PŘÍBALOVÁ INFORMACE. Charakteristika přípravku. Držitel rozhodnutí o registraci. Výrobce. Indikace. Kontraindikace. Opatření při použití

Transkript

1 Informace pro použití, čtěte pozorně. M-Iodbenzylguanidin ( 131 I) zur Therapie Injekční roztok. Kód: IBS 6712 Charakteristika přípravku PŘÍBALOVÁ INFORMACE Sterilní vodný roztok jobenguanu( 131 I) pro jednodávkovou intravenózní injekci. Každý mililitr roztoku obsahuje jobenguan( 131 I) 12,8-670 µg/ml. Radioaktivní koncentrace je MBq a měrná aktivita větší než 1,11 GBq/mg. Roztok obsahuje 9 mg/ml chloridu sodného a 10 mg/ml benzylalkoholu. ph injekce je 4,0-7,0 Velikost balení: 740, 1850, 3700 MBq Všechny aktivity jsou udávány k referenčnímu datu uvedenému na štítku. Držitel rozhodnutí o registraci GE Healthcare Limited Amersham Place Little Chalfont Buckinghamshire Velká Británie Výrobce GE Healthcare Buchler GmbH & Co. KG Gieselweg 1 Braunschweig Německo Indikace Radiační terapie tumorové tkáně, která je schopna zadržovat jobenguan. Tyto tumory vznikají z buněk vzniklých z neuronální ploténky; pheochromocytomů, neuroblastomů, karcinoidů a medulárních karcinomů štítné žlázy (MCT). Kontraindikace Absolutní kontraindikací je těhotenství. Opatření při použití S jobenguanem( 131 I) interagují různá léčiva používaná k léčbě vysokého krevního tlaku a v psychiatrii. To může interferovat s vychytáváním retencí jobenguanu( 131 I) a tak ovlivnit radiační dávku do normální i do nádorové tkáně. Tato léčiva se mají před terapií vysadit (obvykle po 4 biologické poločasy). Štítná žláza se začíná blokovat hod před podáním jobenguanu( 131 I) a pokračuje se nejméně 5 dní. Blokování se dosáhne podáním přibližně 400 mg chloristanu draselného denně. Blokování jodidem draselným nebo Lugolovým roztokem se provádí shodně se 100 mg jodu/den. 1

2 Pacient musí být nejméně za posledních 24 hod dobře hydratován. Radioaktivita krve se po každém podání kontroluje v prvním týdnu každé 2 dny a později po dobu jednoho měsíce jednou týdně. Jednou týdně se doporučuje (ale není to povinné) pořídit celotělový scintigram, aby se zjistila biodistribuce látky a její kvantitativní vychytávání v ložiscích nádoru. Léčení se může opakovat v 6-8 měsíčních intervalech. Uvádějí se kumulativní dávky do 29,6 GBq; omezujícím faktorem je toxicita na kostní dřeň. Plánuje-li se terapeutické podání při pheochromocytomu, je třeba brát zřetel na interferenci vychytávání jobenguanu( 131 I) v organizmu s léčivy pro řízení hypertenze. Podávání inkompatibilních léčiv se má přerušit nejméně 2 týdny před plánovanou terapeutickou aplikací. V případě nutnosti se jako náhrada může použít propranolol. O terapii jobenguanem( 131 I) se uvažuje u nemocných, kde je možná transplantace autologní kostní dřeně (obsahující málo nebo žádné nádorové buňky). Toxické účinky na kostní dřeň (trombocytopenie) se musí pozorně a často monitorovat. Dávky pro pacienty, který byl před aplikací léčen cytostatiky (např. sloučeninami cis-platiny) s následkem snížení funkce ledvin se musí patřičně upravit. Vychytávání jobenguanu( 131 I) v chromafinních granulích mohou zcela zřídka zapříčinit rychlou sekreci noradrenalinu, což může vyvolat hypotenzní krizi. Monitorování EKG a krevního tlaku se u některých nemocných indikuje. Radiofarmaka má používat pouze kvalifikovaná osoba s příslušným osvědčením k používání a manipulaci s radionuklidy. Tato radiofarmaka mohou být dodávána, používána a podávána pouze oprávněnou osobou v určeném klinickém zařízení. Jejich podávání, skladování, používání, manipulace a rozdělování je dáno předpisy a/nebo příslušných povolení Státního úřadu pro jadernou bezpečnost (Zákon č. 18/1997 Sb. v platném znění). Pozornost je třeba věnovat i běžným bezpečnostním předpisům pro zacházení s radioaktivními látkami. U výrobku je připojena zvláštní informace s instrukcí o zacházení, použití, skladování a likvidaci radiofarmak. Interakce Je známo, nebo se předpokládá, že níže uvedená léčiva mohou způsobit prodloužení, nebo naopak snížení vychytání jobenguanu u tumorů vznikajících z neuronální ploténky. Nifedipin (blokátor kalciového kanálu) se uvádí jako látka prodlužující retenci jobenguanu. Snížené vychytávání bylo pozorováno při terapii, kdy se podávala: Antihypertenziva, jako reserpin, labetalol, blokátory kalciového kanálu (diltiazem, nifedipin, verapamil). Sympatomimetika (přítomná v lécích pro nosní dekongesci, jako např. fenylefrin, efedrin nebo fenylpropanolamin). Kokain. Tricyklická antidepresiva jako např. amitryptilin a jeho deriváty, imipramin a jeho deriváty, doxepin, amoxepin a loxapin. Léčiva, kde se očekává, že může být pozorována inhibice ve vychytávání iobenguanu, 2

3 zatím to však není dokázáno. Antihypertenziva působící blokádu adrenergního neuronu (debrisochin, bretylium a guanetidn). Antidepresiva jako např. maprotilin a trazodon. Tyto léky se před léčbou mají vysadit (obvykle po dobu čtyř biologických poločasů). Výběru antiemetik, která se často podávají k potlačení nevolnosti doprovázející podání jobenguanu v terapeutických množstvích, se musí věnovat zvláštní pozornost. Antiemetika na bázi antagonistů dopaminových (serotoninových receptorů neovlivňují v koncentracích používaných v klinické praxi vychytávání jobenguanu. Upozornění Tento radioaktivní produkt je určen pro farmaceutické použití. Protože hmotnost přítomných chemických látek je nízká, je v tomto směru riziko pro osoby zacházející nebo podávající tyto látky zanedbatelné, kromě rizika vyplývajícího z radioaktivní povahy tohoto produktu. Radiofarmaka mají být připravována uživatelem takovým způsobem, který vyhovuje požadavkům radiační bezpečnosti a farmaceutické kvality. Zachovávají se pravidla aseptické přípravy odpovídající požadavkům Správné výrobní praxe pro léčiva. Podání radiofarmak představuje riziko pro personál z vnějšího ozáření nebo kontaminací ze zbytků moči, zvratků ap. Radiační ochrana musí být v souladu s národními předpisy o ochraně zdraví před ionizujícím zářením. Odpad se likviduje podle národních předpisů. Těhotenství a kojení Ženy v reprodukčním věku: Je-li nutné podat radioaktivní léčivo ženě, která může být těhotná, vždy je nutné se o tom přesvědčit. Každá žena, které vynechala perioda má být považována za těhotnou, dokud se neprokáže opak. V případě nejistoty je důležité, aby vystavení radiaci bylo minimální a dosáhlo se žádoucí klinické informace. Měly by se zvažovat alternativní metody bez ionizujícího záření. Těhotenství: Použití tohoto přípravku v těhotenství je kontraindikováno. Kojení: Před podáním radioaktivního léčiva kojící matce je třeba uvážit, zda vyšetření důvodně neodložit až matka přestane kojit. Vzhledem k dlouhému efektivnímu poločasu, zvláště v případě terapeutického podání jobenguanu( 131 I), se doporučuje kojícím matkám kojení přerušit. Možnost snížení pozornosti při řízení motorových vozidel a obsluze strojů Podávání terapeutických dávek nemá vliv na řízení motorových vozidel nebo na obsluhu strojů. Dávkování a způsob podání Terapeutická dávka s množstvím jobenguanu( 131 I) se určuje individuálně na základě dozimetrické studie uvedené níže. Velikost dávky a rovněž interval(y) mezi možnými dalšími aplikacemi jsou určovány hlavně hematologickou radiotoxicitou a druhem nádoru. S růstem progrese tumoru se krátí intervaly podání. Doporučená pevná terapeutická dávka je 3,7-7,4 GBq. Přípravek se podává intravenózně, obvykle infúzí po dobu 1-4 hodin. 3

4 Toto doporučené dávkování je stejné pro děti i dospělé. Pro starší pacienty se nevyžaduje zvláštní dávkovací schéma. Dávky se mohou opakovat v 6-8 měsíčních intervalech. Počet dávek může být mezi 1-5. Návod k použití Terapeutické dávky jobenguanu( 131 I) se uchovávají před použitím v suchém ledu (pevný oxid uhličitý). Asi 1 hod před podáním se lahvička s jobenguanem( 131 I) vytemperuje v olověném stínění ve vodní lázni nepřesahující teplotu 50 o C. Podávání radiofarmak vytváří riziko vnějšího ozáření jiných osob nebo kontaminace z moči, zvratků atd. Proto se musí v souhlase s národními předpisy dodržovat opatření radiační ochrany. S odpadem se zachází v souladu s předpisy pro manipulaci s radioaktivními látkami. NÁVOD PRO KONTROLU JAKOSTI Radiochemická čistota iobenguanu( 131 I) se může určit vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií na koloně silikagelu (5 µm), 0,25 m x 4 mm, vymývané směsí 8% roztoku dusičnanu amonného : amoniaku : methanolu (1:2:27). Pík se deteguje použitím vhodného detektoru radioaktivity a UV spektrofotometrií při 254 nm. Píky se identifikují porovnáním se standardními roztoky jodidu sodného (1 mg/ml) a síranu iobenguanu (0,2 mg/ml). Radioaktivita Objem jobenguanu( 131 I), který se bude aplikovat pro terapeutické použití se vypočítá s ohledem na radioaktivní koncentraci ke 12 hod středoevropského času v den podání. Získá se vynásobením radioaktivní koncentrace k době kalibrace, uvedené na štítku, příslušným faktorem z tabulky: Den x Faktor Den x Faktor -6 1, , , , , , , , , , , , , ,547 x Dny před (-) nebo po datu kalibrace uvedeném na obalu Předávkování Účinek při předávkování jobenguanem je způsoben uvolněným adrenalinem. Účinek je krátkodobý a vyžaduje zásah směřující ke snížení krevního tlaku. Okamžitá injekce rychle působícího alfa adrenergního blokátoru (fentolaminu) s následující injekcí beta blokátoru (propranololu). Vzhledem k vylučování látky ledvinami má pro omezení účinků radiace zásadní význam zabezpečit co nejvyšší vylučování množství moči. Nežádoucí účinky Obvykle dochází během 24 hodin po podání k nevolnosti nebo zvracení. Není obvykle možné rozlišit mezi vedlejší reakcí, která je výsledkem začátku časných radiotoxických účinků, reakcí po podání jobenguanu( 131 I) a 4

5 účinků po infúzi velkého objemu tekutiny nemocným, kteří jsou již po rozsáhlé infúzi cytostatik zapříčiňujících podobné vedlejší reakce. Je možné očekávat myelosupresi a následnou trombocytopenii. Hlavními nežádoucími účinky u dětí jsou trombocytopenie (izolovaná), nebo útlum kostní dřeně zvláště tam, kde došlo k infiltraci tumoru do kostní dřeně. Nežádoucí účinky spojené s funkcí slinných žláz nebo srdečního svalu, nebo toxické účinky na játra nebyly popsány. Při podávání jakéhokoliv radiofarmaka pacientovi musí uživatel zajistit v případě nežádoucího účinku dostupnost příslušného lékařského ošetření. Uživatel má oznámit výrobci, nebo dodavateli každý případ podezření na nežádoucí reakci nebo vedlejší účinky v souvislosti s použitím tohoto produktu. Vystavení každého pacienta ionizujícímu záření musí být opodstatněné na základě jeho pravděpodobného přínosu. Aplikovaná aktivita musí být taková, aby výsledná dávka záření byla co nejnižší a přitom bylo dosaženo požadovaného diagnostického, nebo terapeutického výsledku. Vystavení ionizujícímu záření je spojeno se vznikem rakoviny a s možným vývojem dědičných vad. Při diagnostických vyšetřeních v nukleární medicíně se v běžné praxi ukazuje, že se tyto nežádoucí účinky mohou vyskytnout, vzhledem k nízkým diagnostickým dávkám, jen s nízkou frekvencí. Radiační dávka po terapii může mít za následek vyšší výskyt rakoviny a mutací. Ve všech případech je nutné zajistit, aby riziko ozáření bylo menší než riziko z onemocnění samotného. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI Farmakodynamické vlastnosti Jobenguan( 131 I) je aralkylguanidin značený radioaktivním jodem. Jeho struktura obsahuje guanidinovou skupinu guanetidinu navázanou na benzylovou skupinu s připojeným jódem. Obdobně jako guanetidín jsou aralkylguanidíny látkami blokující adrenergní neurony.v důsledku podobnosti účinku adrenergních neuronů a chromafinních buněk dřeně nadledvin se jobenguan vychytává především ve dřeni nadledvin. Navíc se lokalizuje i v myokardu Mezi různými aralkylguanidíny se dává přednost meta-jodbenzylguanidinu pro jeho nízké vychytávání v játrech a nejlepší stabilitu in vivo, kdy je množství uvolněného jodidu, vychytaného štítnou žlázou nejnižší.transport jobenguanu membránami buněk pocházejících z neuronální ploténky je při nízké hladině radiofarmaka (při podání diagnostických dávek) procesem aktivním. Vychytávání může být inhibováno vychytáním takových inhibitorů, jako např. kokainu nebo desmetylimipraminu. Podává-li se látka ve vyšší koncentraci (při terapeutickém dávkování) stává se důležitým také proces pasivní difúze. Následky týkající se dozimetrie, pokud by nastaly, nejsou známé. V buňkách se alespoň část intracelulárního jobenguanu aktivním mechanismem přenáší do zásobních granulí. Farmakokinetické vlastnosti Jobenguan se z velké části vylučuje nezměněn ledvinami. Ledvinami se během 4 dnů vyloučí asi 70-80% podané dávky. V moči byly izolovány tyto metabolické produkty: 131 I- jodid, 131 I-meta jodhippurová kyselina, 131 I-hydroxy jodbenzylguanidin a 131 I-meta jodbenzoová kyselina. Tyto látky představují asi 5 až 15% podané dávky. Distribuční charakteristiky jobenguanu zahrnují rychlé počáteční vychytání v játrech (33 % podané dávky) a mnohem méně v plicích (3%), srdečním svalu (0,8%) a slinných žlázách 5

6 (0,4 %). Vychytání ve zdravých nadledvinách (ve dřeni nadledvin) je tak nízké, že nemůže být zobrazitelné pomocí jobenguanu( 131 I). Při hyperplazii nadledvin je vychytávání vysoké. Předklinické údaje ve vztahu k bezpečnosti přípravku Letální dávka pro psy je 20 mg/kg. Nižší dávky (14 mg/kg) mohou způsobit přechodné klinické známky toxického účinku. Opakovaná intravenózní podání mg/kg potkanům vyvolají příznaky závažných toxických účinků. Opakované intravenózní podání 5-20 mg/kg sice způsobí nežádoucí účinky, včetně respiračních poruch, ale dlouhodobý účinek spočívá pouze v mírném zvýšení hmotnosti jater a srdce. Opakované podání 2,5-10 mg/kg psů způsobuje klinické projevy včetně zvýšení krevního tlaku a vzniku abnormalit v srdeční frekvenci a šíření tepové vlny, ale všechny účinky byly jen přechodné. Rozmezí mezi množstvím podávaného jobenguanu (hlavně při terapeutických dávkách) a hladinou, při které se mohou vyskytnout nežádoucí sekundární účinky není příliš široké. Pacienti mají proto být během infúze nebo injekce radiofarmaka a potom ještě několik hodin pod dozorem. Použité testovací systémy neprokázaly žádné mutagenní účinky. Studie o možné karcinogenitě jobenguanu nebyly zveřejněny. Radiační dozimetrie Údaje převzaté z publikace ICRP č. 53 (Vol č. 1-4, 1987): Radiation dose to patients from radiopharmaceuticals. Radiační dávka na jednotlivé orgány, které nemusí být při terapii cílovými orgány, mohou být značně ovlivněny patologickými změnami způsobenými průběhem onemocnění. Při použití těchto informací je to třeba brát v úvahu. Kromě dělohy obsahuje tabulka pouze orgány používané pro výpočet efektivního (celotělového) dávkového ekvivalentu. Je to sedm standardních orgánů a dalších pět s nejvyšší absorbovanou dávkou (označené ). 6

7 Orgán Absorbovaná dávka na jednotku podané aktivity (mgy/mbq) dospělý 15 let 10 let 5 let 1 rok povrch kostí 0,061 0,072 0,11 0,18 0,36 prsa 0,069 0,069 0,11 0,18 0,35 ledviny 0,12 0,14 0,21 0,3 0,51 plíce 0,19 0,28 0,39 0,6 1,2 pohlavní orgány vaječníky 0,066 0,088 0,14 0,23 0,42 varlata 0,059 0,07 0,11 0,19 0,36 červená dřeň 0,067 0,083 0,13 0,19 0,35 štítná žláza 0,05 0,065 0,11 0,18 0,35 nadledviny 0,17 0,23 0,33 0,45 0,69 močový měchýř - stěna 0,59 0,73 1,1 1,7 3,3 játra 0,83 1,1 1,6 2,4 4,6 slinné žlázy 0,23 0,28 0,38 0,51 0,75 slezina 0,49 0,69 1,1 1,7 3,2 děloha 0,08 0,1 0,16 0,26 0,48 efektivní dávkový ekvivalent (msv/mbq 0,2 0,26 0,4 0,61 1,1 Efektivní dávkový ekvivalent (EDE) pro dospělého je 0,2 msv/mbq (ICRP 53). Efektivní dávka (E) je 0,14 msv/mbq (ICRP 60). Výše uvedené údaje jsou platné při normálních farmakokinetických hodnotách. V případě snížené funkce ledvin způsobené onemocněním nebo předchozí terapií mohou být efektivní dávkový ekvivalent i radiační zátěž orgánů (jmenovitě kostí, červené dřeně a plic) znatelně zvýšeny. Jaderné údaje Jod-131 má fyzikální poločas přeměny 8,08 dní a přeměňuje se emisí beta s hlavní energií 606 kev. Dávkový příkon ve vzdálenosti 0,5 m od 7,4 GBq jodu-131 stíněného 3 mm olova je 763,68 µsv/hod. Doba použitelnosti Doba použitelnosti je 2 dny od data kalibrace uvedeného na štítku. Po naředění použít během 2 hodin. Uchovávání Uchovávat v suchém ledu (pevný oxid uhličitý) přibližně do 1 hodiny před použitím za podmínek pro radioaktivní látky. DATUM POSLEDNÍ REVIZE TEXTU