Farmakoterapie revmatických chorob. Farmakologie Motol

Transkript

1 Farmakoterapie revmatických chorob Farmakologie Motol

2 Farmakoterapie v revmatologii Tři linie: Nesteroidní antirevmatika DMARDs Kortikosteroidy Nově: Biologická léčba

3 Normální kloub Kost Chrupavka Revmatoidní artritida Proliferace synoviálních buněk Infiltrace T a B lymfocyty, PB, Mø, F, NK, DC, EC... Zvýšená propustnost a novotvorba cév Sekrece cytokinů, autoprotilátek, MMP Destrukce chrupavky a kosti Náhrada fibrózní tkání Ankylóza

4

5 NSA-definice Farmaka s antiflogistickým, analgetickým a antipyretickým účinkem. Nejčastěji předpisovaná farmaka u všech RCH Indikace se rozšiřuje i mimo revmatologii: zánětlivá onemocnění v jiných lolalizacích pooperační bolest poúrazové stavy migréna a jiné bolesti hlavy renální kolika

6 Mechanizmus účinku NSA 1971 Sir John Vane: účinky aspirinu jsou podmíněny: inhibicí syntézy prostaglandinů (PG), v důsledku inhibice enzymu cyklooxygenázy, která konvertuje k.arachidonovou přes PGG na PGH (prostaglandin G resp.h)

7 Fosfolipidy buněčné membrány Fosfolipáza A2 lipokortiny GK Kyselina arachidonová Cyklooxygenáza PGG 2 COX Peroxidáza TXA 2 PGH 2 PGD 2 PGF 2α PGE 2 PGI 2

8 Fosfolipidy buněčných membrán Fosfolipáza A2/C k.arachidonová Lipokortiny (-) GK (+) cyklooxygenáza 15-lipooxygenáza 5-lipooxygenáza PGG2 PGH2 prostanoidy 15-HPETE lipoxiny 5-HPETE 5-HETE leukotrieny HPETE: kyselina hydroperoxyeikosatetraenová HETE. kyselina hydroxyeikosatetraenová

9 Hlavní prostanoidy (PG) PGI 2 (prostacyklin): hlavní prostaglandin cévního endotelu. Účinek: vazodilatace, antiagregace PGE 2 : hlavní prostaglandin mikrocirkulace. Účinek: vazodilatace, antiagregace (pouze PGE 1 ) PGD 2 : vazodilatace, antiagregace. PGF 2α : vazokonstrikce TXA 2 : hlavní prostanoid trombocytů. Účinek: vazokonstrikce, proagregace.

10 Podíl PG na vzniku projevů zánětu (rubor, calor, tumor, dolor): vazodilatační účinek (PGE 2, PGD 2 ) zvýšená permeabilita (PGE 2, PGD 2 ) zvýšená agregabilita trombocytů (TXA 2 ) Prostaglandin E 2 dále: má chemotaktický efekt na leukocyty zvyšuje produkci kolagenázy v makrofázích zvyšuje osteoklastickou aktivitu vyvolává horečku senzibilizuje receptory pro bolest

11 Fyziologické role prostanoidů v GIT: gastroprotektivní funkce sekrece mucinu sekrece bikarbonátů perfúze žaludeční sliznice v cévním endotelu: PGI2: antiagregace, vazodilatace TXA2: proagregace, vazokonstrikce v ledvinách: kontrola perfúze a natriurézy (za patologických okolností- hypovolemie)

12 Účinky NSA: NSA inhibují obě funkce PG (prozántlivé i fyziologické). Důsledek: žádoucí účinky: antiflogistický, analgetický a antipyretický a Nežádoucí účinky: v GIT (NSA gastropatie) v cévách (antiagregační efekt převažující inhibicí TXA 2 ) v ledvinách (snížení perfúze za patologických stavů a retence natria).

13 Koncepce dvou izoforem cyklooxygenázy 1990 Needleman, Masferrer,Garavito a j.: buňky monocyto-makrofágové linie syntetizují protein (enzym) s vlastností COX pod vlivem mediátorů zánětu (LPS, cytokiny, GH) 1991 Simons: klonováním tohoto enzymu byla prokázána existence druhé izoformy cyklooxygenázy- COX-2.

14 ROZDÍLY MEZI COX-1 A COX-2 genetický kód: COX-1: house keeping gene family COX-2: immediate early gene family subcelulární lokalizace: COX-1: endoplasmatické retikulum (vnitřní list lipidové dvojvrstvy) COX-2: EP + jaderný obal (účast PG v regulaci genové transkripce-viz nález rcpt. pro PG v jádře buněk)

15 Koncepce dvou izoforem COX Fyziologické funkce Všechny bb. organizmu (mimo ery) Konstitutivní COX-1 Prozánětlivé funkce cytokiny Makrofágy/a jiné bb. Indukovaná COX-2 onkogeny Thromboxan A 2 (destičky) Prostaglandin I 2 (endotel, žaludeční slinice) Proteázy Prostaglandiny Jiné prozánět. mediátory Prostaglandin E 2 (ledviny) Zánět

16 Dělení NSA dle míry inhibice jednotlivých izoforem COX specifické inhibitory COX-1 nespecifické inhibitory COX preferenční inhibitory COX-2 specifické inhibitory COX-2 inhibují pouze COX-1 inhibují ekvivalentně obě izoformy COX inhibují přednostně COX-2 ( 2-100x více) inhibují převážně COX- 2 (>100x) aspirin v nízkých dávkách standardní NSA meloxicam nimesulid etodolac celecoxib rofecoxib

17 Jiné mechanizmy analgetického a protizánětlivého účinku NSA inhibice syntézy leukotrienů inhibice syntézy NO (acetylace NO syntázy) inhibice fosfodieaterázy ( IC camp inhibice prozánětlivých buněčných fcí): odpověď lymfocytů na stimulaci (produkce cytokinů...) inhibice migrace, agregace a adheze PMN) produkce a odstraňování aktivních kyslíkových radikálů uvolňování lysozomálních enzymů některé funkce buněčných membrán: aktivita fosfolipázy C vychytávání prekursorů prostaglandinů (AA)

18 Společné vlastnosti nesteroidních antirevmatik Antiflogistický účinek Analgetický účinek Antipyretický účinek Kyselý charakter Rozpustnost v tucích Vazba na plazmatické bílkoviny Blokáda syntézy prostaglandinů v makrofágách a fibrocytech Blokáda syntézy tromboxanu v trombocytech Blokáda syntézy prostacyklinu v endotelových buňkách

19 Symptomatické působení NSA Ústup bolesti Zkrácení ranní ztuhlosti Zmírnění lokálního kloubního nálezu artritidy Zlepšení pohybové funkce postiženého kloubu Optimalizace kvality života

20 Klasifikace podle chemického složení Karboxylové kyseliny Saliciláty Deriváty kyseliny fenyloctové Deriváty kyseliny indoloctové Deriváty kyseliny propionové Fenamáty Aspirin Diklofenak Aceklofenak Indomethacin Acemetacin Etodonak Ibuprofen Naprofen Ketoprofen kyselina Tolfenamová Mefenamová Enolové kyseliny oxikamy Piroxicam Tenoxicam Meloxicam Sulfonamidy Celecoxib,Valdecoxib Sulfony Etoricoxib, Rofecoxib Nekyseliny Nabumetone Methan-sulfonilacilidy Nimesulid

21 NSA podle délky biologického poločasu Krátký střední dlouhý (< 6 hod) (6-14 hod) (> 15 hod) aspirin 0,25 naproxen 14,0 piroxicam 57,0 diclofenac 1,1 diflunisal 13,0 meloxicam 20,0 ibuprofen 2,1 celecoxib 11,2 nabumeton 26,0 indometacin 4, rofecoxib 17,0 flurbiprofen 3,8 Diclofenac duo 12 h tiaprofenová kys. 3,0 Diclofenac ret.sr 24 h nimesulid 4,7 Profenid SR 24 h

22 Galenické formy NSA perorální - rychlý nástup účinku - normální formulace - retardované formy čípky injekce lokální léčba -masti -gely - spreje -roztoky - náplasti

23 NSA pro lokální použití Galenická forma příklady Masti Veral ung. Krémy Ibuprofen krém Gely Fastum gel, Voltaren Emulgel Spreje Elmetacin Náplasti Flector

24 GD toxicitasymptomy asociované s peptickým vředem V žaludku a duodenu: dyspepsie eroze vřed komplikace vředu: perforace obstrukce krvácení (Caruso, Bianchi-Porro, BMJ 1980: GD léze u 31% z 249 pac., užívajících NSA 1 r.) V jiných lokalizacích: v jejunu v ileu v tlustém střevě komplikace: perforace malabsorbce obstrukce (obstruktivní valvulární léze v terminálním ileu, spojené se zvýšenou mortalitou)

25 GI příhody* v souvislosti s NSA Většina nemocných je bez zjevných příznaků N = 141 N = S příznaky Bez příznaků 58% 42% 81% 19% Armstrong, Blower, GUT. 1987; 28, Singh et al. Arch Intern Med. 1996; 156, * Krvácení, perforace a pylorická obstrukce

26 Rizikové faktory NSA gastropatie peptický vřed v anamnéze... věk > 60 r.... kombinace NSA... současné užívání antikoagluancií. pohlaví (muži vs. ženy)... užívání kortikosteroidů... konsumace alkoholu... kouření cigaret... RR (95% CI) ,5-2 1,5-2 1,3-1,5 Rodrigues ALG. Semin Arthr Rheum 1997; 26(suppl. 1): 16-20

27 Kardiovaskulární toxicita Koxiby nemají antiagregační aktivitu Antiagtregační aktivita nespecifických NSA se významně liší (naproxen 93, ASA 92, ibuprofen 60, diklofenak 40%) Vlastní protrombot. potenciál koxibů? (inhibice prostacyklinu) Při přechodu z nespecifických na specifická NSA nutno zohlednit riziko manifestace AS komplikací u rizikových osob.

28 Hematologická toxicita agranulocytóza anemie - aplastická ("pure red cell anaemia") - hemolytická Trombocytopenie Vzácné, ale významná příčina smrti v souvislosti s NSA (16 úmrtí / 1 milion- FDA advisory committee- Arthritis Rheum 1985; 28) porucha agregace trombocytů (všechna NSA s výjimkou COX-2 selektivních) aspirin irreverzibilně (normalizace 4 dny po přerušení aspirinu) ostatní NSA reverzibilně (normalizace 3 poločasy po přerušení NSA)

29 Toxicita v oblasti CNS Závisí na ph nesteroidního antirevmatika ( ph dissociace rozpustnost prostupnost lipoid. membránami ) bolesti hlavy (indometcin) aseptická meningitis (ibuprofen u SLE) apatie a poruchy nálady "centrálně" podmíněná nausea (non-ulcerózní dyspepsie) tinitus (aspirin- dávkově závislý jev)

30 Chorobu modifikující látky

31 Chorobu modifikující léky RA (DMARDs) antimalarika soli zlata sulfasalazin cyklofosfamid penicilamin methotrexát azathioprin cyklosporin leflunomid etanercept infliximab adulimumab

32 Kombinace DMARDs Dokázaný účinek Pravděpodobně účinné MTX + antimalarika MTX + SAS + antimalarika MTX + Cyklosporin MTX + SAS SAS + Cyklosporin MTX + etanercept MTX + infliximab MTX + leflunomid MTX + adulimubab MTX + inj. zlato SAS + antimalarika

33 Antimalarika Toxicita makulární poškození vzácné u pacientů do 40 let věku vzácné u pacientů bez předchozí oční choroby Kontrola oční každých 12 měsíců u dospělých u dětí každých 6 měsíců laboratorní: žádná

34 Imunosupresiva

35 Methotrexát v léčbě RA (I.) nejčastěji používaný lék ze skupiny DMARDs 2 x delší léčba MTX než jinými DMARDs indikací časná RA i pozdní a refrakterní RA rychlý nástup účinku navození remise vzácné různé formy podávání (p.o., s.c., i.m.) vhodný lék do kombinací (s klasickými DMARDs i biologickými léky) relativně levná léčba

36 Methotrexát v léčbě RA (II.) dávkové rozpětí 7,5-30 mg týdně efekt závislý na dávce suplementace kys. listovou snižuje toxicitu hepatotoxicita zvládnutelná (monitorování - zásady, definice závažného zvýšení JT, vzácné trvalé poškození) plicní nežádoucí účinky vzácně možnost nepřerušovat léčbu MTX kolem operací onkogenicita neprokázána

37 CsA- Cyklosporin A blokuje časnou f. f aktivace T-lyT ly. potlačení gén. transkripce cytokinů: IL-2, IL-4 IFN-gama. Př. protizánětlivý účinekinhibicí nhibicí uvolňování zánět. mediátorů z imunokompeterntních bb. Indikován u: RA, SpA SOP (SLE), Renální insuficience Anemie Hypertenze

38 Glukokortikoidy

39 Účinek glukokortikoidů

40 Fyziologické účinky glukokortikoidů Protizánětlivé: Ovlivnění periferních lymphocytů (množství, distribuci a aktivace funkcí) Inhibice fosfolipasy A 2 Imunosupresivní: Snížení počtu imunokompetentních buněk (lympho, Eo, Baso, Mono/Makrofagy) Stabilisace lysosomálních membrán Inhibice účinku komplementu Snížení produkce protilátek

41 Nežádoucáí účinky kortikoidů 1. Osteoporosa 2. Zhoršení metabolismu glukosy (manifestace diabetes melitus) 3. Kardiovaskulární účinky (hypertense, urychlení rozvoje atherosklerosy) 4. Účinky na oko: rozvoj katarakty, glaukom 5. Psychiatrické účinky: aktivace psychozy

42 Osteoporoza vyvolaná klukokortikoidy

43 Nejčastěji používané glukokortikoidy GC Ekvivalent dávky per os (mg) Plasmatický poločas (min) Relat. protizánětlivý účinek Relativní mineralokortikoidní účinek kortisol prednisolon ,8 metylprednisolon ,5 triamcinolon dexametason 0,

44 Rozdělení glukokortikoidů podle délky účinku Krátkodobě působící (24-36 hodin): Hydrokortison Metylprednisolon Prednison Středně dlouho působící (48 hours) Triamcinolon Parametason Dlouhodobě působívcí (>48 hours): Betametasone Dexametasone

45 Nerovnováha mediátorů u RA TNF-α, IL-1, IL-6, IL-12, IL-15, IL-16, IL-17, IL-18, MMP, IL-8 a jiné... stnf-r, IL-1Ra, IL-10, IL-4, IL-11, IL-13, TIMP, IL-18bp, IFN-β a jiné...

46 Centrální role TNF alfa u synovitidy GM-CSF, IL-6, chemokiny... Indukce HLA, adhezních molekul Prostaglandiny E Stimulace produkce IL-1 TNFα Metaloproteinázy Angiogeneze Diferenciace osteoklastů Rezorpce chrupavky a inhibice syntézy proteoglykanů

47 Možnosti anticytokinové léčby Normální interakce Neutralizace cytokinů Prozánětlivé cytokiny Cytokin. receptor Zánětlivý signál Blokáda receptorů Aktivace protizánět. mechanizmů Monoklonální protilátka Solubilní receptor Žádný signál Monoklon. protilátka Receptorový antagonista Žádný signál Protizánětlivý cytokin Supprese prozánětlivých cytokinů Adaptováno dle Choy EHS, Panayi GS. N Engl J Med. 2001;344: Copyright 2001 Massachusetts Medical Society. All rights reserved.

48 Generace protilátek TNFα Fully-Human 2nd Chimeric 3rd Humanized 1st Murine Human Nejsou Myší Proteiny 10% Myší protein Adalimumab (D2E7) 25% Myší proteinp 100% MyšíM protein Infliximab

49 Etanercept (ENBREL) Dimerický r. humánní solubilní receptor pro TNFα fúzovaný s lidským Fc fragmentem IgG1 s (p75) TNF-RI Myší část (vazebné místo pro TNFα) Infliximab (REMICADE Lidský Fc - IgG1 Lidská část (IgG1) 1000x větší neutralizační kapacita než přirozený receptor Knight DM, et al. Mol Immunol 1993; 30(16): chimerická (myší/lidská) IgG1monoklonální Ab.

50 Účinnost léčby hodnocena rtg. nálezem po 102 týdnech sledování - ATTRACT Průměrná hodnota změny Sharpova skóre 14 MTX samostatně MTX+3 mg/kg 8 týdnů 4 MTX+všechna dávkování ,5 1 2 roky Lipsky PE et al. N Engl J Med 2000;343:

51 Toxicita TNFα blokujících léků - infekce - pancytopénie a aplastická anémie (5 úmrtí) - demyelizační onemocnění (?) - autoimunitní onemocnění (?) - tumory (?)

52 Léčba osteortrozy

53 Pokročilá gonartróza

54 Terapie OA 1) Konzervativní nefarmakologická (režim, rehabilitace- pomůcky, fysikální th) farmakologická A) symptomatická Rychle působící Pomalu působící (SYSADOA) NSA p.o. + místní glukosamin sulfát (DONA) analgetika chondroitin sulfát (Condrosulf) i.a. k. hyaluronová (Hyalgan, Synvisc...) diacerhein (Arthrodar) B) strukturu modifikující (SYSADOA)??? Experimentální léčba (TET, inhibitory MMP,bisfosfonáty) 2) Chirurgická

55

56 Terapie dny přesná diagnóza charakteristika nemoci a asociovaných onemocnění akutní dnavý záchvat chronická dna

57 Terapie akutního dnavého záchvatu NSA nesteroidní antirevmatika (včetně COX-2) intraartikulární kortikoidy systémové kortikosteroidy syntetické ACTH perorální kolchicin i.v. kolchicin není doporučen

58 Možné dávkování NSA u akutního dnavého záchvatu NSA Iniciální dávky Po částečné úlevě Po odeznění bolesti (1-2 dny) (2-4 dny) (5-do odeznění) Indometanic 4 x 50 mg 3 x 50 mg 1 3 x 25 mg Diclofenac 3 x mg 3 x 25 mg 1 2 x 25 mg Ibuprofen 3 x 800 mg 3 x 600 mg 1 3 x 400 mg Naproxen 2 x 500 mg 2 x 250 mg 1 x 250 mg Rofecoxib 1 x 50 mg 1 x 25 mg 1 x 12,5 25 mg Celecoxib 2 x 400 mg 1 x 200 mg 1 x mg Etoricoxib 1 x 120 mg 1 x 90 mg 1 x 60 mg

59 Indikace pro léčbu snižujícími urikémii opakované ataky závažné dny přítomnost tofů chronická dnavá artritida ataky urolithiásy (pouze alopurinol) nadprodukce kyseliny močové (pouze alopurinol) preventivní vyšetření pacientů s plánovanou léčbou hematologické malignity

60 Strategie snížení urátů Zvýšení renální exkrece - urikosurika Redukce tvorby kyseliny močové - dieta - inhibitory xanthinoxidázy Konverze kyseliny močové na allantoin - preparáty urikázy