Biologická léčba revmatických onemocnění

Transkript

1 Biologická léčba revmatických onemocnění Prof. MUDr. Karel Pavelka, DrSc. Revmatologický ústav Praha CERGE 2010

2 infliximab etanercept adalimumab rituximab abatacept Biologická léčba revmatických onemocnění v České republice MTX (DMARD) selhání MTX (DMARD) selhání MTX (DMARD) selhání TNF selhání TNF selhání Registrovány a zatím nehrazeny tocilizumab golimumab certolizumab RA AS PsA RA, JCA AS PsA RA, JCA AS PsA RA RA

3 Biologická léčba v ČR - indikace 1. Základní dokumenty - Bečvář R, Vencovský J, Němec P, Suchý D, Procházková L, Pavelka K. Doporučení České revmatologické spolenosti pro léčbu revmatoidní artritidy. Účinnost a strategie léčby. Čes Revmatol 2007; 15, 2: Šedová L, Štolfa J, Horák P, Pavelka K. Doporučení České revmatologické společnosti pro monitorování bezpečnosti léčby revmatoidní artritidy. Česká revmatologie 2009;1(17):4-15 -Pavelka K, Štolfa J, Vencovský J. Doplněk standardních léčebných postupů u ankylozující spondylitidy. Čes Revmatol 2004; 12, 1: Vencovský J. a výbor České revmatologické společnosti: Bezpečnost biologické léčby - Doporučení české revmatologické společnosti. Čes Revmatol 2009;17(3): Štolfa J, Pavelka K, Vencovský J: Standardní postupy v léčbě psoriatické artritidy. Česká revmatologie 2005, 13(3): Pavelková A. Revmatoidní artritida a biologická léčba: Průvodce ošetřujícího lékaře. Praha : Maxdorf Jessenius, s.

4 Podmínky pro aplikaci biologických léků v ČR Lék je registrován v dané indikaci Lék má úhradu Centrum biologické léčby návrh ČRS Zvláštní smlouva s pojišťovnami Zapojení do registru ATTRA Aplikace podle Doporučení ČRS Schválení revizním lékařem

5 Problémy biologické léčby Ke dni Nemáme zvláštní smlouvy Neznáme - budget - počty pacientů - další ukazatel (?) Referenční období (?) Úhrada za léky (?) Nová centrum doporučena schválena (?) Nejistota kolem dalších biologických léků (tocilizumab, golimumab, certolizumab) Etické problémy Nejistota Čekací listiny

6 REVMATOIDNÍ ARTRITIDA Nejčastější primárně zánětlivé revmatické onemocnění Způsobuje bolest, otoky a deformity kloubů Snižuje funkční schopnosti až invalidizuje Snižuje kvalitu života Zkracuje život nemocných o 5-10 let Doba přežití u vysoce aktivní RA srovnatelná s dobou přežití u pokročilé Hodgkinovy nemoci nebo u ICHS s postižením 3 cév

7 ČASNÁ RA VŘETENOVITÉ ZDUŘENÍ PIP

8 DEFORMITY RUKOU LABUTÍ ŠÍJE KNOFLÍKOVÁ DÍRKA

9 Protruze acetabula

10 ATLANTOAXIÁLNÍ SUBLUXACE

11 Vaskulitida s malými infarkty Vaskulitida s gangrénou

12 Cíle léčby u RA Navození remise Podstatné snížení aktivity nemoci a rozsahu synovitidy Zábrana vzniku strukturálních změn Zpomalení vývoje strukturálního poškození Udržení nebo zlepšení funkčního stavu Udržení nebo zlepšení psychosociálního stavu

13 Pokrok v léčbě RA v posledních letech Léky Cíle Koncepty 1985 MTX/SSZ Příznaky & symptomy 1995 Kombinace Leflunomide 2000 TNF blokátory Poškození kloubů Zastavit destrukci kloubů Předcházet destrukci kloubů Časná léčba Přísná kontrola 2008 Remise Časná intenzivní léčba

14 Chorobu modifikující léky RA (DMARDs) antimalarika soli zlata sulfasalazin methotrexat azathioprin leflunomid cyklosporin cyklofosfamid etanercept infliximab adalimumab rituximab abatacept tocilizumab golimumab certolizumab

15 časná diagnóza RA Strategie léčby RA bazální aktivita a strukturální poškození prognóza Zahájení léčby vzdělání pacienta terapie DMARD do 3 měsíců uvažte NSA Periodické hodnocení aktivity uvažte lokální a systémové KS fyzikální léčba adekvátní odpověď Nedostatečná odpověď (aktivní nemoc po 3 měsících léčby) ACR Guidelines,2002 UPDATE, Arthritis Rheum. 2002,46:328-46

16 Strategie léčby RA Nedostatečná dopověď (3 měsíce max. léčby) MTX Naive Suboptimální odpověď na MTX MTX Jiné DMARD (mono) Kombinace DMARD Kombinace DMARD Jiné DMARD Biologické léky Monoterapie Kombinace Refrakterní RA Jiný biologický lék Experimentál. postupy Upraveno dle ACE Guidelines, 2002 UPDATE, Arthritis Rheum. 2002,46:328-46

17 Centrální role TNF alfa u synovitidy GM-CSF, IL-6, chemokiny... Indukce HLA, adhezních molekul Prostaglandiny E Stimulace produkce IL-1 TNFα Metaloproteinázy Angiogeneze Diferenciace osteoklastů Rezorpce chrupavky a inhibice syntézy proteoglykanů

18 Léčba pomocí blokády TNF alfa Transgenní myši s TNFa - P. Wooley et al. Artritida u transgenní myši před léčbou Léčba neaktivní látkou Anti-TNFa monokl. protilátka ma2

19 ACR odpověď na léčbu (procento pacientů, kteří se zlepšili ve 30 týdnu) % pacientů 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% * 50% 20% * 27% 5% 8% 0% n=86 n=88 n=83 n=84 n=83 n=84 ACR 20 ACR 50 ACR 70 Remicade TM 3 mg/kg každých 8 týdnů MTX - kontrola * p < 0,001 p < 0,01 Studie ATTRACT

20 Účinnost léčby hodnocena rtg. nálezem po 102 týdnech sledování - ATTRACT Průměrná hodnota změny Sharpova skóre MTX samostatně MTX+3 mg/kg 8 týdnů MTX+všechna dávkování 0 0,5 1 2 roky Lipsky PE et al. N Engl J Med 2000;343:

21 COMET: Pacienti s DAS28 remisí v průběhu času 60 MTX % pacientů ETN + MTX 50%* 28% Čas (týdny) *P<0.001 mimo týden 2, kde P<0.01, Fisher s exact test. Emery et al ACR 2007, Boston, LB abstract L17

22 COMET: Cumulative Work Days Missed 20 Number of Days MTX ETN + MTX 7.4 * * * *P<0.05 Week 12 Week 24 Week 36 Week 52 Subjects working at baseline MTX, n=100; E+MTX, n=101 Emery P et al. Lancet In press

23 Během 56 týdnů přibližně 50 % redukce ztráty zaměstnání ve skupině léčené ADA+MTX vs PBO+MTX Všechny ztráty zaměstnání nebo hrozící ztráta městnání za 56 týdnů 40 40% Pacienti (%) * 19% 0 MTX + PBO ADA + MTX n=29 n=14 * p=0.005 MTX+ PBO vs Adalimumab + MTX

24 Nepřímé náklady se zvyšují se závažností nemoci Přímé Nepřímé Roční náklady (US $) < 0,5 0,5-1,1 1,1-1,6 1,6-2,1 2,1-2,6 > 2,6 HAQ (zvýšení závažnosti nemoci) Kobelt G et al. Arthritis Rheum. 1999; 42:

25 Organizace léčby RA v ČR RÚ 22 center pro BL 288 revmatologů Praktičtí lékaři

26 Projekt ATTRA Registr České revmatologické společnosti pro TNF alfa blokující terapii

27 Cíle registru Dlouhodobá účinnost symptomy, strukturální progrese, kvalita života Bezpečnost nežádoucí účinky, výskyt, závažnost, kauzalita Farmakoekonomické aspekty RA dospělí s JIA. AS. PsA. Kontrolní skupiny

28 Počty registrovaných a aktuálně léčených pacientů Diagnóza Od roku Registrováno Akt. léčeno k RA AS PsA JIA Celkem

29 HODNOCENÍ ÚČINNOSTI LÉČBY: DAS28 SKÓRE Individuální léky (Remicade, Humira, Enbrel) 9 8 median 25%-75% kvantiles 5 95 % kvantiles 7 DAS28 score REMICADE HUMIRA ENBREL W0 W10 W22 W38 W54 Weeks

30 Kvalita života - EuroQol a HAQ skóre - adalimumab Celkové EuroQol skóre Celkové HAQ skóre Positivní trend 0,8 0,6 0,4 0, Positivní trend 1,8 1,2 0, Rozdíl mezi týdnem 0 a týdnem 10 je statisticky signifikantní (p < 0.001) Rozdíl mezi týdnem 0 a týdnem 10 je statisticky signifikantní (p < 0.001) Bazální skóre (T0) Skóre po 10 ýdnech (T10) Skóre po 30 týdnech (T30) Skóre po 54 týdnech (T54)

31 Nežádoucí účinky biologické léčby závažné infekce tbc a oportunní infekce alergické a lokální reakce indukce SLE léčba onemocnění kardiální selhání (?) nádory (?) demyelinizační onemocnění

32

33 Schématické znázornění strategie léčby AS Blokátory TNF Progrese onemocnění v čase Edukace, cvičení, fyzikální léčba, rehabilitace, asociace nemocných a svépomocné skupiny Axiální forma Lokální kortikosteroidy NSA Sulfasalazin Periferní forma analgetika operace Zochling J et al. Ann Rheum Dis 2006; 65:

34 Biologická léčba Indikace Vysoká aktivita choroby dle BASDAI Selhání standardní léčby: NSA u axiální formy Salazopyrin u periferní formy i.a. kortikoidy u periferní formy a entezopatií Pavelka K. a spol.; Čes. revmatol. 2004;12,1:30-35

35 Infliximab oproti placebu u AS vsledky po 12 tydnech pacienti s odpovědí (%) p = 0,001 p < 0,0001 p = 0,045 Infliximab Placebo BASDAI 20 % BASDAI 50 % BASDAI 70 % Braun J, Brandt J, Listing J, et al. Lancet 2002;359:

36 Tříleté výsledky léčby infiximabem (analýza ITT) 50% zlepšení BASDAI % pacientů Placebo / Infiximab Infiximab týdny Braun J. et al. Rheumatology 2005

37

38 70 Výskyt akutních uveitid před a během léčby uveitidy na 100 pacientů / rok ,6 6,8 infliximab + adalimumab 58, ,6 47,4 Před léčbou Během léčby 4 0 etanercept infliximab adalimumab Guigrnard S. et al., Ann. Rheum. Dis. 2006

39 Demografická charakteristika kohorty pacientů s AS Počet pacientů 463 Průměrný věk (r) 37.5 ± 10.0 Průměrné trvání choroby (r) 8.4 ± 7.8 Muži / ženy (%) 76 / 24 BASDAI 6.3 ± 1.7 BASFI 5.4 ± 2.3 HAQ 1.1 ± 0.6 CRP (mg/l) 29.4 ± 24.8 Aplikovaný lék (počet) - Infliximab (N = 192) - Etanercept (N = 189) - Adalimumab (N = 82)

40 Účinnost anti TNF léčby u AS: : CRP etanercept (N=189 89) ) Infliximab (N= ) p = LOCF CRP ( mg / L ) etanercept infliximab 10 5 p = p = p = p = p = p = Čas (měsíce)

41 Přežívání prvního Anti-TNF léku v registru ATTRA 1 rok 2 roky 3 roky p < Ankylozující spondylitida (N=710) Revmatoidní artritida (N=1445) 88 % 78 % 73 % % 61 % 50 %

42 Počet registrovaných pacientů Nežádoucí účinky Ankylozující spondylitida Revmatoidní artritida Pacienti/roky Závažné NÚ 3 % (27) 10 % (173) Závažné infekce 1,4 % (10) 2,5 % (37) Nezávažné infekce 17 % (201) 27 % (709) Tuberkulóza 0,42 % (3) 0,55 % (8)

43 Postižení DIP kloubů a příslušných nehtů

44 PsA-daktylitida

45 Zlepšení jednotlivých parametrů v týdnu v % Počet oteklých kloubů 97% Počet bolestivých kloubů 94% CRP 87% Bolest (VAS) 76% Globální hodnocení aktivity onemocnění pacientem 70% FW 65% HAQ 62%

46 Závěr 1. Biologická léčba RA přestavuje významný pokrok a je účinná u % pacientů refrakterních na konvenční léčbu. 2. Kromě symptomatického účinku má biologická léčba strukturu modifikující efekt. 3. Remise onemocnění je realistickým cílem léčby RA a při časném užití je dosažitelná u 50 % pacientů. 4. Hlavními riziky biologické léčby jsou tuberkulóza a oportunní infekce, závažné infekce, alergické a lokální infekce, demyelinizační onemocnění, autoimunitní onemocnění. 5. Biologická léčba je vysoce účinná i u spondylartritid.