NOVÁ ANTITROMBOTIKA. - protidestičkové léky - antikoagulancia. Debora Karetová II. interní klinika 1.F UK Praha dkare@lf1.cuni.cz

Transkript

1 NOVÁ ANTITROMBOTIKA - protidestičkové léky - antikoagulancia Debora Karetová II. interní klinika 1.F UK Praha dkare@lf1.cuni.cz 2011

2 Aterotrombóza nejčastější příčina úmrtí ve světě AIDS plicní choroby 5.1% 6.0% úrazy 9.1% nádory 12.6% infekce aterotrombóza 17.8% 28.7% úmrtnost (%) World Health Report, 2002, WHO Geneva

3 V pozadí okluzivní trombus nasedající na nestabilní plát

4 Bez trombózy by ateroskleróza byla benigní chorobou

5 Příčiny tepenné trombózy a) ruptura aterosklerot. plátu - nestabilní plát b) endoteliální dysfunkce - nestabilní céva c) general. hyperkoagulační stav - nestabilní pacient u tepenné trombózy je rozhodující aktivace primární, destičkové hemostázy

6 Příčiny žilní trombózy a) oblenění průtoku - nestabilní průtok b) endoteliální dysfunkce - nestabilní céva c) general. hyperkoagulační stav - nestabilní pacient U žilní trombózy je rozhodující aktivace sek. hemostázy

7 trombóza a krvácení trombóza krvácení

8 Ideální antitrombotikum orální i parenterální aplikace aplikace optimálně jedenkrát denně rychlý nástup účinku prediktivní farmakokinetické vlastnosti fixní dávkování bez nutnosti monitorace možnost sledování účinku bezpečné vysoký poměr efekt/riziko dostupné antidotum bez interakcí s potravou a léky ekonomicky výhodné a dostupné možno užít v graviditě

9 PROTIDESTIČKOVÁ LÉČBA (antiagregancia)

10 Primární hemostáza poškození endotelu, odhalení kolagenu aktivace adheze vwf 1 rec. Ib 2 kolagenové trombinové serotoninové PAF tromboxanové receptory

11 Primární hemostáza poškození endotelu, odhalení kolagenu aktivace inhib. vwf adheze vwf 1 blok. rec. Ib inhib. TX rec. terutroban 2 rec. Ib inhib. rec. PAR-1 vorepaxar kolagenové trombinové serotoninové PAF tromboxanové receptory

12 Primární hemostáza poškození endotelu, odhalení kolagenu aktivace ADP ADP rec. ADP camp cox 2 adheze vwf rec. Ib 1 kolagenové trombinové serotoninové PAF tromboxanové receptory 3 degranulace TXA 2 TXA 2

13 Primární hemostáza poškození endotelu, odhalení kolagenu aktivace inhib. ADP r. klopidogrel, tiklopidin, prasugrel, kangrelor, tikagrelor, ADP ADP rec. inhib. COX (ASA, triflusal,...) inhib. TX synt. (ridogrel) ADP camp inhib.pde (dipyridamol cilostazol) cox 2 adheze vwf rec. Ib 1 kolagenové trombinové serotoninové PAF tromboxanové receptory 3 degranulace TXA 2 TXA 2

14 agregace Primární hemostáza poškození endotelu, odhalení kolagenu aktivace IIb/IIIa 4 ADP ADP rec. fibrinogen IIb/IIIa fosfolipidy ADP camp cox 2 adheze vwf rec. Ib 1 kolagenové trombinové serotoninové PAF tromboxanové receptory aktivace koagulace 5 3 degranulace TXA 2 TXA 2

15 agregace Primární hemostáza poškození endotelu, odhalení kolagenu aktivace IIb/IIIa 4 fibrinogen IIb/IIIa ADP fosfolipidy ADP rec. ADP camp blok. GP IIb/IIIa abciximab, tirofiban, eptifibatid, cox 2 adheze vwf rec. Ib 1 kolagenové trombinové serotoninové PAF tromboxanové receptory aktivace koagulace 5 3 degranulace TXA 2 TXA 2

16 Současné možnosti zásahu protidestičkovou léčbou 1) inhib. adheze (pozdní fáze klin. zkoušení) 2) inhib. aktivace a) blokátory TXA 2 rec.: terutroban b) blokátory ADP rec.: klopidogrel, prasugrel, tikagrelor, tiklopidin, kangrelor c) blok. trombinových rec. PAR-1: vorapaxar 3) inhib. degranulace - blokátory COX: ASA, indobufen, triflusal 4) inhib. agregace - antag. rec. GPIIb/IIIa: abciximab, integrilin, epitifibatid 5) stabilizace destiček - cestou camp/cgmp: dipyridamol, cilostazol

17 Acetylsalicylová kys.(asa) - zlatý standard protidestičkové léčby nepůsobí na srdce

18 Antithrombotic Trialists Collaboration Pokles výskytu KVpříhod při ASA Category APT CTRL Reduction Prior MI 13.5% 17.0% 25%±4 Acute MI 10.4% 14.2% 30%±4 Prior stroke/tia17.8%21.4% 22%±4 Acute stroke 8.2% 9.1% 11%±3 Other high risk* CAD 6.2% 8.9% 37%±5 Embolic risk 13.5% 16.8% 26%±7 PAD 5.8% 7.1% 23%±8 Other 11.3% 12.6% 13%±7 All trials 10.7% 13.2% 22%± BMJ, 2002, 324: 71-86

19 Destičkové receptory ADP ATP P2X 1 ADP ADP tiklopidin klopidogrel prasugrel ticagrelor, P2Y 1 P2Y 12 AC Ca 2+ ATP camp receptor P2X 1 receptor P2Y 1 receptor P2Y změna tvaru - změna tvaru - sekrece - agregace - agregace (krátkodobá) - agregace (dlouhodobá)

20 Thienopyridiny O S N Cl ticlopidin (1. generace) S N C Cl clopidogrel (2. generace) O CH3 CH 3 O O S O N prasugrel (3. generace) F

21 Resorpce a bioaktivace klopidogrelu esterázy - degradace ± 85% inaktivní karboxylové metabolity ( 80%-95%) epitelie enterocytu jaterní mikrosomy HDL v plazmě klopidogrel ve střevě (100%) P-gp inhib. resorpce 30-60% klopidogrel v plasmě ( 30-60%) hydrolýza oxidace 2-oxo-klopidogrel ( 5-20%) CYP2C19 ± 15% event. CYP1A1/2, 2A, 3A4/5, 2B6, 2C9, 2E1 paraoxonáza-1 farmakol. aktivní thiolový metabolit 2-oxo-klopidogrelu inhibice ADP rec. P2Y 12

22 Resorpce a bioaktivace klopidogrelu esterázy - degradace ± 85% inaktivní karboxylové metabolity ( 80%-95%) epitelie enterocytu jaterní mikrosomy HDL v plazmě klopidogrel ve střevě (100%) P-gp inhib. resorpce 30-60% klopidogrel v plasmě ( 30-60%) hydrolýza oxidace 2-oxo-klopidogrel ( 5-20%) CYP2C19 ± 15% event. CYP1A1/2, 2A, 3A4/5, 2B6, 2C9, 2E1 paraoxonáza-1 polymorf. + lék. interakce polymorf. + lék. interakce polymorf. farmakol. aktivní thiolový metabolit 2-oxo-klopidogrelu inhibice ADP rec. P2Y 12

23 Význam rezistence na klopidogrel na podkladě snížené dostupnosti či poruchy bioaktivace selhání efektu a významné zvýšení rizika aterotrombotické příhody 50% vedle genetických příčin může být příčinou rezistence inhibice biokonverze klopidogrelu na účinný metabolit

24 počet nemocných v % Variabilita odpovědi k účinku klopidogrelu zajistí optim. terapeutický účinek pouze u 70% nemocných riziko krvácení optimální efekt riziko trombózy 10 5 třetina nemocných rezistentních 0 ADP-indukovaná agregace podle Angiolillo DJ et al. Am J Cardiol. 2006;97:38-43.

25 výskyt KVO (HR v %) Výskyt KV příhod při kombinaci klopidogrelu s IPP meta-analýza 23 studií, > 93 tis. nem % +51% +79% +27% +2% -6% +43% -10

26 Proč nové inhibitory ADP receptorů? nevýhody klopidogrelu: interindividuální variabilita účinku (30% rezistentních nemocných) nutnost konverze na akt. metabolit (riziko lékových interakcí) relativně pomalý nástup účinku (2-3 hod) ireversibilní blokáda účinku trombocytu (nevýhodné při akut. kardiochirurgii)

27 Nové blokátory ADP receptorů spolehlivější efekt prasugrel klopidogrel konverze CYP aktivní metabolity tikagrelor kangrelor variabilní degradace TXA 2 rec. trombin. + kolagen. rec. ADP rec. VASP-P RHO kináza změna tvaru aktivace rec. GP IIb/IIIa

28 PRASUGREL (Efient) ireverzibilní blokáda aktivace destiček ADP rec. proléčivo - rychlejší účinek - nástup po 1-2 hod. bioaktivace není náchylná k inhibici a citlivá k polymorfizmu není rezistence na farmakogenet. podkladě účinnější proti klopidogrelu nákladnější

29 Resorpce a bioaktivace prasugrelu prasugrel ve střevě (100%) oxidace hydrolýza epitelie enterocytu esterázy inaktivní thiolakton prasugrelu ( 80-90%) jaterní mikrosomy CYP3C4 či 2B6 ev. též CYP2C9, 2C19 aktivní metabolit prasugrelu ( 80%) inhibice ADP rec. P2Y 12

30 Resorpce a bioaktivace prasugrelu prasugrel ve střevě (100%) oxidace hydrolýza epitelie enterocytu esterázy inaktivní thiolakton prasugrelu ( 80-90%) jaterní mikrosomy CYP3C4 či 2B6 ev. též CYP2C9, 2C19 lékové interakce aktivní metabolit prasugrelu ( 80%) inhibice ADP rec. P2Y 12

31 příhody (%) Srovnání klopidogrelu a prasugrelu po AKS (12 měs.) - KV+, IM, iktus a výskyt krvácení (TRITON-TIMI 38) KV+, IM, iktus klopidogrel prasugrel o 19% RR 0.81 ( ) P= NNT = prasugrel krvácení klopidogrel dny RR 1.32 ( ) P=0.03 NNH = 167

32 108 0 Protidestičková léčba u AKS ASA ASA + klopidogrel ASA + prasugrel - 22% snížení - 20% - 19% ischem. příhod + 60% + 38% + 32% nárůst krvácení placebo APTC CURE TRITON-TIMI 38

33 PRASUGREL ireversib. thienopyridinový blokátor rec. P2Y12 aktivní metabolit (jako klopidogrel) vzácná rezistence (není polymorf., interakcí) perorální efekt, nástup účinku již za 30 min rychlejší a spolehlivější efekt indikován u akutních koronárních příhod

34 Tikagrelor non-thienopyridinový blok. rec. P2Y 12 působí přímo bez bioaktivace ( reversibilní inhibice receptoru H O O N N N HO OH HN N N S rezistence) F F perorální, rychlý nástup účinku (1-2 hod) doba trvání efektu hodin spolehlivější, rychlejší, ale krátkodobější inhibice funkce trombocytů proti klopidogrelu

35 inhibice agregace trombocytů (IPA) % Porovnání rychlosti nástupu inhibice trombocytů (IPA) po podání tikagreloru, klopidogrelu a placeba úvodní dávka poslední udržovací dávka tikagrelor klopidogrel placebo týdnů nástup udržovací dávky vysazení

36 kumulativní incidence (%) kumulativní incidence (%) Porovnání primárních ukazatelů účinku a bezpečnosti sdružený ukazatel účinnosti - KV mortalita, IM či iktus sdružený ukazatel bezpečnosti - významné krvácení klopidogrel tikagrelor tikagrelor klopidogrel snížení rizika příhody o 16% HR 0,84 (95% CI 0,77 0,92), p=0,000 0 stejné riziko krvácení HR 1,04 (95% CI 0,95 1,13), p=0, měsíce od randomizace měsíce od randomizace

37 kumulativní incidence (%) kumulativní incidence (%) Sekundární ukazatele účinnosti výskyt IM a KV mortality infarkt myokardu KV mortalita 7 klopidogrel tikagrelor 6 5 klopidogrel tikagrelor snížení rizika o 16% HR 0,84 (95% CI 0,75 0,95), p=0, snížení rizika o 21% HR 0,79 (95% CI 0,69 0,91), p=0, dny od randomizace dny od randomizace

38 ANTIKOAGULANCIA

39 vnitřní cesta XIa vnější cesta VIIa/TF VIIIa Xa protrombin trombin XIII fibrinogen fibrin fibrinová síť

40 vnitřní cesta XIa VIIIa Xa vnější cesta VIIa/TF ankylostoma duod. tasemnice vampír protrombin trombin XIII pijavice fibrin fibrinová síť

41 Možnosti zásahu antikoagulancii 1) inhib. trombinu - přímé (hirudiny, gatrany) - nepřímé (heparin, LMWH) 2) inhibitory f. Xa - přímé (xabany) - nepřímé (heparin, LMWH, pentasacharidyfondaparinux) 3) inhibitory faktorů závislých na vitaminu K (antag. vitaminu K)

42 Proč nová antikoagulancia? Potřeba spolehlivějších perorálních antikoagulancií než warfarin!!!

43 Warfarin - nespolehlivý přítel působí na polymorfní reduktázu vit. K metabol. polymorfní oxidázou CYP2C9 významné lékové interakce na CYP2C9 ovlivnitelný příjmem vit. K prokoagul. efekt (iniciálně)

44 XIa VIIa/TF inhib. VIIa/TF r-tfpi, NAPc2 IX VIIIa IXa inhib. f.ixa TTP889 IX xabany rivaroxaban, apixaban, endoxaban, betrixaban, Xa p.o. účinné hepariny nové antag. vit. K tecarfarin protrombin trombin gatrany dabigatran XIIIa fibrinogen fibrin fibrinová síť

45 Frakcionace molekuly heparinu heparin (UFH) pentasacharidy mízkomol. heparin LMWH

46 PENTASACHARIDY výborná data, léčebně zatím nedoceněny analoga pentasach. sekvence heparinu blokující f.xa jednoduché dávkování, dlouhý a předvidatelný efekt nevýhoda: parent. aplikace srovnatelná účinnost a vyšší bezpečnost proti LMWH (u AKS, v ortoped. indikacích, v léčbě DVT) fondaparinux, (ve vývoji idraparinux)

47 % distribuce Nefrakcionovaný heparin versus LMWH versus pentasacharidy PS LMWH nefrakcionovaný heparin 4,000 8,000 12,000 16,000 20,000 24,000 28,000 32,000 mol. váha sacharid. jednotky

48 Přímé inhib. trombinu - gatrany vnitřní cesta vnější cesta VIIIa protrombin Xa trombin trombin dabigatran - přímá blokáda katalytického místa trombiinu fibrinogen fibrin fibrinová síť

49 Dabigatran - přímý inhibitor trombinu perorálně dostupné proléčivo aktivní substance s rychlým nástupem účinku (max. efekt do hodiny) dlouhá doba působení (aplikace 2x denně) v profylaxi TEN srovnatelný s enoxaparinem v léčbě TEN srovnatelný s enoxaparinem v profylaxi iktu u fibrilace síní účinnější a bezpečnější proti warfarinu

50 RE-LY: non-inferiority trial fibrilace síní 1 rizikový faktor 951 center v 44 zemích R warfarin (INR ) N=6000 dabigatran 110 mg 2x1 N=6000 dabigatran 150 mg 2x1 N=6000

51 Cumulative Hazard Rates Výskyt ischemických či blíže nespecifik. iktů D 110 mg vs. W RR = % CI = P = 0.35 D 150 mg vs. W RR = % CI = P = 0.03 dabigatran 2x 110 mg warfarin dabigatran 2x 150 mg roky sledování

52 Cumulative Hazard Rates Hemoragické ikty D 110 mg vs. W RR = % CI = P <0.001 D 150 mg vs. W RR = % CI = P <0.001 warfarin dabigatran110 dabigatran roky

53 RELY - závěry Dabigatran 150 mg významně snižuje vznik CMP v porovnání s warfarinem, s podobným rizikem vzniku velkého krvácení Dabigatran 110 mg ukázal podobnou četnost iktů jako warfarin, s významně sníženým rizikem velkého krvácení obě dávky dabigatranu významně snížily intracerebrální, život ohrožující a celkový počet krvácení dabigatran nevykázal toxicitu (JT), pouze více dyspepsie a GU krvácení

54 Přímé inhib. f. Xa XABANY vnitřní cesta vnější cesta VIIIa protrombin Xa trombin f.xa přímá blokáda katalyt. místa fxa (rivaroxaban, apixaban) fibrinogen fibrin fibrinová síť

55 Rivaroxaban perorální účinek t 1/2 6-9 hod, aplik. 1-2x denně prediktabilní odpověď v tromboprofylaxi u ortopedických operací a f. síní, léčba DVT srovnatelná účinnost a větší bezpečnost proti enoxaparinu (ortoped. operace) větší účinnost v prevenci mozkové embolie proti warfarinu, stejné riziko krvácení v registraci

56 Study Design Atrial Fibrillation Risk Factors CHF Hypertension At least 2 or 3 Age 75 required* Diabetes OR Stroke, TIA or Systemic embolus Rivaroxaban 20 mg daily 15 mg for Cr Cl ml/min Randomize Double Blind / Double Dummy (n ~ 14,000) Warfarin INR target ( inclusive) Monthly Monitoring Adherence to standard of care guidelines Primary Endpoint: Stroke or non-cns Systemic Embolism * Enrollment of patients without prior Stroke, TIA or systemic embolism and only 2 factors capped at 10%

57 Cumulative event rate (%) Studie ROCKET AF pokles výskytu iktu a systémové embolie o 21% 6 5 Rivaroxaban Warfarin Warfarin 4 Event Rate Rivaroxaban 2 1 HR (95% CI): 0.79 (0.66, 0.96) P-value Non-Inferiority: < Days from Randomization

58 Mechanizmus účinku nových antikoagulancií prověřovaných ve fázi klinického hodnocení XIa VIIa/TF inhib. VIIa/TF r-tfpi, NAPc2 IX VIIIa IXa inhib. f.ixa TTP889 IX xabany rivaroxaban, apixaban, endoxaban, betrixaban, Xa p.o. účinné hepariny nové antag. vit. K tecarfarin protrombin trombin gatrany dabigatran XIIIa fibrinogen fibrin fibrinová síť

59 DĚKUJI ZA POZORNOST