou sérové hladiny norketaminu po perorálním podání ketaminu 2-3x vyšší než po jeho parenterálním podání (Ebert et al, 1997). Navíc analgetický efekt orálního ketaminu koresponduje se sérovou hladinou norketaminu a ne s hladinou ketaminu samotného. To naznačuje, že norketamin signifikantně přispívá k analgetickému efektu orálního ketaminu (Ebert et al, 1997). Podle Granta (Grant et al., 1981) je biologická dostupnost orálního ketaminu 16% ve srovnání s 93% po intramuskulární aplikaci. Po podání 0,5 mg ketaminu na kg tělesné hmotnosti i.m. a per os je jeho plasmatická hladina 150, resp. 40 ng/ml, ale plasmatická hladina norketaminu je vyšší po perorálním podání (160 ng/ml ve srovnání s 55 ng/ml po i.m. aplikaci). Dundee však již počátkem 80. let (Dundee et al., 1980) upozornil na nebezpečí elevace jaterních enzymů a možnou hepatotoxicitu ketaminu. Tento problém se stal velmi aktuálním v posledních letech v souvislosti s jeho dlouhodobým podáváním v léčbě chronické neurogenní bolesti. Hofmann úspěšně tišil postherpetickou neuralgii svých pacientů poměrně vysokými dávkami ketaminu (1,5 2,5 mg/kg až 5 x denně) bez jakéhokoli vlivu na hodnoty jaterních testů (Hoffmann et al., 1994), zatímco japonští autoři (Kato et al., 1995) popsali jejich elevaci a hepatotoxicitu při stejném dávkovacím schématu, jež doporučoval Hoffmann. 13
14 Vycházeje z patofyziologie neurogenní bolesti, farmakodynamiky ketaminu, literárních údajů a vlastních klinických zkušeností (na našem pracovišti používáme ketamin k tišení neurogenních bolestí již od roku 1999) zvolil jsem tuto problematiku za téma své disertační práce. Cíle práce Cíle práce byly následující: 1) stanovení terapeutického algoritmu a dávkovacího schématu ketaminu, které by mělo uspokojivý analgetický efekt při minimálním výskytu vedlejších, či nežádoucích účinků; 2) statisticky ověřit významnost analgetického efektu ketaminu u neurogenních bolestí; 3) statisticky ověřit významnost analgetického efektu ketaminu u kombinovaných bolestí s výrazným podílem neurogenní složky; 4) stanovit nejnižší analgeticky účinnou dávku ketaminu ve formě krátkodobé intravenózní infuse; 5) posoudit výskyt nežádoucích a vedlejších účinků infuse ketaminu; 6) stanovit nejnižší analgeticky účinnou dávku ketaminu ve formě dlouhodobé perorální léčby; 7) posoudit výskyt nežádoucích a vedlejších účinků perorální léčby ketaminem; 8) zhodnocení vlivu navrhovaného dávkovacího schématu na základní oběhové parametry pacienta; 9) posoudit, ovlivní-li toto schéma výsledky základních laboratorních vyšetření a elektroencefalografický záznam nemocného; 10) vyhodnotit vliv léčby na kvalitu spánku, denních aktivit, chuti k jídlu a kvalitu života pacientů; 11) pacientovo subjektivní zhodnocení vhodnosti perorální lékové formy. 14
15 Soubor pacientů a metody zpracování V období 26 měsíců od do (od 1.2. do ředitel Nemocnice Jihlava pozastavil provoz ambulance bolesti) bylo do naší prospektivní zaslepené placebem kontrolované studie zařazeno celkem 64 pacientů (38 žen a 26 mužů): 48 pacientů (25 žen a 23 mužů) bylo léčeno ketaminem, 16 pacientů (13 žen a 3 muži) obdrželo placebo (tabulky 1 a 2). Věk (roky) placebo léčení pacienti průměr 53,9 57,1 medián 51,0 55,0 minimum 32,0 31,0 maximum 71,0 88,0 SD 10,68 14,2 Tabulka 1. Věk pacientů zařazených do studie. Hmotnost placebo léčení pacienti (kilogramy) průměr 74,2 74,7 medián 71,0 70,5 minimum 57,0 49,0 maximum 117,0 110,0 SD 15,7 15,8 Tabulka 2. Hmotnost pacientů zařazených do studie. 15
16 Délka trvání jejich bolesti je detailněji charakterizována v tabulce 3. trvání bolesti (roky) placebo léčení pacienti průměr 4,2 5,0 medián 2,0 3,0 minimum 0,1 0,1 maximum 23,0 20,0 SD 6,2 5,1 Tabulka 3. Délka trvání bolesti před zařazením do studie. 32 pacientů (66,7 %) v léčené skupině strádalo pouze neurogenní bolestí a 16 pacientů (33,3%) mělo kombinovanou bolest s výrazným podílem neurogenní složky, v placebové skupině byl poměr neurogenní a kombinované bolesti 8 : 8 pacientům (50% : 50%). Konkrétní podobu praktického provedení schválila (s výhradami) lokální etická komise počátkem září Nejpodstatnější nesouhlas vyslovila s délkou období podávání placeba (původně zamýšlené 3 měsíce byly na základě jejího doporučení zkráceny na 7 dní). Ostatní připomínky byly irelevantní. Kritéria pro zařazení do studie byly neurogenní či kombinované bolesti s výrazným podílem neurogenní složky nezvládnutelné zvyklou medikací (neopioidní analgetika, opioidy, antiepileptika, tricyklická antidepresiva, antiarytmika, lokální anestetika). Do studie nemohly být zařazeny děti do 15 let věku, těhotné či kojící ženy, dalšími vyřazujícími kritérii byla bolest neznámé příčiny, alergie na ketamin, nitrolební cévní aneurysma či známá nitrolební hypertense, glaukom, léková závislost nebo alkoholismus v anamnéze, psychotické onemocnění, mentální nezpůsobilost neumožňující pochopit smysl studie a zařazení do jiné klinické studie. Arteriální hypertense ani epilepsie v anamnéze mezi vylučující kritéria zařazeny nebyly. Četnost jednotlivých diagnóz udává tabulka pacientů (86%) mělo jenom jednu diagnózu neurogenní bolesti, 9 (14%) jich mělo dvě a více současně. 16
17 Diagnóza počet pacientů (n = 64) postherpatická neuralgie 14 (22,0%) neuralgie n. V. 14 (22,0%) neuralgie n. IX. 1 ( 1,5%) neuralgie n. cutaneus femoris lat. 1 ( 1,5%) syndrom karpálního tunelu 2 ( 3,0%) diabetická polyneuropatie 1 ( 1,5%) fantomové bolesti po amputaci DKK 2 ( 3,0%) syndrom caudae aequinae 1 ( 1,5%) posttraumatická neuralgie 3 ( 4,7%) st.p. krvácení do basálních ganglií 1 ( 1,5%) CB syndrom s iritací kořene 15 (23,5%) LIS s iritací kořene 15 (23,5%) FBSS s iritací kořene 9 (14,0%) Tabulka 4. Zastoupení jednotlivých diagnóz neurogenní a kombinované bolesti s převahou neurogenní složky. Nejčastěji se vyskytovala kořenová iritace v souvislosti s anatomickými a funkčními změnami hybného systému (LIS, CB syndrom a FBSS), stejně jako různé formy neuralgií hlavových nervů a postherpetické neuralgie. Zastoupení neuralgií periferních nervů (posttraumatické, resp. pooperační bolesti pro iatrogenním přerušení nervu, syndrom karpálního tunelu, neuralgie n. cutaneus femoris lateralis, stejně jako diabetická polyneuropatie), fantomových bolestí po amputacích dolních končetin pro jejich ischemickou chorobu a centrálních bolestí po krvácení do bazálních ganglií bylo méně časté. Doprovodnou analgetickou medikaci, s níž pacienti přišli na naši ambulanci a byli zařazeni do studie, jsme ponechali beze změny a doplnili ji ketaminem nebo placebem. Zastoupení jednotlivých skupin analgetik a koanalgetik, jimiž byly bolesti tlumeny před zařazením do studie, znázorňuje tabulka 5 a graf 1. Mezi neopioidní analgetika jsme zařadili neopioidní analgetika a nesteroidní antirevmatika, mezi opioidy dihydrocodein a opioidy, mezi koanalgetika antiepileptika a antidepresiva (většinou tricyklická), mezi ostatní pak obstřiky lokálními anestetiky nebo kortikoidy, fyzikální léčbu, tělovou akupunkturu či 17
18 aurikuloterapii a do skupiny bez léčby byli zařazeni pacienti, kteří pro selhání předchozích vyzkoušených terapeutických postupů na jakoukoliv léčbu rezignovali. Doprovodná medikace počet pacientů (n = 64) neopioidní analgetika 47 ( 73,4 %) opioidy (+ DHC) 18 ( 28,1 %) koanalgetika 21 ( 32,8 %) ostatní 7 (10,9 %) bez léčby 6 ( 9,4 %) Tabulka 5. Antineuralgická medikace pacientů našeho souboru před zařazením do studie léčba neopioidní analgetika opioidy vč. DHC koanalgetika nefarmakologic ká léčba bez léčby Graf 1. Antineuralgická medikace pacientů našeho souboru před zařazením do studie. Celkem 12 pacientů (18,75 %) mělo analgetickou monoterapii, z toho 9 (14%) neopioidními analgetiky, 2 (3,1 %) opioidními analgetiky a DHC a 1 (1,6%) koanalgetiky. 6 18
19 pacientů (9,4%) bylo bez léčby a všichni ostatní (71,85%) měli léčbu kombinovanou (tabulka 6, graf 2). Terapie počet pacientů (n = 64) bez léčby 6 ( 9,4 %) neopioidní monoterapie 9 (14,0 %) monoterapie opioidy a DHC 2 ( 3,1 %) monoterapie koanalgetiky 1 ( 1,6 %) kombinovaná léčba 46 (71,85 %) Tabulka 6. Podíl kombinované léčby a monoterapie na tišení neurogenních bolestí našich pacientů před zařazením do studie léčba bez léčby neopioidní monoterapie opioidní monoterapie monoterapie koanalgetiky kombinovaná léčba Graf 2. Podíl kombinované léčby a monoterapie na tišení neurogenních bolestí našich pacientů před zařazením do studie. Po vstupním vyšetření, poučení pacienta a podepsání informovaného souhlasu (příloha 1) byla zahájena vlastní léčebná fáze. Detailní protokol jejího provedení je obsahem přílohy číslo 2. Nejprve byly zaznamenány základní údaje: výška, váha, diagnostický souhrn, aktuální 19
20 farmakoterapie, krevní tlak (TK), puls a zhodnocení intenzity současné neurogenní bolesti dle desetistupňové vodorovné vizuální analogové škály (VAS). Dále byly provedeny vstupní základní laboratorní odběry (příloha 3) a pacient subjektivně zhodnotil vliv bolesti na kvalitu svého života (kvalitu spánku, omezení běžných denních aktivit, chuť k jídlu a celkovou kvalitu života). Poté mu byla aplikována infuse ketaminu v dávce 0,15 mg/kg, maximálně však 10 mg ve 100 ml fyziologického roztoku (FR) po dobu 30 min. (za monitorace TK a EKG). Pokud během této infuse bolest odezněla, bylo její podání přerušeno a zaznamenána dávka ketaminu, již pacient obdržel. V opačném případě jsme nechali infusi vykapat celou a po jejím skončení byl subjektivně zhodnocen stupeň úlevy od bolesti (opět dle desetistupňové VAS) a objektivně změřeny hodnoty TK a tepové frekvence. Pacient byl po pětiminutovém klidovém intervalu vertikalizován a následně zhodnotil nežádoucí účinky: seadaci, ospalost, nevolnost, či zvracení, závratě, halucinace, sucho v ústech, eventuálně další účinky, které blíže charakterizoval. Domů mu bylo vydáno 500 mg ketaminu ve 100 ml FR (= 5 mg ketaminu v 1 ml roztoku). Doporučená domácí perorální léčba byla 6 ml této směsi (= 30 mg ketaminu) 5x denně, přičemž mezi dvěma dávkami musel být zachován interval minimálně 4 hodiny. Pacientům léčeným placebem byla rovněž ponechána jejich předcházející medikace beze změny, avšak úvodní infuse byla 100 ml čistého FR a následná perorální léčba rovněž 5 x 6 ml samotného fyziologického roztoku. K první kontrole byli nemocní zváni za 7 dní. Léčba byla ukončena všem, kteří o to požádali, neboť nepociťovali žádnou úlevu od bolesti, měli výrazné a nezvladatelné vedlejší účinky, těm, kteří o to požádali bez bližšího udání důvodu a pacientům léčeným placebem. Znovu jsme zhodnotili intenzitu bolesti, byla provedena kontrola TK a tepové frekvence, průměrné denní spotřeby analgetik a koanalgetik, jakož i spotřeby ketaminu, posouzen vliv bolesti na spánek, kvalitu běžných denních aktivit, chuť k jídlu a celkovou kvalitu života a posouzeny eventuální nežádoucí účinky spojené s léčbou. Stejné kontroly jako na konci prvního týdne jsme prováděli na konci 1., 2. a 3. měsíce léčby (příloha 2). Na konci třetího měsíce jsme provedli nové laboratorní odběry a EEG vyšetření k posouzení vlivu ketaminu na elektroencefalografickou křivku (příloha 3). 20
21 Zdůvodnění designu studie. Primárním cílem bylo ověření analgetické potence ketaminu při tišení neurogenních bolestí. Vzhledem k tomu, že intenzivní neurogenní bolesti se nedaří tišit monoterapií, byla ponechána předcházející antineuralgická farmakoterapie beze změny i přesto, že nepřinášela žádoucí úlevu a byla doplněna ketaminem aplikovaným podle pevně stanoveného dávkovacího schématu. Úvodní intravenózní infuse měla trojí důvod: 1) posloužila nám ke stanovení minimální analgeticky účinné dávky podané formou pomalé intravenózní infuse; 2) měla významný psychologický vliv, neboť nám umožnila získat pacientovu důvěru v tuto léčbu, čímž se zlepšila jeho compliance při následné perorální léčbě a navíc rychlostí svého nástupu prolomila biopsychologický bludný kruh, kde je bolestivý prožitek často zdrojem mnoha ostatních problémů včetně psychické nadstavby ; 3) pomohla nám v podmínkách nemocničního zařízení zmapovat výskyt, kvalitu a kvantitu eventuálních nežádoucích účinků a umožnila nám i jejich řešení, pokud se nějaké vyskytly. Sledování základních oběhových parametrů, vyhodnocení EEG záznamu a dotazování se na funkční změny CNS (halucinace) mělo potvrdit, že námi navržené dávkování je prosto zásadních nežádoucích účinků doprovázejících použití ketaminu v anesteziologických dávkách. Srovnáním vstupních a konečných laboratorních výsledků jsme chtěli dokázat, že nemá žádný (ani biochemicky sledovatelný) vliv na činnost základních funkčních systémů lidského organismu. Subjektivní zhodnocení vedlejších nebo nežádoucích účinků ketaminu nás mělo vést k hlubšímu zamyšlení nad jejich příčinou, možností jejich eliminace nebo alespoň jejich přijetí a upozornění pacientů, že k nim bude docházet (např. přechodné závratě po úvodní i.v. infusi). Získané výsledky byly zpracovány statisticky. 21
22 Výsledky Srovnávali jsme výsledky sledovaných parametrů (změnu intenzity bolesti podle vodorovné desetistupňové vizuální analogové škály; hodnoty neinvazivního krevního tlaku a tepové frekvence; kvalitu spánku, fyzické aktivity, chuti k jídlu a celkové kvality života podle pětistupňové škály od 1 do 5 klasifikované jako ve škole: 1 = nejlepší, 5 = nejhorší) u skupiny léčených pacientů versus placebo, dále u pacientů se samotnou neurogenní bolestí versus placebo a konečně u pacientů s kombinovanou bolestí versus placebo. U léčených pacientů jsme dále sledovali tyto parametry i na konci sledovaného tříměsíčního období zde již nebylo možno provést srovnání s placebem (viz doporučení etické komise). Mimoto pacienti hodnotili stejným způsobem jako kvalitu spánku, fyzickou aktivitu, chuť k jídlu a celkovou kvalitu života také poživatelnost roztoku ketaminu ve fyziologickém roztoku, připravovaného ad hoc přímo na naší ambulanci (1 = bez připomínek, 5 = chuťově zcela nepoživatelný roztok). Výsledky byly statisticky vyhodnoceny neparametrickým Mann-Whitneyho testem. Přesto, že zařazování nemocných do obou skupin (aktivní látka a placebo) bylo randomizované, zjistili jsme při závěrečném statistickém zpracování, že vstupní intenzita bolesti v léčené skupině statisticky významně převyšovala skupinu placebovou. Proto jsme výsledky poklesu intenzity bolesti, kvality spánku, fyzické aktivity, chuti k jídlu a kvality života zpracovali následně i párovým Studentovým T-testem a vzhledem k nejistému tvaru rozložení sledovaných veličin i Wilcoxonovým párovým testem. Výsledky obou posledně jmenovaných byly srovnatelné, proto v dalším textu uvádím jen Wilcoxonův párový test. Intenzita bolesti Srovnání mediánů vstupní intenzity bolesti (VAS 1), intenzity bolesti po úvodní infusi (VAS 2), po jednom týdnu perorální léčby (VAS 3) a po třech měsících perorální léčby (VAS 4) je znázorněno pro celý soubor pacientů v tabulce 7 a na grafu 3, pro samotnou neurogenní bolest v tabulce 8 a na grafu 4 a pro kombinovanou bolest v tabulce 9 a na grafu 5. 22
23 Intenzita bolesti ketamin (n = 48) placebo (n = 16) VAS 1 7,0 5,5 VAS 2 2,5 5,0 VAS 3 5,0 5,0 VAS 4 3,5 -- Tabulka 7. Srovnání mediánů intenzity bolesti u skupiny léčených pacientů versus placebo (celý soubor) VAS 1 VAS 2 VAS 3 VAS 4 ketamin placebo Graf 3. Srovnání mediánů intenzity bolesti u skupiny léčených pacientů versus placebo (celý soubor). Intenzita bolesti neurogenní bolest (n = 32) placebo (n = 8) VAS 1 6,75 5,0 VAS 2 2,5 3,75 VAS 3 4,0 5,0 VAS 4 2,0 -- Tabulka 8. Srovnání mediánů intenzity bolesti u skupiny pacientů se samotnou neurogenní bolestí versus placebo. 23
24 VAS 1 VAS 2 VAS 3 VAS 4 ketamin placebo Graf 4. Srovnání mediánů intenzity bolesti u skupiny pacientů se samotnou neurogenní bolestí versus placebo. Intenzita bolesti kombinovaná bolest (n = 16) placebo (n = 8) VAS 1 7,75 6,0 VAS 2 4,5 6,0 VAS 3 6,0 5,0 VAS 4 5,5 -- Tabulka 9. Srovnání mediánů intenzity bolesti u skupiny pacientů s kombinovanou bolestí versus placebo. 24
25 VAS 1 VAS 2 VAS 3 VAS 4 ketamin placebo Graf 5. Srovnání mediánů intenzity bolesti u skupiny pacientů s kombinovanou bolestí versus placebo. V celém souboru pacientů (tabulka 7 a graf 3) byla vstupní intenzita bolesti (VAS 1) u léčené skupiny statisticky významně vyšší než u skupiny placebové (statistická významnost 0,026), zatímco po úvodní infusi byla intenzita bolesti (VAS 2) u léčené skupiny statisticky významně nižší (statistická významnost 0,04) než u placeba. Po sedmidenní perorální medikaci byla VAS 3 u léčených i neléčených pacientů stejná, resp. nebyla shledána statistická významnost mezi těmito hodnotami. U samostatné neurogenní bolesti (tabulka 8, graf 4) byla VAS 1 u léčených statisticky významně vyšší než v případě placeba (statistická významnost 0,015), po infusi byla VAS 2 u léčených statisticky nevýznamně nižší a po týdenní léčbě byla VAS 3 u léčených statisticky nevýznamně nižší. V případě kombinované bolesti (tabulka 9, graf 5) byla vstupní intenzita VAS 1 u léčených pacientů statisticky nevýznamně vyšší než u placeba, po vstupní infusi (VAS 2) byla 25
26 statisticky nevýznamně nižší a po sedmidenní perorální léčbě byla VAS 3 u léčených statisticky nevýznamně vyšší ve srovnání s placebem. Tabulky 10, 11 a 12 popisují vývoj změny intenzity bolesti a jeho statistickou významnost. Bolest placebo (n=16) ketamin (n= 48) p (průměr + SD) (průměr + SD) VAS 1 5,4 + 2,4 6,9 + 1,7 0,026 VAS 2 4,7 + 1,9 3,2 + 2,3 0,040 VAS 3 4,8 + 2,1 4,7 + 2,3 0,863 Tabulka 10. Statistický popis intenzity bolesti celého souboru pacientů. VAS 1 - intenzita bolesti před započetím léčby, VAS 2 intenzita bolesti po úvodní intravenózní infusi ketaminu, VAS 3 intenzita bolesti po týdenní perorální léčbě ketaminem. Bolest placebo (n=8) ketamin (n= 32) p (průměr + SD) (průměr + SD) VAS 1 4,6 + 2,0 6,6 + 1,7 0,015 VAS 2 3,8 + 1,8 2,7 + 2,2 0,185 VAS 3 4,6 + 2,2 3,9 + 2,1 0,405 Tabulka 11. Statistický popis intenzity bolesti u neurogenní bolesti. VAS 1 - intenzita bolesti před započetím léčby, VAS 2 intenzita bolesti po úvodní intravenózní infusi ketaminu, VAS 3 intenzita bolesti po týdenní perorální léčbě ketaminem. 26
27 Bolest placebo (n=8) ketamin (n= 16) p (průměr + SD) (průměr + SD) VAS 1 6,4 + 2,6 7,7 + 1,4 0,227 VAS 2 5,7 + 1,6 4,6 + 2,2 0,408 VAS 3 5,0 + 2,1 6,4 + 1,6 0,193 Tabulka 12. Statistický popis intenzity kombinované bolesti. VAS 1 - intenzita bolesti před započetím léčby, VAS 2 intenzita bolesti po úvodní intravenózní infusi ketaminu, VAS 3 intenzita bolesti po týdenní perorální léčbě ketaminem. Z uvedených výsledků tedy vyplývá, že jak v celém souboru, tak i v případě samostatné neurogenní bolesti došlo k velice významnému poklesu intenzity bolesti po úvodní infusi, zatímco u kombinované bolesti došlo k jejímu nevýznamnému poklesu. Rozhodli jsme se tedy srovnat dosažené výsledky ještě párovým testem (uveden pouze Wilcoxonův) hodnotícím pokles VAS 1 na VAS 2 u léčených pacientů jak v celém souboru, tak také zvlášť u kombinovaných a samotných neurogenních bolestí. Stejným způsobem byl vyhodnocen i pokles VAS 1 na VAS 3 u všech tří skupin pacientů (tabulka 13). Bolest p (celý soubor) p (kombinovaná) p (neuropatická) VAS 1-2 0,000 0,000 0,000 VAS 1-3 0,000 0,015 0,002 Tabulka 13. Výsledky Wilcoxonova párového testu srovnávající pokles intenzity bolesti po úvodní infusi ketaminu (VAS 1-2) a po následné sedmidenní perorální léčbě (VAS 1-3). 27
28 U všech léčených nemocných došlo ke statisticky vysoce významnému poklesu intenzity bolesti a to jak po úvodní intravenózní infusi, tak i během následné týdenní perorální léčby. Oběhová stabilita Dalším cílem naší studie bylo posouzení oběhové stability pacientů léčených ketaminem ve srovnání s pacienty užívajícími placebo. Srovnání bylo provedeno, stejně jako u intenzity bolesti, u celého souboru, u čistě neurogenních a u kombinovaných bolestí. Tabulka 14 a graf 6 popisují změny krevního tlaku od vstupního vyšetření (TK 1), přes úvodní infusi (TK 2) až po sedmidenní a tříměsíční perorální medikaci (TK 3, TK 4) u celého souboru pacientů. Krevní tlak ketamin (n = 48) placebo (n = 16) TK 1 130/80 135/80 TK 2 130/80 130/80 TK 3 140/80 140/80 TK 4 130/80 -- Tabulka 14. Mediány krevních tlaků před léčbou (TK 1), po úvodní infusi (TK 2), po jednotýdenní (TK 3) a tříměsíční (TK 4) perorální léčbě u celého souboru pacientů. 28
29 TK 1 TK 2 TK 3 TK 4 ketamin systola placebo systola ketamin diastola placebo diastola Graf 6. Mediány krevních tlaků před léčbou (TK 1), po úvodní infusi (TK 2), po jednotýdenní (TK 3) a tříměsíční (TK 4) perorální léčbě u celého souboru pacientů. Tabulka 15 a graf 7 popisují změny krevního tlaku od vstupního vyšetření (TK 1), přes úvodní infusi (TK 2) až po sedmidenní a tříměsíční perorální medikaci (TK 3, TK 4) u pacientů se samotnou neurogenní bolestí. Krevní tlak ketamin (n = 32) placebo (n = 8) TK 1 130/80 135/80 TK 2 132,5/80 135/80 TK 3 140/85 140/80 TK 4 145/82,5 -- Tabulka 15. Mediány krevních tlaků před léčbou (TK 1), po úvodní infusi (TK 2), po jednotýdenní (TK 3) a tříměsíční (TK 4) perorální léčbě u pacientů se samotnou neurogenní bolestí. 29
30 TK 1 TK 2 TK 3 TK 4 ketamin systola placebo systola ketamin diastola placebo diastola Graf 7. Mediány krevních tlaků před léčbou (TK 1), po úvodní infusi (TK 2), po jednotýdenní (TK 3) a tříměsíční (TK 4) perorální léčbě u pacientů se samotnou neurogenní bolestí. Tabulka 16 a graf 8 popisují změny krevního tlaku od vstupního vyšetření (TK 1), přes úvodní infusi (TK 2) až po sedmidenní a tříměsíční perorální medikaci (TK 3, TK 4) u pacientů s kombinovanou bolestí. Krevní tlak ketamin (n = 16) placebo (n = 8) TK 1 135/80 135/80 TK 2 130/80 130/85 TK 3 135/80 140/80 TK 4 120/80 -- Tabulka 16. Mediány krevních tlaků před léčbou (TK 1), po úvodní infusi (TK 2), po jednotýdenní (TK 3) a tříměsíční (TK 4) perorální léčbě u pacientů s kombinovanou bolestí. 30
31 TK 1 TK 2 TK 3 TK 4 ketamin systola placebo systola ketamin diastola placebo diastola Graf 8. Mediány krevních tlaků před léčbou (TK 1), po úvodní infusi (TK 2), po jednotýdenní (TK 3) a tříměsíční (TK 4) perorální léčbě u pacientů s kombinovanou bolestí. Změny tepové frekvence mezi vstupním vyšetřením (puls 1), po úvodní infusi (puls 2), po týdenní (puls 3) a tříměsíční (puls 4) perorální léčbě ve všech třech sledovaných skupinách jsou znázorněny v tabulkách 17, 18 a 19 a na grafech 9, 10 a 11. Tepová frekvence ketamin (n = 48) placebo (n = 16) puls puls puls puls Tabulka 17. Mediány tepových frekvencí před léčbou (puls 1), po úvodní infusi (puls 2), po jednotýdenní (puls 3) a tříměsíční (puls 4) perorální léčbě u celého souboru pacientů. 31
32 puls 1 puls 2 puls 3 puls 4 ketamin placebo Graf 9. Mediány tepových frekvencí před léčbou (puls 1), po úvodní infusi (puls 2), po jednotýdenní (puls 3) a tříměsíční (puls 4) perorální léčbě u celého souboru pacientů. Tepová frekvence ketamin (n = 32) placebo (n = 8) puls puls 2 72,5 74 puls puls Tabulka 18. Mediány tepových frekvencí před léčbou (puls 1), po úvodní infusi (puls 2), po jednotýdenní (puls 3) a tříměsíční (puls 4) perorální léčbě u pacientů se samotnou neurogenní bolestí. 32
33 puls 1 puls 2 puls 3 puls 4 ketamin placebo Graf 10. Mediány tepových frekvencí před léčbou (puls 1), po úvodní infusi (puls 2), po jednotýdenní (puls 3) a tříměsíční (puls 4) perorální léčbě u pacientů se samotnou neurogenní bolestí. Tepová frekvence ketamin (n = 16) placebo (n = 8) puls puls puls puls Tabulka 19. Mediány tepových frekvencí před léčbou (puls 1), po úvodní infusi (puls 2), po jednotýdenní (puls 3) a tříměsíční (puls 4) perorální léčbě u pacientů s kombinovanou bolestí. 33
34 puls 1 puls 2 puls 3 puls 4 ketamin placebo Graf 11. Mediány tepových frekvencí před léčbou (puls 1), po úvodní infusi (puls 2), po jednotýdenní (puls 3) a tříměsíční (puls 4) perorální léčbě u pacientů s kombinovanou bolestí. Při statistickém zpracování Mann-Whitneyho testem (viz tabulky 20, 21 a 22) byl zjištěn statisticky hraničně významný vzestup diastolického krevního tlaku po sedmidenním perorálním užívání ketaminu u pacientů s neuropatickou bolestí (statistická významnost 0,068). V ostatních oběhových parametrech nebyla shledána žádná statisticky významná odchylka mezi pacienty léčenými ketaminem a placebem. 34
35 Oběhové parametry placebo ketamin p SYST 1 136,3 + 18,8 135,6 + 32,4 0,991 SYST 2 135,3 + 18,3 137,7 + 25,3 0,796 SYST 3 133,5 + 19,5 144,3 + 23,2 0,286 DIAST 1 81,3 + 13,6 82,1 + 14,1 0,876 DIAST 2 80,7 + 13,2 79,0 + 18,7 0,925 DIAST 3 79,6 + 11,3 86,3 + 10,6 0,189 TEP 1 75,6 + 10,6 77,7 + 12,3 0,760 TEP 2 75,9 + 11,5 75,3 + 12,3 0,673 TEP 3 78,5 + 6,6 82,9 + 13,3 0,176 Tabulka 20 udává průměrné hodnoty + standardní odchylky systolického tlaku před léčbou (SYST 1), po úvodní infusi ketaminu (SYST 2), po sedmidenní perorální léčbě (SYST 3) a v týchž časových relacích i hodnoty diastolického krevního tlaku (DIAST 1, DIAST 2, DIAST 3) a tepové frekvence (TEP 1, TEP 2, TEP 3) u celého souboru pacientů. Oběhové parametry placebo ketamin p SYST 1 138,1 + 16,9 136,7 + 20,4 0,915 SYST 2 134,4 + 15,2 135,6 + 22,1 0,909 SYST 3 127,1 + 20,6 145,8 + 19,9 0,120 DIAST 1 78,8 + 12,5 81,5 + 13,8 0,593 DIAST 2 75,6 + 12,4 77,4 + 19,9 0,476 DIAST 3 75,0 + 11,9 87,5 + 9,7 0,068 TEP 1 71,0 + 12,2 76,1 + 13,0 0,457 TEP 2 72,4 + 13,1 75,2 + 13,7 0,709 TEP 3 75,7 + 6,5 80,5 + 12,1 0,211 Tabulka 21 udává průměrné hodnoty + standardní odchylky systolického tlaku před léčbou (SYST 1), po úvodní infusi ketaminu (SYST 2), po sedmidenní perorální léčbě (SYST 3) a v týchž časových relacích i hodnoty diastolického krevního tlaku (DIAST 1, DIAST 2, DIAST 3) a tepové frekvence (TEP 1, TEP 2, TEP 3) u pacientů se samotnou neurogenní bolestí. 35
36 Oběhové parametry placebo ketamin p SYST 1 134,3 + 22,1 133,0 + 52,8 0,887 SYST 2 136,4 + 22,5 142,8 + 32,9 0,837 SYST 3 140,8 + 16,9 141,9 + 28,9 0,852 DIAST 1 84,3 + 15,1 83,5 + 15,3 0,740 DIAST 2 86,4 + 12,5 82,8 + 16,0 0,681 DIAST 3 85,0 + 8,4 84,4 + 12,4 0,755 TEP 1 80,9 + 5,2 81,1 + 10,2 0,813 TEP 2 79,9 + 8,4 75,7 + 9,3 0,299 TEP 3 81,8 + 5,4 86,9 + 15,0 0,573 Tabulka 22 udává průměrné hodnoty + standardní odchylky systolického tlaku před léčbou (SYST 1), po úvodní infusi ketaminu (SYST 2), po sedmidenní perorální léčbě (SYST 3) a v týchž časových relacích i hodnoty diastolického krevního tlaku (DIAST 1, DIAST 2, DIAST 3) a tepové frekvence (TEP 1, TEP 2, TEP 3) u pacientů s kombinovanou bolestí. Spánek, aktivita, chuť k jídlu a kvalita života Pacienti zařazení do studie rovněž subjektivně hodnotili interferenci bolesti se spánkem, běžnými fyzickými aktivitami, chutí k jídlu a celkovou kvalitou života. Jednotlivé položky klasifikovali na pětistupňové škále jako ve škole (1 = nejlepší, 5 = nejhorší). V léčené skupině jsme zpracovali údaje při vstupním vyšetření, po týdenní léčbě a po třech měsících medikace, v placebové skupině pouze při vstupním vyšetření a po sedmi dnech. Změna kvality spánku u celého souboru pacientů je v tabulce 23 a na grafu 12, v tabulce 24 a na grafu 13 je podskupina se samotnou neurogenní bolestí a v tabulce 25 a na grafu 14 je podskupina s bolestí kombinovanou. Hodnocení spánku ketamin placebo před léčbou 3,5 3,0 po 7 dnech 3,0 3,0 po 3 měsících 3,0 -- Tabulka 23. Porovnání mediánů klasifikace kvality spánku při vstupním vyšetření, po týdenní medikaci a po třech měsících léčby - celý soubor. 36
37 spánek 1 spánek 2 spánek 3 placebo ketamin Graf 12. Porovnání mediánů klasifikace kvality spánku při vstupním vyšetření, po týdenní medikaci a po třech měsících léčby - celý soubor. Hodnocení spánku ketamin placebo před léčbou 3,75 3,5 po 7 dnech 2,5 3,0 po 3 měsících 2,5 -- Tabulka 24. Porovnání mediánů klasifikace kvality spánku při vstupním vyšetření, po týdenní medikaci a po třech měsících léčby neurogenní bolest. 37
38 spánek 1 spánek 2 spánek 3 placebo ketamin Graf 13. Porovnání mediánů klasifikace kvality spánku při vstupním vyšetření, po týdenní medikaci a po třech měsících léčby neurogenní bolest. Hodnocení spánku ketamin placebo před léčbou 3,25 3,0 po 7 dnech 3,25 3,5 po 3 měsících 3,0 -- Tabulka 25. Porovnání mediánů klasifikace kvality spánku při vstupním vyšetření, po týdenní medikaci a po třech měsících léčby kombinovaná bolest. 38
39 spánek 1 spánek 2 spánek 3 placebo ketamin Graf 14. Porovnání mediánů klasifikace kvality spánku při vstupním vyšetření, po týdenní medikaci a po třech měsících léčby kombinovaná bolest. Změna fyzické aktivity u celého souboru pacientů je v tabulce 26 a na grafu 15, v tabulce 27 a na grafu 16 je podskupina se samotnou neurogenní bolestí a v tabulce 28 a na grafu 17 je podskupina s bolestí kombinovanou. Fyzická aktivita ketamin placebo před léčbou 3,0 4,0 po 7 dnech 3,0 4,0 po 3 měsících 3,0 -- Tabulka 26. Porovnání mediánů klasifikace fyzické aktivity při vstupním vyšetření, po týdenní medikaci a po třech měsících léčby celý soubor. 39
40 aktivita 1 aktivita 2 aktivita 3 placebo ketamin Graf 15. Porovnání mediánů klasifikace fyzické aktivity při vstupním vyšetření, po týdenní medikaci a po třech měsících léčby celý soubor. Fyzická aktivita ketamin placebo před léčbou 3,0 4,0 po 7 dnech 2,25 4,0 po 3 měsících 2,5 -- Tabulka 27. Porovnání mediánů klasifikace fyzické aktivity při vstupním vyšetření, po týdenní medikaci a po třech měsících léčby neurogenní bolest. 40
41 aktivita 1 aktivita 2 aktivita 3 placebo ketamin Graf 16. Porovnání mediánů klasifikace fyzické aktivity při vstupním vyšetření, po týdenní medikaci a po třech měsících léčby neurogenní bolest. Fyzická aktivita ketamin placebo před léčbou 3,5 4,0 po 7 dnech 3,5 4,0 po 3 měsících 3,0 -- Tabulka 28. Porovnání mediánů klasifikace fyzické aktivity při vstupním vyšetření, po týdenní medikaci a po třech měsících léčby kombinovaná bolest. 41
42 aktivita 1 aktivita 2 aktivita 3 placebo ketamin Graf 17. Porovnání mediánů klasifikace fyzické aktivity při vstupním vyšetření, po týdenní medikaci a po třech měsících léčby kombinovaná bolest. Hodnocení nechutenství u celého souboru pacientů je v tabulce 29 a na grafu 18, v tabulce 30 a na grafu 19 je podskupina se samotnou neurogenní bolestí a v tabulce 31 a na grafu 20 je podskupina s bolestí kombinovanou. Chuť k jídlu ketamin placebo před léčbou 2,0 1,75 po 7 dnech 2,0 2,0 po 3 měsících 2,0 -- Tabulka 29. Porovnání mediánů klasifikace chuti k jídlu při vstupním vyšetření, po týdenní medikaci a po třech měsících léčby celý soubor. 42
HYPERALGEZIE Co bychom o ní měli vědět? J Lejčko, ARK, CLB, FN Plzeň
HYPERALGEZIE Co bychom o ní měli vědět? J Lejčko, ARK, CLB, FN Plzeň Neurofyziologie bolesti Bolest je dynamický fenomén Není jen pouhá nocicepce Komplexní fenomén, pro percepci bolesti jsou klíčová vyšší
VíceChronická bolest léčení a diagnostika z pohledu současných možností. MUDr. Dana Vondráčková Centrum léčby bolesti FNB
Chronická bolest léčení a diagnostika z pohledu současných možností MUDr. Dana Vondráčková Centrum léčby bolesti FNB Základní dělení bolesti Akutní bolest Přirozený fyziologický jev Ochranná funkce Vegetativní
VíceÚvod Základní pojmy a rozdělení anestezie Základní pojmy Rozdělení anestezie 18
Obsah Úvod 10 1 Historie anesteziologie 11 1.1 Horace Wells a oxid dusný 11 1.2 Mortonův úspěch 12 1.3 Historie místní anestezie 13 1.4 Začátky anestezie v Českých zemích 14 1.5 Vznik samostatného oboru
VícePŘEDMLUVA 6. 2.1 Definice bolesti 18. 2.2 Klasifikace bolesti 19 2.3 Terminologie bolesti 23
OBSAH PŘEDMLUVA 6 1 ÚVOD 15 2 ALGEZIOLOGIE - OBECNÁ ČÁST 18 2.1 Definice bolesti 18 2.2 Klasifikace bolesti 19 2.3 Terminologie bolesti 23 2.4 Teorie bolesti 27 2.5 Základní anatomické a fyziologické poznatky
Více1. ZÁKLADY NEUROBIOLOGY A NEUROCHEMIE Zdeněk Fišar 1.1 Neurony 1.2 Glie 1.3 Membrány 1.3.1 Struktura a funkce 1.3.2 Složení biomembrán 1.3.
1. ZÁKLADY NEUROBIOLOGY A NEUROCHEMIE 1.1 Neurony 1.2 Glie 1.3 Membrány 1.3.1 Struktura a funkce 1.3.2 Složení biomembrán 1.3.3 Membránový transport 1.3.4 Receptory 1.3.4.1 Regulace 1.3.4.2 Adaptace 1.3.4.3
VíceKlasifikace Diagnostika Dif.dg Terapie. Neurologická klinika IPVZ-FTN Praha
Bolesti hlavy Klasifikace Diagnostika Dif.dg Terapie Jolana Marková Neurologická klinika IPVZ-FTN Praha Bolesti hlavy Klasifikační systém ( IHS) Primární bolesti hlavy skupina 1-4 Sk Sekundármí bolesti
VíceFARMAKOLOGICKÁ LÉČBA PACIENTŮ S NEUROPATICKOU BOLESTÍ
NÁRODNÍ SADA KLINICKÝCH STANDARDŮ 29 FARMAKOLOGICKÁ LÉČBA PACIENTŮ S NEUROPATICKOU BOLESTÍ INFORMACE PRO PACIENTY ŘÍJEN 2011 Klinický standard byl akceptován zainteresovanými odbornými společnostmi, jejichž
VíceMembránový potenciál, zpracování a přenos signálu v excitabilních buňkách
Membránový potenciál, zpracování a přenos signálu v excitabilních buňkách Difuze Vyrovnávání koncentrací látek na základě náhodného pohybu Osmóza (difuze rozpouštědla) Dva roztoky o rúzné koncentraci oddělené
Více9. Léčiva CNS - úvod (1)
9. Léčiva CNS - úvod (1) se se souhlasem souhlasem autora autora ál školy koly -techlogic techlogické Jeho Jeho žit bez bez souhlasu souhlasu autora autora je je ázá Nervová soustava: Centrální nervový
VíceAlgoritmus invazivních technik u bolestí zad
Algoritmus invazivních technik u bolestí zad Jiří Kozák Centrum pro léčení a výzkum bolestivých stavů při Klinice rehabilitace Fakultní nemocnice v Motole Terapeutický algoritmus Individuální (dle osobní
VíceAtestační otázky z nástavbového oboru Paliativní medicína Verze 1-2012
Atestační otázky z nástavbového oboru Paliativní medicína Verze 1-2012 Obecná část 1. Základní koncepty paliativní medicíny (nevyléčitelné onemocnění, terminální onemocnění, pacient v terminálním stavu,
VíceNervová soustava Centrální nervový systém (CNS) mozek mícha Periferní nervový systém (nervy)
Neuron Nervová soustava Centrální nervový systém (CNS) mozek mícha Periferní nervový systém (nervy) Základní stavební jednotky Neuron přenos a zpracování informací Gliové buňky péče o neurony, metabolická,
VíceCZ PAR. QUETIAPINI FUMARAS Seroquel. UK/W/0004/pdWS/001 NL/W/0004/pdWS/001
Název (léčivá látka/přípravek) CZ PAR QUETIAPINI FUMARAS Seroquel Číslo procedury UK/W/0004/pdWS/001 NL/W/0004/pdWS/001 ART. NÁZEV INN DRŽITEL SCHVÁLENÉ INDIKACE ATC KÓD LÉKOVÁ FORMA, SÍLA INDIKAČNÍ SKUPINA
VíceSenzorická fyziologie
Senzorická fyziologie Čití - proces přenosu informace o aktuálním stavu vnitřního prostředí a zevního okolí do formy signálů v CNS Vnímání (percepce) - subjektivní vědomá interpretace těchto signálů na
VícePERIOPERAČNÍ BLOKÁDA SYMPATIKU
PERIOPERAČNÍ BLOKÁDA SYMPATIKU Březina A., Říha H., Hess L. IKEM Praha 2011 ÚVOD Zajištění oběhové stability je jedním ze základních předpokladů úspěšné operace a časné pooperační péče, který má vliv na
VíceElektronické srdce a plíce CZ.2.17/3.1.00/33276
Kasuistika č. 19: Palpitace z důvodu AV nodální re- entry tachykardie 1. Popis případu a anamnéza: 39 letá žena přivezena na příjmovou ambulanci interních klinik manželem pro palpitace spojené s presynkopálním
VíceNervová soustava Centrální nervový systém (CNS) mozek mícha Periferní nervový systém (nervy)
Buňka Neuron Nervová soustava Centrální nervový systém (CNS) mozek mícha Periferní nervový systém (nervy) Základní stavební jednotky Neuron přenos a zpracování informací Gliové buňky péče o neurony, metabolická,
VícePŘÍLOHA I. Page 1 of 5
PŘÍLOHA I SEZNAM NÁZVŮ, LÉKOVÁ FORMA, KONCENTRACE VETERINÁRNÍHO LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU, ŽIVOČIŠNÉ DRUHY, ZPŮSOB(Y) PODÁNÍ, DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI V ČLENSKÝCH STÁTECH Page 1 of 5 Členský stát Žadatel
VíceŘízení svalového tonu Martina Hoskovcová
Řízení svalového tonu Martina Hoskovcová Neurologická klinika a Centrum klinických neurověd Universita Karlova v Praze, 1. lékařská fakulta a Všeobecná fakultní nemocnice v Praze Svalový tonus Reflexně
VíceEdukační materiál. Strattera (atomoxetin) Informace pro lékaře týkající se posouzení a monitorování kardiovaskulárních rizik u přípravku Strattera
Edukační materiál Strattera (atomoxetin) Informace pro lékaře týkající se posouzení a monitorování kardiovaskulárních rizik u přípravku Strattera Přípravek Strattera je indikován k léčbě hyperkinetické
VíceNeuropatická bolest periferní a centráln
Neuropatická bolest periferní a centráln lní nervové soustavy MUDr. Jan Bartoušek Oddělen lení urgentního příjmup Fakultní nemocnice Olomouc Bolest Je varovný signál l pro organismus. Bolest je pociťov
VíceUrychlení úpravy krvetvorby poškozené cytostatickou terapií (5-fluorouracil a cisplatina) p.o. aplikací IMUNORu
Urychlení úpravy krvetvorby poškozené cytostatickou terapií (5-fluorouracil a cisplatina) p.o. aplikací IMUNORu Úvod Myelosuprese (poškození krvetvorby) patří mezi nejčastější vedlejší účinky chemoterapie.
VíceCZ PAR. QUETIAPINI FUMARAS Seroquel. NL/W/0004/pdWS/002
Název (léčivá látka/přípravek) CZ PAR QUETIAPINI FUMARAS Seroquel Číslo procedury NL/W/0004/pdWS/002 ART. NÁZEV INN DRŽITEL SCHVÁLENÉ INDIKACE ATC KÓD LÉKOVÁ FORMA, SÍLA INDIKAČNÍ SKUPINA ZMĚNA V SmPC
VíceMgr. Šárka Vopěnková Gymnázium, SOŠ a VOŠ Ledeč nad Sázavou VY_32_INOVACE_02_3_20_BI2 HORMONÁLNÍ SOUSTAVA
Mgr. Šárka Vopěnková Gymnázium, SOŠ a VOŠ Ledeč nad Sázavou VY_32_INOVACE_02_3_20_BI2 HORMONÁLNÍ SOUSTAVA NADLEDVINY dvojjediná žláza párově endokrinní žlázy uložené při horním pólu ledvin obaleny tukovým
VícePředmět: Biologie Školní rok: 2011/12 Třída: 1.L. Jméno: Jan Grygar Datum:10.1.2012. Referát na téma: bolest. Definice bolesti:
Jméno: Jan Grygar Datum:10.1.2012 Referát na téma: bolest Definice bolesti: Bolest je definována jako nepříjemná vjemová a emocionální zkušenost související se skutečným nebo potenciálním poškozením tkáně,
VíceBenzodiazepiny. Hana Horálková
Benzodiazepiny Hana Horálková Historie Syntetizovány začátkem 50 let,výrazné sedativní, hypnotické účinky a velkou terapeutickou šíři Chlordiazepoxid 1960 Diazepam 1963 použit k indukci anestezie Flunitrazepam
VíceLékové interakce. Občan v tísni 18. 6. 2014
Lékové interakce Občan v tísni 18. 6. 2014 Lékové interakce Definice: situace, kdy při současném podání dvou nebo více léčiv dochází ke změně účinku některého z nich. Klasifikace: účinky : synergistické
VícePŘÍLOHA III ÚPRAVY SOUHRNU ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU A PŘÍBALOVÉ INFORMACE. Tyto změny k SPC a příbalové informace jsou platné v den Rozhodnutí Komise
PŘÍLOHA III ÚPRAVY SOUHRNU ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU A PŘÍBALOVÉ INFORMACE Tyto změny k SPC a příbalové informace jsou platné v den Rozhodnutí Komise Po Rozhodnutí Komise aktualizuje národní kompetentní autorita
VíceAutor: Kouřilová H., Biolková V., Školitel: Šternberský J., MUDr. Klinika chorob kožních a pohlavních, LF UP v Olomouci
Raynaudův fenomén Autor: Kouřilová H., Biolková V., Školitel: Šternberský J., MUDr. Klinika chorob kožních a pohlavních, LF UP v Olomouci Raynaudův fenomén je klinický stav, který je charakterizován občasnými
VíceNOCICEPTIVNÍ NEUROPATICKÁ
BOLEST Typy bolesti 1. NOCICEPTIVNÍ zprostředkovávají ji nociceptivní receptory, to znamená, že vychází z nervových zakončení bolesti zad, kloubů, 2. NEUROPATICKÁ bolest z nervového systému, např. při
VíceVliv mesodiencefalické modulace. Interní klinika FN v Motole a UK 2. LF Praha
Vliv mesodiencefalické modulace M. Kvapil, A. Krýšová Interní klinika FN v Motole a UK 2. LF Praha Úvod Mesodiencefalická modulace je neinvazivní elektrofyziologická metoda, která je založena na stimulaci
VícePoruchy spojené s menstruačním cyklem a jejich léčba. MUDr. Zdeňka Vyhnánková
Poruchy spojené s menstruačním cyklem a jejich léčba MUDr. Zdeňka Vyhnánková Hormonální změny během menstruačního cyklu do ovulace stoupá hladina estrogenů 10x, hladina progesteronu je nulová v druhé polovině
VíceInhalační furosemid, stará molekula, nová výzva.. MUDr.Petr Vojtíšek
Inhalační furosemid, stará molekula, nová výzva.. MUDr.Petr Vojtíšek Klinika anesteziologie, perioperační a intenzivní medicíny, Masarykova nemocnice v Ústí nad Labem Furosemid Furosemid působí blokádou
VíceCZ PAR QUETIAPINUM. Seroquel. UK/W/0004/pdWS/001. NL/W/0004/pdWS/001
CZ PAR Název (léčivá látka/ přípravek) Číslo procedury QUETIAPINUM Seroquel UK/W/0004/pdWS/001 NL/W/0004/pdWS/001 ART. NÁZVY PŘÍPRAVKŮ KLINICKÝCH STUDIÍ INN DRŽITELÉ PŘÍPRAVKŮ KLINICKÝCH STUDIÍ SCHVÁLENÉ
VíceSOUHRNNÝ PŘEHLED SUBJEKTIVNÍCH HODNOCENÍ
Studie Mladý ječmen STUDIE NA MLADÝ JEČMEN / r. 2002 Studii vypracoval MUDr. Miloslav Lacina ve spolupráci se společností Green Ways s.r.o.. Probíhala v roce 2002 v období podzim-zima - v období velké
VícePřehled statistických výsledků
Příloha 7 Přehled statistických výsledků 1 Úvod, zdroj dat a zadání analýz Statistická zpracování popsaná v tomto dokumentu vychází výhradně z dat Registru AINSO, tedy z dat sbíraných již podle návrhu
VíceEtiologie epilepsie. Epilepsie nevychází z centra jizvy nebo postmalatické pseudocysty, ale spíše z jejího okraje, kde přežívají poškozené neurony.
Epilepsie Epilepsie Chronické mozkové onemocnění charakterizované opakujícím se výskytem (nevyprovokovaných) epileptických záchvatů. Ojedinělý epileptický záchvat může být vyprovokován i u člověka bez
VíceLumbální stenóza. MUDr. Bořek Tuček MUDr. Hynek Lachmann
Lumbální stenóza MUDr. Bořek Tuček MUDr. Hynek Lachmann Lumbální stenóza Anatomický pojem Různé klinické projevy Minimální rozměry p.k. Sagitální průměr 11 mm Šířka laterálního recesu 3 mm Plocha durálního
VíceCévní mozková příhoda. Petr Včelák
Cévní mozková příhoda Petr Včelák 12. 2. 2015 Obsah 1 Cévní mozková příhoda... 1 1.1 Příčiny mrtvice... 1 1.2 Projevy CMP... 1 1.3 Případy mrtvice... 1 1.3.1 Česko... 1 1.4 Diagnóza a léčba... 2 1.5 Test
VíceNEU/VC hodin praktických cvičení / blok
Studijní program : Všeobecné lékařství Název předmětu : Neurologie Rozvrhová zkratka : NEU/VC012 Rozvrh výuky : 18 hodin seminářů / blok 72 hodin praktických cvičení / blok Zařazení výuky : 4. ročník,
VíceVývoj nových léčiv. Preklinický výzkum Klinický výzkum
Vývoj nových léčiv Preklinický výzkum Klinický výzkum Úvod Léčivo = nejprověřenější potravina vstupující do organismu Ideální léčivo kvalitní, účinné, bezpečné a dostupné Financování výzkumu léčiv souvislost
VíceSOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1. NÁZEV VETERINÁRNÍHO LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU Borgal 200/40 mg/ml injekční roztok 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ 1 ml obsahuje: Léčivé látky: Sulfadoxinum 200 mg Trimethoprimum
VíceKasuistika onkologický pacient
Kasuistika onkologický pacient U pana P.P., 68 letého muže, byl diagnostikován metastazující nádor ledviny. Dle provedených vyšetření byly kromě primárního nádoru pravé ledviny diagnostikovány i mnohočetné
VícePŘÍLOHA III ZMĚNY PŘÍSLUŠNÝCH BODŮ SOUHRNU ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU A PŘÍBALOVÉ INFORMACE. Poznámka:
PŘÍLOHA III ZMĚNY PŘÍSLUŠNÝCH BODŮ SOUHRNU ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU A PŘÍBALOVÉ INFORMACE Poznámka: Změny v souhrnu údajů o přípravku a příbalové informaci možná bude následně třeba nechat (v případě potřeby
VíceBOLEST II. Terapie, ošetřování nemocného s bolestí
BOLEST II. Terapie, ošetřování nemocného s bolestí Tento výukový materiál vznikl za přispění Evropské unie, státního rozpočtu ČR a Středočeského kraje 20.3.2009 Bc.Eva Matoušková Léčba bolesti tradiční
VíceKazuistika: Inkretiny při léčbě obezity a diabetu 2. typu
Kazuistika: Inkretiny při léčbě obezity a diabetu 2. typu Jaromíra Gajdová II. Interní klinika LF UP a FN Tvorba a ověření e-learningového prostředí pro integraci výuky preklinických a klinických předmětů
VíceVLIV ÚČINNÉ LÁTKY CYTOPROTECT NA RŮST SYNGENNÍCH NÁDORŮ U INBREDNÍCH MYŠÍ
RCD s.r.o. Americká 632 252 29 Dobřichovice IČO: 470525511 VLIV ÚČINNÉ LÁTKY CYTOPROTECT NA RŮST SYNGENNÍCH NÁDORŮ U INBREDNÍCH MYŠÍ Řídící pracovník studie: RNDr. Pavla Poučková, CSc Vedoucí pokusu: RNDr.
VícePříloha II. Vědecké závěry a zdůvodnění změny podmínek rozhodnutí o registraci
Příloha II Vědecké závěry a zdůvodnění změny podmínek rozhodnutí o registraci 21 Vědecké závěry Celkové závěry vědeckého hodnocení přípravků Oxynal a Targin a souvisejících názvů (viz příloha I) Podkladové
VíceElektrofyziologické metody a studium chování a paměti
Elektrofyziologické metody a studium chování a paměti EEG - elektroencefalogram Skalpové EEG Intrakraniální EEG > 1 cm < 1 cm Lokální potenciály Extracelulární akční potenciály ~ 1 mm ~ 1 um EEG - elektroencefalogram
VíceMožnosti pooperační analgezie po císařském řezu. Radka Klozová KARIM 2.LF UK v FN Motol Praha
Možnosti pooperační analgezie po císařském řezu Radka Klozová KARIM 2.LF UK v FN Motol Praha Je důležitou součástí pooperační péče. Hlavní principy se příliš neliší od všeobecných zásad pooperační léčby
VícePooperační analgezie po císařském řezu - systémová. Radka Klozová KARIM 2.LF UK v FN Motol Praha
Pooperační analgezie po císařském řezu - systémová Radka Klozová KARIM 2.LF UK v FN Motol Praha Pooperační analgezie Je důležitou součástí pooperační péče. Hlavní principy se příliš neliší od všeobecných
VíceFarmakodynamické aspekty kombinace SSRI - kazuistika
Farmakodynamické aspekty kombinace SSRI - kazuistika Martin Šíma Odd. klinické farmacie FN Na Bulovce 뤈Ô SSRI Citalopram Escitalopram Fluoxetin Fluvoxamin Paroxetin Sertralin SSRI Základní MÚ inhibice
VíceHEMOFILIE - DIAGNOSTIKA A LÉČBA V SOUČASNOSTI
HEMOFILIE - DIAGNOSTIKA A LÉČBA V SOUČASNOSTI Patofyziologie hemofilie Deficit koagulačního faktoru VIII (hemofilie A) nebo IX (hemofilie B), jeho dysfunkce nebo přítomnost jeho inhibitorů vede k poruše
VíceNervová soustává č love ká, neuron r es ení
Nervová soustává č love ká, neuron r es ení Pracovní list Olga Gardašová VY_32_INOVACE_Bi3r0110 Nervová soustava člověka je pravděpodobně nejsložitěji organizovaná hmota na Zemi. 1 cm 2 obsahuje 50 miliónů
VíceSOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
Příloha č. 2 k rozhodnutí o prodloužení registrace sp.zn. sukls17735/2009 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU GUAJACURAN 5% injekční roztok 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Guaifenesinum
VícePříloha II. Vědecké závěry a zdůvodnění zrušení či změny podmínek rozhodnutí o registraci a podrobné vysvětlení rozdílů oproti doporučení výboru PRAC
Příloha II Vědecké závěry a zdůvodnění zrušení či změny podmínek rozhodnutí o registraci a podrobné vysvětlení rozdílů oproti doporučení výboru PRAC 68 Vědecké závěry Koordinační skupina pro vzájemné uznávání
VíceStrategie léčby onkologické bolesti
Strategie léčby onkologické bolesti MUDr. Marek Hakl, PhD. Klinika algeziologie a preventivní péče ChK FN Brno a LF MU SACS.GIBUZ.15.10.1204 Příčiny nádorové bolesti bolesti způsobené vlastním nádorem
VícePříloha III Pozměňovací návrh příslušných bodů souhrnu údajů o přípravku a příbalové informace
Příloha III Pozměňovací návrh příslušných bodů souhrnu údajů o přípravku a příbalové informace Poznámka: Tento souhrn údajů o přípravku a příbalová informace mohou být následně dle potřeby aktualizovány
VíceNárodní onkologické centrum V. A. Fanardžyana
Národní onkologické centrum V. A. Fanardžyana Klinické studie provedené v Národním onkologickém centru, s nádorovým onemocněním mléčné žlázy, konečníku, střeva, plic a děložního čípku. STANDARDNÍ CHEMOTERAPIE,
VíceLéčba bolesti u mnohočetného myelomu. O. Sláma, MOU Brno
Léčba bolesti u mnohočetného myelomu O. Sláma, MOU Brno Proč je důležité, aby si lékař s pacientem dobře rozuměli, když je řeč o bolesti Několik poznámek k léčbě bolesti morfinem a silnými opioidy Sedmero
VíceVZDĚLÁVACÍ PROGRAM v oboru PALIATIVNÍ MEDICÍNA A LÉČBA BOLESTI
VZDĚLÁVACÍ PROGRAM v oboru PALIATIVNÍ MEDICÍNA A LÉČBA BOLESTI 1. Cíl specializačního vzdělávání Cílem vzdělávání ve specializačním oboru paliativní medicína a léčba bolesti je získání specializované způsobilosti
VíceFyziologie srdce I. (excitace, vedení, kontrakce ) Milan Chovanec Ústav fyziologie 2.LF UK
Fyziologie srdce I. (excitace, vedení, kontrakce ) Milan Chovanec Ústav fyziologie 2.LF UK Fyziologie srdce Akční potenciál v srdci (pracovní myokard) Automacie srdeční aktivity a převodní systém Mechanismus
VíceDELIRANTNÍ STAV U TRAUMATICKÝCH PACIENTŮ
Helena Ondrášková Iveta Zimová Petra Minarčíková Klinika anesteziologie, resuscitace a intenzivní medicíny Fakultní nemocnice Brno Lékařská fakulta Masarykovy Univerzity Brno DELIRANTNÍ STAV U TRAUMATICKÝCH
VícePŘÍLOHA I NÁZEV, LÉKOVÁ FORMA, OBSAH LÉČIVÝCH LÁTEK, ŽIVOČIŠNÉ DRUHY, ZPŮSOB PODÁNÍ A DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI 1/7
PŘÍLOHA I NÁZEV, LÉKOVÁ FORMA, OBSAH LÉČIVÝCH LÁTEK, ŽIVOČIŠNÉ DRUHY, ZPŮSOB PODÁNÍ A DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI 1/7 Členský stát Žadatel nebo držitel rozhodnutí o registraci Vymyšlený název přípravku
VíceKLASIFIKACE DNe symetrické fokální smíšené
Princip,výsledky i klinické i ké studie a aplikace MDM prof. MUDr. Zdeněk Zadák, CSc. Karlova Universita Praha Lékařská fakulta a Fakultní nemocníce Hradec Králové ETIOLOGIE diabetické neuropatie Multifaktoriální
VíceVrozené trombofilní stavy
Vrozené trombofilní stavy MUDr. Dagmar Riegrová, CSc. Název projektu: Tvorba a ověření e-learningového prostředí pro integraci výuky preklinických a klinických předmětů na Lékařské fakultě a Fakultě zdravotnických
VíceVývoj nového léčiva. as. MUDr. Martin Votava, PhD.
Vývoj nového léčiva as. MUDr. Martin Votava, PhD. Příprava na vývoj a registraci LP Náklady na vývoj: 800 mil USD Doba vývoje: 10 let Úspěšnost: 0,005% - 0,001% Vývoj nového léčivého přípravku IND NDA
VíceTERAPEUTICKÁ HYPOTERMIE PO SRDEČNÍ ZÁSTAVĚ V PNP
TERAPEUTICKÁ HYPOTERMIE PO SRDEČNÍ ZÁSTAVĚ V PNP Škulec Roman Územní středisko záchranné služby Středočeského kraje KARIM, UK v Praze, Lékařská fakulta v Hradci Králové, FN HK Interní oddělení Nemocnice
VíceRADA A POUČENÍ LÉKAŘE
RADA A POUČENÍ LÉKAŘE Obsah: Uživatelky kombinované hormonální antikoncepce Léčebné účinky kombinované hormonální antikoncepce Kontraindikace kombinované hormonální antikoncepce Vysvětlivky: COC = z anglického
VíceVZTAH MEZI ISCHEMICKÝMI CÉVNÍMI PŘÍHODAMI A ONEMOCNĚNÍM SRDCE Z POHLEDU DIAGNOSTIKY A PREVENCE. MUDr. Michal Král
VZTAH MEZI ISCHEMICKÝMI CÉVNÍMI PŘÍHODAMI A ONEMOCNĚNÍM SRDCE Z POHLEDU DIAGNOSTIKY A PREVENCE MUDr. Michal Král 2. Výskyt kardioselektivního troponinu T u pacientů v akutní fázi ischemické cévní mozkové
VícePimobendan Randomized Occult DCM Trial to Evaluate
Randomizovaná studie léčby okultní DCM pimobendanem s cílem vyhodnotit klinické příznaky a dobu do nástupu srdečního selhání Pimobendan Randomized Occult DCM Trial to Evaluate Clinical symptoms and Time
VíceVýsledky léčby sibutraminem v iniciální šestitýdenní fázi studie SCOUT. MUDr. Igor Karen
Výsledky léčby sibutraminem v iniciální šestitýdenní fázi studie SCOUT MUDr. Igor Karen 1 První výsledky studie SCOUT Všichni lékaři se setkávají ve svých praxích s obézními pacienty Někteří již kardiovaskulární
VícePacient se srdečním selháním v anamnéze a nízkou EF má mít speciální přípravu?
Pacient se srdečním selháním v anamnéze a nízkou EF má mít speciální přípravu? Hynek Říha Klinika anesteziologie a resuscitace, Kardiocentrum IKEM, Praha Klinika anesteziologie, resuscitace a intenzivní
VíceLéčba bolesti u mnohočetného myelomu
Léčba bolesti u mnohočetného myelomu O. Sláma, IHOK FN Brno Bolest u MM Při postižení kostí je bolest častá Intenzita bolesti v průběhu léčby výrazně kolísá V pokročilých stádiích onemocnění je bolest
VíceMonitorování léků. RNDr. Bohuslava Trnková, ÚKBLD 1. LF UK. ls 1
Monitorování léků RNDr. Bohuslava Trnková, ÚKBLD 1. LF UK ls 1 Mechanismus působení léčiv co látka dělá s organismem sledování účinku léčiva na: - orgánové úrovni -tkáňové úrovni - molekulární úrovni (receptory)
VíceHlavní principy. Farmako-ekonomika OLA
29.8.211 Autorský kolektiv CAR FN Hradec Králové Sedlák Krčmová FN Thomayerova Praha Chlumský Vašáková FN Plzeň Teřl Panzner FN Brno-Bohunice Kindlová Novotná FN Olomouc Zatloukal Panzner FNsP Ostrava
VíceŽIVOTNÍ CYKLUS LÉKŮ KLINICKÉ HODNOCENÍ STUDIE. Kateřina Kopečková FN Motol, Praha
ŽIVOTNÍ CYKLUS LÉKŮ KLINICKÉ HODNOCENÍ STUDIE Kateřina Kopečková FN Motol, Praha Klinická hodnocení LP Nedílnou součásti vývoje léčiva Navazují na preklinický výzkum Pacienti jsou subjekty hodnocení V
VíceNeuroaxiální analgezie - základy anatomie a fyziologie. Pavel Svoboda Nemocnice sv. Zdislavy, a.s.; Mostiště Domácí hospic sv. Zdislavy, a.s.
Neuroaxiální analgezie - základy anatomie a fyziologie Pavel Svoboda Nemocnice sv. Zdislavy, a.s.; Mostiště Domácí hospic sv. Zdislavy, a.s.; Třebíč II. brněnský den klinické farmacie, 11. února 2016 Obsah
VíceLéčiva užíváná k terapii kognitivních poruch
Léčiva užíváná k terapii kognitivních poruch Ústav farmakologie LF UP a FN Olomouc 15. června 2005 Obsah Úvod Cholinomimetika Ergotalkaloidy Ca blokátory Nootropika Ostatní Úvod Léčiva ovlivňující pozitivně
VíceOpioidy v léčbě neuropatické bolesti. Blanka Mičánková Adamová Neurologická klinika LF MU a FN Brno
Opioidy v léčbě neuropatické bolesti Blanka Mičánková Adamová Neurologická klinika LF MU a FN Brno Specifika neuropatické bolesti (NB) NB bývá obecně na léčbu velmi rezistentní. Projevy NB jsou velmi pestré,
VíceŠROTOVÁ I. VLČKOVÁ E. ADAMOVÁ B. KINCOVÁ S. BEDNAŘÍK J.
NEUROPATICKÁ KOMP PONENTA U CHRONICKÝCH BOLEST TÍ V BEDERNÍ PÁTEŘI ŠROTOVÁ I. VLČKOVÁ E. ADAMOVÁ B. KINCOVÁ S. BEDNAŘÍK J. NEUROLOGICKÁ KLINIKA LF MU A FN BRNO CEITEC - STŘEDOEVROPSKÝ TECHNOLOGICKÝ INSTITUT
VíceLÉČBA BOLESTI - POHLED SÚKL NA KLINICKÁ HODNOCENÍ
Léčba bolesti pohled SÚKL na klinická hodnocení 1 LÉČBA BOLESTI - POHLED SÚKL NA KLINICKÁ HODNOCENÍ MUDr. Alice Němcová MUDr. Alena Trunečková Léčba bolesti pohled SÚKL na klinická hodnocení 2 Klinická
VíceVŠEOBECNÉ LÉKAŘSTVÍ VZOROVÝ PŘÍKLAD
VŠEOBECNÉ LÉKAŘSTVÍ VZOROVÝ PŘÍKLAD (opakuje se na každé stráně) (opakuje se na každé stráně) Obecná identifikace pacienta, jehož případová studie je předkládána: pohlaví, věk Aktuální popsaná diagnóza,
VíceKelapril 5mg 7x14tbl.
Kelapril 5mg 7x14tbl. Popis zboží: PŘÍBALOVÁ INFORMACE KELAPRIL 5 mg, potahované tablety pro psy kočky 1. JMÉNO A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI A DRŽITELE POVOLENÍ K VÝROBĚ ODPOVĚDNÉHO ZA UVOLNĚNÍ
VíceChronická neuropatická bolest. MUDr. Dana Vondráčková Centrum léčby bolesti FNB
Chronická neuropatická bolest MUDr. Dana Vondráčková Centrum léčby bolesti FNB Neuropatická bolest Postižení nervového systému Periferní Polyneuropatie PHN Neuralgie (trigeminu) Centrální Thalamická bolest
VíceChirocaine Příbalová informace
Chirocaine Příbalová informace Informace pro použití, čtěte pozorně Chirocaine 2,5 mg/ml Chirocaine 5 mg/ml Chirocaine 7,5 mg/ml (Levobupivacaini hydrochloridum) Injekční roztok Držitel rozhodnutí o registraci
VíceGeriatrická deprese MUDr.Tomáš Turek
Geriatrická deprese MUDr.Tomáš Turek Psychiatrická léčebna Bohnice Akutní gerontopsychiatrické odd. pav.32 vedoucí lékař e-mail:tomas.turek@plbohnice.cz Historie Starý zákon- popis mánie a deprese- Král
VíceSpasticita jako projev maladaptivní plasticity CNS po ischemické cévní mozkové příhodě a její ovlivnění botulotoxinem. MUDr.
Spasticita jako projev maladaptivní plasticity CNS po ischemické cévní mozkové příhodě a její ovlivnění botulotoxinem MUDr. Tomáš Veverka Neurologická klinika Lékařské fakulty Univerzity Palackého a Fakultní
Více(VIII.) Časová a prostorová sumace u kosterního svalu. Fyziologický ústav LF MU, 2016 Jana Svačinová
(VIII.) Časová a prostorová sumace u kosterního svalu Fyziologický ústav LF MU, 2016 Jana Svačinová Kontrakce příčně pruhovaného kosterního svalu Myografie metoda umožňující registraci kontrakce svalů
VíceKlinická farmacie v klinické praxi. 1.kongres ČOSKF ČLS JEP Praha 7.října 2011 Gregorová Jana Oddělení klinické farmacie, FN Na Bulovce
Klinická farmacie v klinické praxi 1.kongres ČOSKF ČLS JEP Praha 7.října 2011 Gregorová Jana Oddělení klinické farmacie, FN Na Bulovce založení ČOSKF ČLS JEP ČOSKF ČLS JEP prosazovat zájmy oboru klinická
VícePatofyziologie srdce. 1. Funkce kardiomyocytu. Kontraktilní systém
Patofyziologie srdce Funkce kardiomyocytu Systolická funkce srdce Diastolická funkce srdce Etiopatogeneze systolické a diastolické dysfunkce levé komory a srdečního selhání 1. Funkce kardiomyocytu Kardiomyocyty
VíceTranskraniální elektrostimulace jako způsob rehabilitace částo nemocných dětí
Transkraniální elektrostimulace jako způsob rehabilitace částo nemocných dětí Abstrakt V tomto článku se poprvé zkoumala účinnost transkraniální elektrické stimulace (TES) v programu rehabilitace dětí
VíceChirocaine 5 mg/ml Chirocaine 7,5 mg/ml injekční roztok (Levobupivacaini hydrochloridum)
PŘÍBALOVÁ INFORMACE: INFORMACE PRO UŽIVATELE Chirocaine 5 mg/ml Chirocaine 7,5 mg/ml injekční roztok (Levobupivacaini hydrochloridum) V příbalové informaci naleznete: 1. Co je přípravek Chirocaine a k
VíceFarmakologie. -věda o lécích používaných v medicíně -studium účinku látek na fyziologické procesy -biochemie s jasným cílem
Farmakologie -věda o lécích používaných v medicíně -studium účinku látek na fyziologické procesy -biochemie s jasným cílem Léky co v organismu ovlivňují? Většina léků působí přes vazbu na proteiny u nichž
VíceDiagnostika infarktu myokardu pomocí pravidlových systémů
pomocí pravidlových systémů Bakalářská práce 2009 pomocí pravidlových systémů Přehled prezentace Motivace a cíle Infarkt myokardu, EKG Pravidlové systémy Výsledky Motivace Infarkt myokardu Detekce infarktu
VícePříbalová informace: informace pro pacienta. Calypsol 50 mg/ml injekční roztok ketamini hydrochloridum
Příbalová informace: informace pro pacienta Calypsol 50 mg/ml injekční roztok ketamini hydrochloridum Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než Vám bude injekce aplikována, protože obsahuje
VíceHypotonie děložní. MUDr.Michal Koucký, Ph.D. Gynekologicko-porodnická klinika VFN a 1.LF UK
Hypotonie děložní MUDr.Michal Koucký, Ph.D. Gynekologicko-porodnická klinika VFN a 1.LF UK Fyziologie děložní kontraktility Interakce aktin vs. myosin v myocytech Myocyty propojeny pomocí gap a tight junctions
VíceBolest a pohybový systém
Bolest a pohybový systém Bolest je pro organismus nepostradatelný signál, neboť ho informuje o poškození integrity organismu, a proto je provázena nezbytnými preventivními pochody. Bolest je vědomě vnímaným
VíceMonitorace v anestezii
Monitorace v anestezii Význam monitorování - Anestezie i operace významně ovlivní vnitřní prostředí, rozkolísají hemodynamiku i dýchání a mohou vést i ke smrti pacienta. - Sledování zahrnuje pozorování,
VíceBolest. v paliativní medicíně. prim.mudr.dagmar Palasová
Bolest. v paliativní medicíně Beskydy 20.4.2013 prim.mudr.dagmar Palasová Bílovecká nemocnice, a.s. Paliativní péče je aktivní péče poskytovaná pacientovi, který trpí nevyléčitelnou chorobou v pokročilém
Více