Sekundárna hyperparatyreóza z pohľadu klinického nefrológa. MUDr. Irena Jankechová

Transkript

1 Sekundárna hyperparatyreóza z pohľadu klinického nefrológa MUDr. Irena Jankechová

2 Úvod SHPT (neliečená) môže mať závažné dôsledky výskumy posledných rokov viedli ku kľúčovým zmenám v manažmente porúch kostného a minerálového metabolizmu u pacientov s CKD v terminálnom štádiu. poznatky, že abnormality kostného a minerálového metabolizmu vplývajú závažným spôsobom na morbiditu a mortalitu dialyzovaných pacientov, nútia klásť dôraz na kontrolu týchto zmien nové možnosti liečby, najmä kontrola hyperfosfatémie, je ich dôležitou súčasťou terapeutické možnosti sa rozšírili o nekalciové viazače, cinacalcet a nové analógy vitamínu D použitie týchto liekov prináša mnoho otázok budúcnosť???

3 Úvod súčasné poznatky sú založené na medicíne dôkazov a ich východiskami sú publikované dáta a odporučenia preto vytvorenie praktických algoritmov na liečbu umožňuje získať prehľad o možných kombináciách liekov, ktoré sú prínosom pre pacienta terapia sekundárnej hyperparatyreózy a hyperfosfatémie by mala využiť synergiu medzi rôznymi liekmi, akými sú nekalciové viazače PO4, cinacalcet a aktívny vitamín D (jeho formy) prezentovaný algoritmus by mal pomôcť nájsť spoločné odpovede na mnohé otázky

4 SHPT - klinika... kardiovaskulárne ochorenia (príčinou sú kardiovaskulárne kalcifikácie) vedú k: nízka arteriálna elasticita zvýšenie rýchlosti pulzovej vlny rozvoj hypertrofie ĽK zníženie prietoku krvi v koronárnej artérii ischémia myokardu zlyhanie myokardu Kardiovaskulárna mortalita je u pacientov s CKD 10 až 20x vyššia ako u bežnej populácie. Prognóza 30-ročného pacienta s terminálnym štádiom CKD je taká istá ako u 80-ročného človeka s normálnou obličkovou funkciou.

5 SHPT - klinika... SHPT má vážne následky pokiaľ nie je kontrolovaná a liečená každé zvýšenie ipth o 100 pg/ml u pacientov s ipth pg/ml zvyšuje riziko: zlomeniny bedrového kĺbu o15% zlomeniny stavcov o 33% Vápenatenie ciev - zvýšená hladina Ca o 0,25 mmol/l zodpovedá vápenateniu ciev, ako pri dialýze trvajúcej viac ako 5 rok (v prípade P 2,5 roka) Nekontrolované hladiny PTH, P a Ca môžu byť zodpovedné až za 20% všetkých úmrtí dialyzovaných pacientov

6 Definícia CKD-MBD podľa KDIGO CKD-MBD je charakterizovaná prítomnosťou jednej alebo kombináciou nasledovných abnormalít: abnormality kalcia, fosforu, PTH alebo metabolizmu vitamínu D abnormality kostného obratu, mineralizácie, objemu, lineárneho rastu, alebo pevnosti kosti vaskulárne alebo extraoseálne kalcifikácie

7 Algoritmus vzniku CKD-MBD

8

9 Sledovanie ipth u pacientov na NDS Trenčín Rok 2002 Počet pacientov = Rok 2010 Počet pacientov = Krajský seminár SLK v Trenčíne;

10 Sledovanie Ca*P u pacientov na NDS Trenčín Rok 2002 Rok 2010 Počet pacientov =

11 Kontrola hyperfosfatémie výskumy posledných rokov jednoznačne preukázali, že zvýšená hladina fosforu u pacientov v 5. štádiu CKD je pozitívne asociovaná so zvýšenou mortalitou (Block, 2004) hyperfosfatémia a zvýšený CaxP súčin sú asociované s prítomnosťou kardiovaskulárnych kalcifikácií (Goodman, Guerin, TTG) mnohí autori publikovali informácie o pozitívnom vzťahu medzi vaskulárnymi kalcifikáciami a kardiovaskulárnou a celkovou mortalitou (Block et al, 2007, London et al, 2003, Suki et al, 2005) Raggi a kol. publikovali, že IM, angina pectoris, a známa koronárna choroba sú významne častejšie u pacientov s CKD ako v ostatnej populácii pacienti v 5. štádiu CKD majú vysokú prevalenciu hyperfosfatémie klinické dôsledky hyperfosfatémie zahŕňajú sekundárnu hyperparatyreózu, ktorá vedie ku kostným zmenám, extraoseálnym kalcifikáciam a zvýšenej mortalite terapeutická stratégia kontroly hyperfosfatémie zahŕňa: diétnu reštrikciu adekvátnu dialýzu použitie liekov viažucich fosfor, calcimimetiká...

12 Liečba Hyperfosfatémie Frazao JM Port. J Nephrol hyper 2007:21(2):61-66

13 Liečba sekundárnej Hyperparatyreózy Frazao JM Port. J Nephrol hyper 2007:21(2):61-66

14 Kalciové intestinálne viazače fosfátov Sú menej účinné ako alumíniové: na rozdiel od volného aluminia sa ionizované kalcium viaže s fosforom v závislosti na ph (väzba významne klesá s poklesom ph) pre rozpustnosť je naopak nutné nízke ph k dispozícii: calcium carbonicum octan vápenatý + uhličitan horečnatý/osvaren/

15 Terapia vitamínom D použitie kalcitriolu a iných analógov vitamínu D (paricalcitol) je dôležitou súčasťou liečby SHPT ich efekt spočíva v supresii sekrécie PTH časté nežiaduce účinky vedú k prerušeniu liečby aktívnym vitamínom D zlyhanie liečby je časté, pre úzke terapeutické okno najčastejšími sekundárnymi efektami liečby sú hyperkalcémia, hyperfosfatémia, zvýšený súčin CaxP a vznik kalcifikácii mäkkých tkanív! Nebezpečné je aj prestrelenie liečby, ktoré vedie k zablokovaniu kostného obratu a môže viesť k vzniku adynamickej kostnej choroby

16 Nekalciové viazače P dôležitá súčasť liečby v súčasnosti sú k dispozícii: Sevelamer hydrochlorid Lanthanum carbonát Sevelamer carbonát majú významú úlohu pri kontrole hladiny P a presné indikačné kritériá K/DOQI- odporúčajú nekalciové viazače ako liek 1. voľby pre liečbu hyperfosfatémie u pacientov v 5. štádiu CKD

17 Terapia kalcimimetikami liečba kalcimimetikami má veľký význam v liečbe SHPT kalcimimetiká ovplyvňujú calcium sensing receptor, znížením jeho senzitivity pre cirkulujúce ionizované Ca a tým sa stáva tento receptor viac citlivý na jeho supresívny efekt na sekréciu PTH klinické štúdie s pacientmi so SHPT dokázali jeho efektivitu na zníženie hladiny PTH, zníženie hladiny kalcia a fosforu a z neho vyplývajúce zníženie Ca x P súčinu nevylučuje použitie nekalciových viazačov, ktoré sú u niektorých pacientov nevyhnutnosťou a aktívneho vitamínu D, je možné využiť synergický efekt liekov pre dobrú kontrolu SHPT Liečba kalcimimetikami má presné indikácie

18 Optimálna liečba SHPT

19 Nefarmakologická liečba CKD-MBD liečba je komplexná dialýza a dialyzačné roztoky formy dialyzačnej liečby liečba malnutrície zápal sledovanie markerov zápalu, liečba pohybová aktivita dieta limitujúca príjem P, neustála edukácia pacienta liečba komplikácií psychická pohoda, zainteresovať rodinu

20 Fosfor reguluje prištítne telieska nezávisle na koncentracií Ca či na VDR aktivácií toxicita fosforu pre prištítne telieska stimulácia sekrécie PTH predĺženie životnosti génového transkriptu PTH (= zvýšenie tvorby PTH) Pri danej úrovni génovej transkripcie sa za podmienok hyperfosfatémie vytvorí výrazne viac PTH = Interferencia s liečbou VDR aktivátormi zhoršenie kvalitatívnych vlastností receptoru VDR zvýšenie proliferačného potenciálu PT (hyperplázia) zníženie počtu CaR a počtu VDR na prištítnych telieskach

21 VDR aktivácia a (cievne) kalcifikácie

22 Kalcifikácie: rola vápnika, fosforu, vitamínu D Duálny vzťah VDR aktivácie a cievnych zmien

23 Indukcia vaskulárnych kalcifikácii na základe zvýšených hladín Fosforu a Kalcia

24 Záver CKD pacienti v dialyzačnom programe majú zvýšené riziko smrti a ich kardiovaskulárne príhody končia smrťou častejšie ako u ostatnej populácie majú vysokú prevalenciu kardiovaskulárnych kalcifikácii, ktorých počet a závažnosť stúpa s poklesom funkcie obličiek a vedie k zvýšenej mortalite toto progresívne ochorenie je výsledkom abnormálneho metabolizmu P, Ca, PTH, a vitamínu D, čo vedie ku komplexnej poruche nazývanej CKD-MBD signifikantný počet CKD pacientov má zvýšenú hladinu P v sére čo negatívne vplýva na ich prežívanie včasná diagnostika a liečba CKD-MBD môže zlepšiť prežívanie pacientov

25 Kazuisitka pacienta pacient P.F., nar. 1949, 2010 v PDL od Dg. Chron. PLNF od r.1992 anamnéza obličkového ochorenia hypertenzia od r.1994 (neliečený, nekontrolovaný) vr dg. CHRI kreatinín 244, rýchla progresia, pacient bol nedisciplinovaný, neužíval lieky, bol sledovaný na urologickej ambulancii v PDL - nastavený na liečbu 2x4, postupne 3x4 hodiny/týždeň, dialyzovaný cez AV fistulu na ľavom zápästí

26 Kazuistika pacienta napriek komplexnej starostlivosti, opakovanej edukácii nedodržiaval životosprávu, diétny režim z liekov užíval antihypertenzíva, hypertenzia bola komp., Fe, vitamíny podávané parenterálne, bol liečený EPO, celkove bol stav pacienta stabilizovaný hodnoty P od 2,6 do 4,0 mmol/l, Ca > 2,5 mmol/l pacient mal diagnostikovanú AV fistulu s vysokým prietokom v lete 2005 mal zápalové ochorenie ľavého ramena, bol liečený ortopédom v októbri 2005 zistené výrazné extraoseálne kalcifikáty na ľavom ramene - konzultovaný chirurg, odporučil konzervatívny postup

27 Snímka 1, P.F. 10/2005

28 Liečba Paratyreoidektomia je prvou voľbou liečby SHPT Mimpara-cinacalcet je v kombinácii s inými liekmi jedinou dostupnou možnosťou liečby pre pacientov, u ktorých nie je paratyreoidektómia vhodná, alebo je klinicky kontraindikovaná Pretože pacient P.F. bol po CMP, volili sme u neho konzervatívnu liečbu

29 Liečba nekalciový viazač P - Sevelamer HCL od decembra 2005 cinacalcet zrušená AV fistula na ľavom predlaktí - po predchádzajúcom našití AV fistuly na pravom predlaktí pacient opakovane edukovaný o diéte, životospráve zintenzívnená dialyzačná liečba 4x týždenne postupne dochádza ku klinickému zlepšeniu stavu zmenšenie extraoseálnych kalcifikácií, zlepšenie hybnosti ľavého ramena predchádzajúce komplikácie viedli k zmene prístupu pacienta k diéte a životospráve

30 Snímka 2 a 3

31 Laboratórne vyšetrenia Pred liečbou Počas liečby Po liečbe Hodnoty PTH Hodnoty P 4 3,7-2,5 1,78 a menej Hodnoty Ca 2,5 2,45 do 2,3

32 *FGF 23, P FGF 23 (Fibroblast Growth Factor) je významý faktor pri vzniku kostnej choroby, kalcifikácií ciev... Tvoria ho kostné bb. pri vzostupe hyperfosfatémie FGF 23 je pravdepodobne regulovaný hyperfosfatémiou FGF 23 stúpa s klesajúcou GF V 3-4 štádiu CKD je hladina P v sére slabý indikátor bilancie P v organizme (zvyčajne normálne hodnoty) Už v týchto štádiách je potrebná liečba vitamínom D, riadime sa laboratórnymi vyšetreniami. Je mediatorom nepriaznivých následkov-zvýšený P- má význam pri vzniku SHPT

33 *Fetuin A - je hlavný systémový inhibítor kalcifikácie stabilizuje Ca a P ako koloid a sprostredkováva ich odstránenie z cirkulácie zníženie hladiny fetuinu A inverzne koreluje s hladinou CRP Fetuin A je významne akumulovaný v kalcifikovaných bb.,zabezpečuje v sére spontánne inhibíciu a formovanie apatitu z roztoku Ca a P v iných cievnych léziach u pacientov c CKD Môže ovplyvňovať prognózu pacientov v HD Deficit fetuinu A, CKD a vysoký príjem fosforu pôsobia spolu v patogenéze extraoseálnych kalcifikácii Existujú dáta,ktoré preukazujú renoprotektívny účinok morfogenetického proteinu Klotho,ktorého prítomnosť je vprípade CKD znížená

34 Záver liečba SHPT je dôležitá u pacientov v terminálnom štádiu CKD tak aj u pacientov v 3. a 4. štádiu CKD nekontrolovaná SHPT môže viesť k progredujúcej kostnej chorobe a systémovým komplikáciám je ešte veľa nejasností pri liečbe SHPT, veľa vedeckých pracovníkov sa venuje homeostáze P a Ca nové spôsoby liečby...,nové lieky, komplexná liečba, bude prínosom pre pacientov s CKD Krajský seminár SLK v Trenčíne;

35 Záver: Pozitívna bilancia P je závažnejší nález- pri zlyhaní obličiek, než sa pôvodne myslelo Pôsobí toxicky už pri hodnote 1,8 2,2 umol/l na viacerých úrovniach SHPT cievne kalcifikácie novo dokumentované iné komplikácie /infekčné... Vaskulárne lézie dialyzovaného pacienta=najzávažnejšie pre ich Mortalitu a morbiditu

36 Ďakujem za pozornosť!