ZÁNĚT A TĚLNÍCH TEKUTIN. se nacházejí v různých částech organismu: v tělních tekutinách (včetně krve) v granulích buněk

Transkript

1 HUMORÁLNÍ LÁTKY NESPECIFICKÉ IMUNITY, ZÁNĚT HUMORÁLNÍ FAKTORY SÉRA A TĚLNÍCH TEKUTIN Mikrobicidní látky a mediátory imunitních reakcí se nacházejí v různých částech organismu: na barierách v tělních tekutinách (včetně krve) v granulích buněk HUMORÁLNÍ FAKTORY SÉRA A TĚLNÍCH TEKUTIN KOMPLEMENTOVÝ SYSTÉM (KOAGULAČNÍ SYSTÉM, KININOVÝ SYSTÉM) PROTEINY AKUTNÍ FÁZE ZÁNĚTU STRESOVÉ PROTEINY MIKROBICIDNÍ LÁTKY ANTIMIKROBIÁLNÍ PEPTIDY lysozym laktoferin defenziny INTERFERONY

2 KOMPLEMENT Rozsáhlý efektorový a regulační systém schopný zabíjet mikroorganismy, usnadňovat fagocytózu a indukovat mediátory zánětu. Tvoří jej soubor více než 30 proteinů vyskytujících se v séru a tkáňových tekutinách v neaktivní formě. Aktivace komplementového systému se uskutečňuje káskádou na sebe navazujících reakcí. KOMPLEMENTOVÝ SYSTÉM složky fragmenty konvertázy faktory inhibitory C1qrs, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9 C2a, C2b, C3a, C3b, C4b2a, C3bBb faktor D, faktor B, properdin, DAF C1 inhibitor AKTIVAČNÍ DRÁHY KOMPLEMENTOVÉHO SYSTÉMU spouštěcí signál aktivační proteáza klasická dráha Fc část IgG n. IgM C1s prekursorové proteiny C4 + C2 C3 konvertáza C5 konvertáza C4b2a C4b2a3b alternativní dráha mikrobiální povrch faktor D C3 + faktor B C3bBb C3bBb3b lektinová dráha obdobná klasické, místo C1 ji spouští MBP - manózu vážící protein na povrchu mikroorganismů

3 KLASICKÁ CESTA Komplex Ag-Ab AKTIVAČNÍ CESTY KOMPLEMENTU C1qrs aktivovaná C1qrs C2 C2b C4 C4b C4b2a C4b2a3b C4a C3a B C3 Ba C3a C3b C3a C5 C5b C5a C6 C7 C8 C9 MAC C3 C3b C3bBb C3bBb3b MIKROB D ALTERNATIVNÍ CESTA C1 SLOŽKA KOMPLEMENTU

4

5 LYTICKÝ KOMPLEX KOMPLEMENTU b Poly C9

6 PROTEINY REGULUJÍCÍ KOMPLEMENTOVÝ SYSTÉM C1 inhibitor Faktor H Faktor I DAF S protein oddělí složky C1q a C1rs váže C3b, blokuje vznik C3 konvertázy spolu s C4Bb, MBP nebo CR1 vyvolává štěpení C3b, C4b (vzniká C3bi, C3dg, C4c) urychluje rozpad C3 konvertázy (klasické i alternativní dráhy) blokuje solubilní C5b67, aby se nenavázala na membránu BIOLOGICKÉ AKTIVITY KOMPLEMENTU lýza cizích buněk, bakterií, obalených virů degranulace žírných buněk zvýšení propustnosti kapilární stěny opsonizace KOMPLEMENT odstraňování imunitních komplexů aktivace B buněk produkce protilátek chemotaxe fagocytů aktivace neutrofilů BIOLOGICKÉ ÚČINKY SLOŽEK KOMPLEMENTU Buněčná lýza MAC C5b-9 Zánětlivá reakce chemotaxe a extravasace C3a, C5a, C5b67 zvýšení permeability cév C5a, C2a shlukování destiček C3a, C5a degranulace žírných buněk C3a, C5a (anafylatoxiny) degranulace eozinofilů C3a, C5a uvolnění enzymů z neutrofilů C5a Opsonizace při fagocytóze C3b, ic3b, C4b Regulace funkce B lymfocytů C3b Odstranění imunitních komplexů C3b

7 RECEPTORY PRO KOMPLEMENT CR1 (CD35) - receptor pro C3b a C4b CR2 (CD21) - receptor B lymfocytů pro CD3dg, C3bi CR3 (CD11b/CD18) - receptory pro C3bi CR4 (CD11c/CD18) - receptory pro C3bi C3a/C4aR receptory pro C3a (C4a) na ž.b. C5aR receptor pro C5a na ž.b. ZÁNĚT Je jedním ze základních obranných mechanismů organismu. Komplex vzájemně propojených dějů imunitního i dalších systémů, jimiž organismus reaguje na porušení své integrity spojené s buněčnou nekrózou. CHARAKTERISTIKA ZÁNĚTU AKTIVACE SYSTÉMŮ Zánět je primárně obranná reakce, jejímž cílem je zneškodnění noxy, v případě potřeby indukce specifické imunity a následná regenerace a reparace Některé mechanismy zánětu (mediátory, mikrobicidní látky, reaktivní radikály, TNF apod.) mohou navodit poškození okolních tkání zejména při chronickém průběhu Různé formy zánětu se uplatňují při hypersenzitivních reakcích (I, III, IV)

8 SCHÉMA ZÁNĚTLIVÉ REAKCE Vyvolávající faktor Infekce, tkáňové poškození Endogenní příčiny Rozpoznání a aktivace Nespecifické mechanismy rozpoznání Signály nebezpečí (stresové proteiny) Časná aktivace buněk (fosfolipázy, MAP a jiné proteinkinázy) Systémová odpověď Humorální molekuly přirozené imunity Aktivace systémů koagulace, kininů a komplementu Neurohumorální odpověď Lokální odpověď Fagocytóza a cytotoxicita Uvolnění reaktivních molekul Syntéza prostanoidů (metabolity kys. arachidonové) Regulační a reparační mechanismy Adaptační změny v metabolismu, regulace proliferace a smrti buněk Aktivace specifické imunity Aktivace protizánětlivých a reparačních mechanismů Remodelace tkání PRŮBĚH ZÁNĚTLIVÉ REAKCE Akutní cévní reakce (sekundy - minuty) aktivace endotelu - produkce cytokinů, aktivace systémů, uvolnění mediátorů, vasodilatace, zvýšení průtoku krve rubor, calor průnik krevní plazmy do tkáně tumor (hodiny) prostup neutrofilů do zánětlivého ložiska - infiltrace fagocytóza případně již v této fázi ukončení zánětu - regenerace (dny) prostup monocytů-makrofágů makrofágů a lymfocytů Akutní buněčná reakce (hodiny) Chronická buněčná reakce (dny) Reparační fáze opouzdření vyvolávajícího činitele nahrazení poškozené tkáně AKTIVACE SYSTÉMŮ odhalení kolagenu a Von Willebrandova faktoru na endoteliích, produkce faktoru aktivujícího destičky (PAF) PAF - aktivace destiček, neutrofilů a eozinofilů - vasodilatace, bronchokonstrikce s. koagulační - srážení krve + aktivace trombocytů s. kininový s. komplementový - 4 složky vytvářející bradykinin

9 ÚLOHA KOMPLEMENTU V REGULACI ZÁNĚTU Prozánětlivá chemotaxe opsonizace degranulace žírných buněk bakteriolýza Protizánětlivá Vychytávání a zpracování imunitních komplexů BUNĚČNÁ INFILTRACE ZÁNĚTLIVÉHO LOŽISKA mechanismus extravasace (vycestování) neutrofilů fagocytóza ingesce částic zpracování a prezentace antigenů mikrobicidní aktivita obsahu granul ROI, RNI ČASNÉ MEDIÁTORY MEDIÁTORY ZÁNĚTU prozánětlivé cytokiny endogenní pyrogeny IL-1, IL-6, TNF-α induktory proteinů akutní fáze IL-1, IL-6, IL-11, IL-18 chemokiny IL-8, chemokiny obsah granul buněk histamin, serotonin hlavní mediátory hypersenzitivity I. typu PROTEINY AKUTNÍ FÁZE C-reaktivní protein člověk, králík, morče, prase, pes sérový amyloid P (SAP) myš sérový amyloid A (SAA) člověk, pes haptoglobin skot složky komplementu konglutinin inhibitory bakteriálních proteáz α1-trypsin, α1-chymotrypsin POZDNÍ MEDIÁTORY ZÁNĚTU metabolity kyseliny arachidonové

10 PROTEINY AKUTNÍ FÁZE ZÁNĚTU C-reaktivní protein nejznámější protein akutní fáze zánětu (u člověka, psa, myši) koncentrace v séru se při zánětu zvyšuje až 1000x molekula má pět podjednotek pentraxin, které vážou Ca 2+ rozpoznává fosfocholin bakteriálních polysacharidů sérový amyloid P (SAP) lektin akutní fáze závislý na Ca 2+ u myši sérový amyloid A (SAA) obdobný lektin u člověka DALŠÍ HUMORÁLNÍ FAKTORY SÉRA Kollektiny sérové lektiny s kolagenovou oblastí lektinová část váže bakteriální polysacharidy kolagenová část se váže na membrány fagocytů Surfaktantové proteiny SP-A SP-D vážou bakteriální polysacharidy s terminální manózou vážou se také na C+q receptor alveolárních makrofágů Protein vážící manózu MBP váže manózu a glukózamin baktérií, virů, prvoků a hub Konglutinin - u přežvýkavců shlukuje bakterie potažené složkou C3 - zvyšuje fagocytózu DALŠÍ HUMORÁLNÍ FAKTORY SÉRA Fibronektin bílkovina plazmy a extracelulární matrix významná při koagulaci a regeneraci ran má vazebná místa pro fibrin, kolagen C1q složku vazbou na fibronektinové receptory neutrofilů (a bakterií) urychluje fagocytózu (bez opsonizace)

11 STRESOVÉ PROTEINY PROTEINY TEPLOTNÍHO ŠOKU Stresové proteiny (HSP heat shock proteins) ) jsou molekuly produkované všemi buňkami při zátěžích a a jiných patologických stavech Fylogeneticky staré konzervativní molekuly s podobnými epitopy u různých druhů (nebezpečí autoimunity) Různá molekulová hmotnost kda Rozpoznávají proteiny, které nemají trojrozměrnou strukturu, odstraňují abnormální proteiny z buněk Stresové proteiny v imunitě Signál nebezpečí Aktivují přirozenou imunitu (např NK buňky) Inhibují zánětlivé cytokiny Zvyšují imunogennost antigenů METABOLISMUS KYSELINY ARACHIDONOVÉ fosfolipázy fosfolipidy buněčné membrány KYSELINA ARACHIDONOVÁ 5-lipooxygenáza cyklooxygenáza 5 HPETE PGG 2 PROSTACYKLINY LTC 4 LTD 4...LTE 4 PGD 2 2 2a PGE PGF LEUKOTRIENY PROSTAGLANDINY TROMBOXANY KLINICKÉ ÚČINKY MEDIÁTORŮ ZÁNĚTU Účinky jsou lokální nebo celkové Vasodilatace snížení krevního tlaku, otoky apod. Bronchokonstrikce zvýšení tlaku v plicním oběhu dyspnoe, cyanóza Zvýšená sekrece slinění, slzotok, zvýšená produkce střevních šťáv Tyto příznaky vystupují do popředí při hypersenzitivní reakci (I. typu) anafylaktickém šoku

12 SYSTÉMOVÉ ZMĚNY osa: hypothalamus hypofýza nadledvinka kortikoidy exogenní pyrogeny (LPS) endogenní pyrogeny přední hypothalamus (PGE 2 ) horečka proteiny teplotního šoku zvýšení hladiny proteinů akutní fáze v séru změna poměrů sérových bílkovin zvýšená sedimentace vyplavování buněk z kostní dřeně leukocytóza SYSTÉMOVÉ ZMĚNY hypothalamus prostaglandiny horečka (via pituitary) ACTH nadledvinka korticosteroidy AKUTNÍ ZÁNĚT IL-1, TNF-α IL-6, LIF, OSM játra kostní dřeň leukocytóza CSF buňkami stromatu a makrofágy proteiny akutní fáze UKONČENÍ ZÁNĚTU odstranění noxy, vyčištění prostoru fagocyty protizánětlivé a útlumové faktory kortikoidy, PGE 2, IL-10, IL-4, komplement růstové faktory TGF α, TGF β, angiogenetické faktory, remodelace