ELEKTROCHEMICK STANOVENÕ ALKALOIDŸ MORFINOV ÿady

Transkript

1 ELEKTCEMICK STAVEÕ ALKALIDŸ MFIV ÿady JIÿÕ VLKE a VÃA VLKEV stav fyzik lnì chemie Jaroslava eyrovskèho, Akademie vïd»eskè republiky, Dolejökova 3, Praha 8 Doölo dne 2.IX.1999 KlÌËov slova: morfin, heroin, oxidaënì deriv ty morfinua kodeinu, apomorfin, elektroanal za bsah 1. vod 2. FarmakologickÈ vlastnosti 3. PolarografickÈ a voltametrickè chov nì morfinu a podobn ch l tek 4. ep Ìm stanovenì v morfinovè adï 5. ElektroredukovatelnÈ deriv ty morfinu a kodeinu 6. Elektrochemick v zkum apomorfinu 7. Z vïr 1. vod V poslednìch desetiletìch doch zì i un s ke zneuûìv nì omamn ch drog, zvl ötï l tek zìsk van ch z opia a je nutno bojovat proti jejich ileg lnìmudovozua paöov nì a p edevöìm proti jejich zneuûìv nì obëany. P i eöenì tïchto kol se uplatúuje i elektrochemie, jak preparativnì (p i p ÌpravÏ nov ch deriv t ) tak i analytick (pozn nì jejich redoxnìch vlastnostì, adsorptivity a k jejich specifickèmustanovenì v r zn ch prost edìch). 2. FarmakologickÈ vlastnosti ejv znamnïjöì mezi morfinov mi alkaloidy jsouna jednè stranï morfin (I), heroin (II) a kodein (III), unichû je zachov na p vodnì struktura, na druhè stranï oxidaënì produkty, jako je hydromorfon (IV), hydrokodon (V), oxykodon (VI), p ÌpadnÏ i meziprodukt takov ch reakcì, kodeinon (VII). Z kladnì l tka, morfin, se zìsk v z opia, produktu mlèënè öù vy nezral ch makovic m kusetèho, tj. rostlin druhupapaver somniferum. P i ËastÈm d vkov nì morfinuv mal ch d vk ch lze snadno udrûovat analgetickè Ëinky. TakovÈ ËastÈ d vkov nì je ale na obtìû, nelze se muvöak vyhnout pod v nìm velk ch d vek v delöìch intervalech, kterè zp sobì jednak p esahy do oblasti otravy, jednak vöak i ËasovÈ seky, kdy je koncentrace v plazmï tak nìzk, ûe dojde ke ztr tï analgetickèho Ëinku. I kdyû se pot ebn ch hladin umorfinudos hne pomïrnï snadno peror lnï i injekcemi, nelze tzv. enkefaliny vznikajìcì v tïle pod vat peror lnï, i kdyby byly vyizolov ny. V tom se podstatnï liöì od l tek, jako je i syntetick 1-methadon, kter se pouûìv jako substituënì l tka p i lèëenì morfinov ch Ëi heroinov ch z vislostì. Tato situace svïdëì tedy pro v znam metod, jeû umoûúujì stanovenì opioid, kup. v plazmï, ale i ve v chozìch lèkov ch form ch ve farmaceutickèm pr myslu a v lèka skè i laboratornì praxi. 3. PolarografickÈ a voltametrickè chov nì morfinu a podobn ch l tek d poë tk polarografie bylo zkoum no dc-polarografickè chov nì morfinov ch alkaloid, zvl ötï morfinu(i) a kodeinu(iii). Bylo zjiötïno 1 a pozdïji potvrzeno v sèrii Kirkpatrickov ch pracì 2, ûe se tyto dvï slouëeniny neredukujì C 3 I C 3 III C 3 IV C 3 C 3 C 3 V C 3 VI C 3 VIII C

2 na rtuùovè kapkovè elektrodï a ûe redukënì vlny, kterè tu byly pozorov ny unegativnïjöìch potenci l a jejichû v öka kles s rostoucìm p ve formï disociaënì k ivky, je nutno p ipsat katalytickè redukci vodìkov ch iont. DusÌkat l tka se adsorbuje na povrchu rtuùovè kapky, kde vznik addukt s protonem. Tento dïj je n sledov n vlastnì elektrochemickou reakcì, v nìû se redukuje proton na vodìk a regeneruje se b ze alkaloidu. eterogennì pr bïh sice zp sobuje znaënoucitlivost i p i dc-polarografii ( mol.l -1 jako dolnì mez detekce), avöak m za n sledek nespecifiënost a negativnì vliv dalöìch surfaktant, tj. tèmï vöech dalöìch organick ch l tek. Vzhledem k neredukovatelnosti vïtöiny morfinov ch alkaloid na r zn ch typech elektrod byly zkouöeny r zn mi skupinami anodickè oxidace obou z kladnìch slouëenin. SlovenötÌ chemici 3 vypracovali pro morfin po extrakci z makovic metoduzaloûenouna oxidaci na platinovè elektrodï. Morfin d v dvouelektronovouanodickouvlnujak na grafitovè, tak i na platinovè elektrodï. LimitnÌ proud i hodnota oxidaënìho potenci luve voltametrii jsoufunkcì hodnoty p z kladnìho roztoku. ejlèpe definovanè vlny vznikajì na grafitovè elektrodï p i p 11,5; p i pr ci s platinovouelektrodouje v hodnïjöì z kladnì roztok 0,2 M-K. Vzhledem k pomïrnï vysokèmuteplotnìmukoeficientulimitnìho prouduje zapot ebì udrûovat konstantnì teplotu roztoku. Line rnì koncentraënì oblast, v nìû lze pracovat p i anal ze kup. surovèho morfinu, morfinuv lèkov ch form ch, ale hlavnï morfinupo jeho kyselè extrakci z makovic do ethanolu, je mezi 10-5 aû 10-3 mol.l -1. Mechanismus oxidace byl sice navrûen velmi podrobnï, nebyl vöak preparativnï potvrzen: m probìhat p es pseudomorfin a doch zì p i nïm k otev enì kyslìkovèho m stku. PodmÌnkouelektrochemickÈ oxidovatelnosti m b t p Ìtomnost volnè fenolickè skupiny. V celè adï l tek byla oxidovatelnost zjiötïna jen umorfinua pseudomorfinu, o ostatnìch l tk ch se publikace nezmiúuje. SoustavnÏji byly tyto alkaloidy prozkoum ny p i oxidaci na stacion rnìch i rotujìcìch elektrod ch z platiny a skelnèho uhlìku v pracìch Bishopa a usseina 4. Podle nich se kodein ve velmi dob e definovanè anodickè vlnï oxiduje na platinovè a zlatè rotujìcì elektrodï za v mïny 4 elektron, jak prok zala i coulometrie. P lvlnov potenci l anodickè vlny leûì u 1,25 V pro platinua je asi o 30 mv pozitivnïjöì na zlatè elektrodï v z kladnìm roztoku0,1 M- 2 S 4. V roztocìch o vyööìm p se, zvl ötï u zlatè elektrody, uplatúuje adsorpce, jeû vede k deformaci vlny, p ÌpadnÏ k jejìmuvymizenì up vïtöìch neû 3 na neaktivovanè zlatè elektrodï. Analyticky je moûno vyuûìt tyto anodickè dïje ke specifickèmu stanovenì v obvyklèm rozsahukoncentracì s velice uspokojivoup esnostì. Dihydrokodein ñ l tka, kter je analgeticky asi pïtkr t ËinnÏjöÌ neû kodein ñ se oxiduje p i stejnèm potenci lu, ale se spot ebou 6 elektron. Auto i navrhujì ñ bez izolace produkt ñ tento mechanismus: v prvè etapï se dvouelektronovï oxiduje alkoholick skupina v poloze 6 na skupinu ketonickou. Za tìmto dïjem n sleduje buô oxidace v poloze 9,10 nebo 9,14, ale spìöe odötïpenì methanoluv methoxylovè skupiny v poloze 3 za vznikup ÌsluönÈho ketonu. a anodickè oxidaci kodeinuje zaloûeno stanovenì 5 jednak metodou pr tokovè injekënì anal zy (FIA), jednak square-wave voltametriì. P vodnì mï enì na elektrodï ze skelnèho uhlìku byla zdokonalena zavedenìm chemicky modifikovanè elektrody ve sloûenì nafion/u 2 s tzv. pyrochlorem. Tato elektroda m znaënouselektivitua zajiöùuje zv öenoucitlivost. Spojuje se v nì elektroanalytick aktivita u 2 elektrody p i p enosuelektronus prekoncentraënì aktivitounafionu. Square-wave voltamogramy byly registrov ny v oblasti pozitivnìch potenci l p i frekvenci 15 z a amplitudï 50 mv. Z kladnì elektrolyt byl ve vïtöinï pokus 0,5 M-Cl 4. Zv öenì citlivosti oproti nemodifikovanè elektrodï je asi trojn - sobnè a oxidaënì potenci l se posune k negativnïjöìm hodnot m. Line rnì kalibraënì k ivka byla zìsk na pro oblast aû M s detekënìm limitem kolem 10 nmol.l -1. P i pouûitì FIA s amperometrickou indikacì (tenkovrstv detektor ze skelnèho uhlìku) je kalibraënì k ivka line rnì v oblasti 0,5 aû mol.l -1 a detekënì limit je 0,86 ng. Byl sledov n vliv doby akumulace na chemicky modifikovanè elektrodï a pro koncentrace kolem 10-5 mol.l -1 bylo zjiötïno, ûe k nasycenì povrchudoch zì asi za 15 s. P i niûöìch koncentracìch kodeinu je pot ebn Ëas pochopitelnï delöì. Vzhledem k protonizovanè formï kodeinuv kyselèm roztokuje vhodn akumulaënì potenci l spìöe 0 V nebo nepatrnï negativnì. Pr ce bohuûel nep inesla û dnè informace o oxidaënìm potenci lua mechanismu oxidace, zvl ötï ve srovn nì s analogick m morfinem. StanovenÌ kodeinuv lidskè plazmï bylo provedeno ve vzorcìch zìskan ch od zdrav ch dobrovolnìk a deproteinovan ch pomocì 5 M-Cl 4. Kodein byl p id n k hornì vrstvï po odst edïnì. StanovenÌ lze v hodnïji provèst voltametricky, kde se neprojevuje interference cizìch oxidovateln ch l tek. Pr vï tak byly spïönï analyzov ny farmaceutickè prepar ty obsahujìcì kodein (obr. 1ñ3). 4. ep Ìm stanovenì v morfinovè adï Vzhledem k polarografickè inaktivitï morfinua p Ìbuzn ch l tek byly vypracov ny nep ÌmÈ postupy stanovenì, jeû jsouvesmïs zaloûeny na reakci, jiû v roce 1945 zavedl Baggesgaard-asmussen 6. P sobenìm dusitanu sodnèho v silnï kyselèm prost edì Cl se l tka v roztokup evede na elektroaktivnì 2-nitromorfin, kter se polarografuje po alkalizaci a doch zì tuke vìceelektronovè redukci v roztokua. P vodnï se p edpokl dalo, ûe vznikajìcì produkt je p Ìsluön 2-nitrosomorfin, bylo vöak prok z no preparativnï 7, ûe p ed- azen chemick reakce vzhledem k p Ìtomnosti fenolickè skupiny v poloze 3 poskytuje 2-nitromorfin (VIII), kter se rovnïû redukuje Ëty elektronovï. Se stejn m zjiötïnìm p iöel autor tohoto Ël nku, avöak s nïkolikamïsìënìm zpoûdïnìm. Metody nenì moûno pouûìt pro kodein. itraënì postup byl modifikov n pro stanovenì nejnebezpeënïjöì l tky tèto ady, tj. heroinu(ii). Tato l tka 9-12 se ve svè p vodnì, diacetylovanè formï v roztokunenitruje. PodmÌnkoureaktivity je totiû p Ìtomnost volnè fenolickè skupiny v poloze 3. Po hydrol ze v prost edì silnè miner lnì kyseliny p i mìrnï zv öenè teplotï se tato acetylov skupina kvantitativnï odötïpì a pak lze p ikroëit k nitraci a stanovenì heroinuv r zn ch prost edìch. Citlivost i p esnost stanovenì odpovìd dc-polarografick m kriteriìm. Touto derivatizaënì metodou lze stanovit samotn morfin (p ed hydrol zou) a morfin ve smïsi s heroinem (po kyselè hydrol ze). dalöì l tce z tèto ady, -allylnormorfinu, bylo zjiötïno, ûe navzdory tvrzenì nïkter ch autor 13 nenì kromï katalytick ch efekt elektroaktivnì a je ho moûno stanovit jen po svrchu uvedenè derivatizaci 14 (obr. 4). 1076

3 ñ1,4 i, µ A ñ6,5 (b) i, µ A ñ21 ñ24 ñ11,6 (a) ñ27 ñ16,8 (c) ñ30 ñ21,9 ñ33 ñ27,0 +1,4 +1,2 +1,0 +0,8 E, V +0,6 br. 1. Square-wave voltamogram 10-6 mol.l -1 roztoku kodeinu v 0,05 M-Cl 4 na nemodifikovanè grafitovè a na chemicky modifikovanè elektrodï; a pr zdn z kladnì roztok, b nemodifikovan elektroda, c modifikovan elektroda, (nafion/u 2 pyrochlor na grafitovèm povrchu). Amplituda 50 mv, frekvence 15 z, potenci lov krok 4 mv i, µ A 0 +1,4 +1,2 +1,0 E, V +0,8 br. 2. Square-wave voltamogramy kodeinu v lidskè plazmï p i pouûitì chemicky modifikovanè elektrody; koncentrace se zvyöuje v oblasti aû M v intervalech po M i ñ2 ñ4 ñ t, s br. 3. KalibraËnÌ z vislost pro stanovenì kodeinu pomocì FIA s amperometrickou indikacì s tenkovrstv m GC detektorem ze skelnèho uhlìku; koncentrace od do 2, mol.l -1 v intervalech po mol.l ElektroredukovatelnÈ deriv ty morfinu a kodeinu Mezi vïtöinouneredukovateln mi morfinov mi a kodeinov mi deriv ty vytv ejì odliönouv znamnouskupinuoxidaënì produkty morfinu a kodeinu, jako je hydromorfon (IV), hydrokodon (V) aoxykodon (VI). Polarografick aktivita tïchto slouëenin je podmìnïna p ÌtomnostÌ karbonylovè skupiny v poloze 6 v konjugaci s kyslìkov m m stkem (v dihydrofuranovèm kruhu), p ÌpadnÏ v konjugaci s dvojnou vazbou ukodeinonu(vii). edukovatelnost tïchto l tek p ijetìm 2 br. 4. dc-polarogram 2-nitro--allyl-nor-morfinu; l tka byla p ipravena nitracì dusitanem v kyselèm prost edì z -allyl-nor-morfinu, koncentrace odleva mol.l -1, mol.l -1, mol.l -1, od ñ0,4 V, redukënì vlna u ñ0,77 V elektron v roztocìch o p 2 aû 10, p ÌpadnÏ i alkaliëtïjöìch, a moûnost v hodnèho dc- nebo dp-polarografickèho stanovenì na z kladï dob e definovan ch vln Ëi pìk je nespornï l kav (obr. 5). Citlivost lze vylepöit i akumulacì na visìcì rtuùovè kapce. Jako prost edì vhodnè k anal ze se nejlèpe osvïdëily acet tovè a fosf tovè purfy o p do 7, p ÌpadnÏ i roztoky alkalick ch hydroxid. Tato fakta zjistily, nez visle na sobï, s v jimkounaloxonu, dvï ËeskÈ pracovnì skupiny Srovn nìm polarografickèho chov nì tïchto l tek a jejich struktury se doölo k z vïru, ûe redukcì je spìöe zasaûen etherick m stek neû karbonylov skupina v poloze 6. Teprve v souvislosti se studiem elektrochemickè redukovatelnosti 18,19 naloxonu(viii), antagonisty vöech uveden ch l tek, kter rovnïû podlèh dvouelektronovè redukci z vislè na p, se p ikroëilo k definitivnìmuvysvïtlenì mechanismu elektrochemickè redukce oxidaënìch produkt morfinu. ñe 1077

4 8,0 6,0 2nA 200 mv br. 5. dc-polarogramy naloxonu (1), hydromorfonu (2) a hydrokodonu (3) p i koncentraci mol.l -1 v z vislosti na p Brittonova-obinsonova pufru 4,0 2,0 p 8,0 6,0 4,0 2,0 p 2nA 8,0 6,0 4,0 2,0 p 2nA 200 mv 200 mv ñ0,6 V ñ0,6 V ñ0,6 V ñ0,6 V ñ 0,8 V ñ 0,8 V ydromorfon (IV), hydrokodon (V), oxykodon (VI) a naloxon (VIII) se redukujì (obr. 5) velice podobn m zp sobema to ireverzibilnï, jak plyne kup. z logaritmickè anal zy polarografick ch k ivek. SmÏrnice z vislosti E 1/2 na p je uvöech t Ì podrobnïji zkouman ch l tek kolem ñ30 mv.p -1.Vybran data jsouv tabulce I. L tky tohoto typulze povaûovat za morfinovè 6-oxoderiv ty. P edstavu, ûe u nich doch zì k redukci kyslìkovèho m stku, je nutno potvrdit elektropreparativnìmi a chemick mi pokusy. Jako prvnì chemicky redukoval tento m stek Small 18, kdyû nechal reagovat β-isomorfin v ethanolickèm prost edì s Pt 2 za vznikup ÌsluönÈho tetrahydropyrokatechinovèm deriv tuñ tetrahydro-β-isomorfinu. TÈû aktivovan m pr ökov m zinkem lze redukovat l tky tèto ady na pyrokatechinovè deriv ty. Takto byl chemicky redukov n i naloxon za vznikup ÌsluönÈho deriv tupyrokatechinovèho typu, avöak jen s 55 % v tïûkem. KoneËn m d kazem mechanismuse proto stala elektropreparativnì redukce p i konstantnìm potenci lu na mìchanè velkoploönè rtuùovè elektrodï v t ÌelektrodovÈm zapojenì. Potenci l redukce byl udrûov n na hodnotï tïsnï za p lvlnov m potenci lem nebo na potenci lupoë tkulimitnìho proudupolarografickè vlny. Z 1 gramubylo zìsk no 550 mg l tky, jeû byla unaloxonuidentifikov na jako 17-allyl-3,4,14-hydroxymorfinan-6-on (XI) o bodut nì 225ñ227 C. Element rnì anal za odpovìd p edpokl danèmusloûenì. motnostnì spektrometrie poskytla molekul rnì hmotnost 329,1. Spektrum 1 -M prok zalo p Ìtomnost hydroxyluc-4 u9,2 ppm, zatìmco rezonanënì sign l hydroxyluc-3 byl u8,02 ppm. bï Tabulka I Elektrochemick data pro hydromorfon, hydrokodon a naloxon SlouËenina p E 1/2 a E p b ydromorfon (IV) 2,0 ñ1,05 ñ1,05 4,0 ñ1,20 ñ1,21 (ñ1,37) 6,0 ñ1,22 ñ1,25 (ñ1,47) 8,0 ñ1,24 ñ1,25 (ñ1,58) ydrokodon (V) 2,0 ñ1,10 ñ1,10 4,0 ñ1,17 ñ1,21 (ñ1,39) 6,0 ñ1,19 ñ1,21 (ñ1,49) 8,0 ñ1,19 ñ1,21 (ñ1,63) aloxon (IX) 2,0 ñ1,10 ñ1,12 4,0 ñ1,15 ñ1,18 (ñ1,42) 6,0 ñ1,16 ñ1,18 8,0 ñ1,18 ñ1,20 (ñ1,56) a P lvlnov potenci l p i dc-polarografii, b potenci l pìkup i cyklickè voltametrii na grafitovè elektrodï p i rychlosti polarizace 50 mv.s -1 IX ñc ñc= C 2 2 +e ñ +e ñ SchÈma 1 XI ñc ñc= C

5 fenolickè skupiny lze deuterovat. InfraËervenÈ spektrum produktu nevykazuje charakteristick etherick m stek u 1220 aû 1230 cm -1. Sign l skupiny 6-oxo je po rozötïpenì m stku ukratöì vlnovè dèlky 1727 cm -1. VznikajÌcÌ produkt je na vzduchu velice nest l a brzy doch zì k jeho hnïdoëervenèmu zbarvenì, kterè se neprojevuje pod dusìkem nebo argonem. Takov reakce potvrzuje pyrokatechinovou strukturu stejnï jako zelenè zabarvenì komplexus FeCl 3 v kyselinï sìrovè. Produkt tvo Ì s kyselinoupikrovouv benzenuct komplex, kter po p ekrystalizov nì z methanolutaje p i 190 aû 192 C. xidativnì rozklad v methanolubyl sledov n spektrofotometricky p i 456 nm. M poloëas 2,5 hod a rychlostnì konstantu k = 4, min -1. VznikajÌcÌ tmavoëerven produkt je z ejmï polymernì a m o-chinoidnì strukturu, jeû se v infraëervenèm spektru projevuje rezonanënìmi sign ly u 1625 cm ñ8 10 µ A ñ4 br. 6. Cyklick voltamogram apomorfinu (c = mol.l -1 )na grafitovè pastovè elektrodï v prost edì fosf tovèho pufru o p 7,4 p i rychlosti polarizace 3 V.min V vs KE 4 6. Elektrochemick v zkum apomorfinu Apomorfin (IX), kter byl poprvè p ipraven asi p ed sto lèty, je l tka, kter se liöì od svrchuuveden ch nejen svou strukturou, n brû i farmakologick mi vlastnostmi ñ je to totiû silnè emetikum, jeû vyvol v zvracenì. V souëasnosti vzbudil z jem o tuto l tku 20,21 v zkum dopaminu, jehoû strukturu lze vysledovat i ve strukturnìm vzorci apomorfinu. Studie byly prov dïny souvislosti s lèëenìm Parkinsonovy nemoci. Elektrochemick mï enì, p edevöìm cyklick voltametrie, byla prov dïna hlavnï na stacion rnì grafitovè pastovè elektrodï (nujol/grafit 30/70 w/w) (obr. 6). V nep Ìtomnosti silnèho nukleofilu je apomorfin ireverzibilnï oxidov n za v mïny 2 elektron a 2 proton (schèma 2). Podle svrchuuveden ch reakcì pak dojde k vytvo enì novèho oxidaënï redukënìho systèmu. Ten se velice silnï adsorbuje na pastovè elektrodï a chov se jako elektrokatalyz tor p i oxidacìch, kup. askorbovè kyseliny. dliön mechanismus se uplatúuje v p Ìtomnosti glutathionu jako silnèho nukleofilu. Adsorpce oxidovanè formy, tj. oxo-apomorfinu na pastovè elektrodï umoûúuje po prekoncentraci stanovit apomorfin po aû t icetin sobnèm zv öenì citlivosti v oblasti koncentracì 10-6 aû 10-9 mol.l Z vïr Je z ejmè, ûe navzdory polarografickè neredukovatelnosti morfinua kodeinuposkytujì polarografick a voltametrick mï enì dobrè moûnosti pro stanovenì opiov ch alkaloid a l - + ñ e IX X X XI XI + ñ e XII SchÈma 2 X + XI IX + XII 1079

6 tek od nich odvozen ch nebo p Ìbuzn ch v lèkov ch form ch nebo i v biologick ch matricìch. avìc se takto zìskajì i cennè daje o jejich redoxnìch vlastnostech. U l tek jako je morfin a kodein, se nejlèpe osvïdëila anodick oxidace na pevn ch elektrod ch. ejv znamnïjöì je vöak velice p Ìzniv polarografick redukovatelnost syntetick ch oxidaënìch produkt z tèto skupiny a jim p ÌbuznÈho antagonisty naloxonu. Polarografie i voltametrie mohoui s v hodouslouûit jako citlivè detekënì metody po chromatografickè separaci, aù uû jde o PLC nebo o tenkovrstvouchromatografii. Ve srovn nì s p Ìkladem stanovenì udalöì Ëasto zneuûìvanè drogy, kokainu 22, soudìme, ûe nejv hodnïjöìm p ÌspÏvkem ke stanovenì morfinuëi dalöìch opioid by byla konstrukce amperometrickèho imunosenzoru. Ten je ukokainuzaloûen na chemicky aktivovanè afinitnì membr nï, umìstïnè na kyslìkovè elektrodï a pracujìcìm s k enovou peroxidasou a s benzoylekgoninovouprotil tkou. Antigenem je stanovovan kokain. ZmÏna amperometrickèho sign luje zp sobena inhibicì enzymovè aktivity vznikajìcì asociacì antigenus imobilizovanouprotil tkou. PopisovanÈ uspo d nì je zvl ötï v hodnè svou specificitoua moûnostì opakovan ch stanovenì. vzr stajìcìm z jmuo metody elektrochemickè stopovè anal zy zneuûiteln ch omamn ch jed svïdëì tèû nov pr ce 23, vïnovan stanovenì kokainov ch mikroë stic v pevnè f zi (na textiluëi lidskè pokoûce) pomocì anodickè square-wave voltametrie na impregnovanè grafitovè anodï. LITEATUA 1. Pech J.: Collect. Czech Chem. Commun. 6, 190 (1934). 2. Kirkpatrick. F. W.: Quart. J. Pharm. Pharmacol. 20,87 (1947). 3. Proksa B., Moln r L.: Anal. Chim. Acta 97, 149 (1984). 4. Bishop E., ussein W.: Analyst 189, 143 (1984). 5. Jyh-yng Zen, Ming-en Cheng, sien-sun Chung, Ying Shih: Electroanalysis 10, 536 (1998). 6. Baggesgaard-asmussen., Ilver K.: Dansk Tidskrift Farmaci 19, 71 (1945). 7. Lund.: Acta Chem. Scand 12, 1444 (1958). 8. Fo tov V.: Kandid tsk disertaënì pr ce. Univerzita Karlova, Praha Volke J., Fo tov V., ve sbornìku: Sjazd praktickej polarografie, Bratislava 1952, str Volke J.: Acta Chem. Acad. Sci. ung 1956, Volke J., Volkov V.: Cesk. Farm. 3, 289 (1954). 12. Volke J.: Talanta 12, 1081 (1965). 13. Seagers W. J., euss J. D., Mader J. W.: J. Am. Pharm. Assoc. 41, 640 (1952). 14. Volke J., Volkov V.: Cesk. Farm 4, 20 (1955). 15. äantav F.,»ernoch M.: Chem. Listy 46, 81 (1952). 16. äantav F.: Pharmazie 11, 577 (1966). 17. Volke J., Volkov V., v knize: Polarography in Medicine, Biochemistry and Pharmacy (B ezina M., Zuman P., ed.), 2. vyd., str Academic Press, ew York Abu-Khurmah M., elschl ger., Volke J.: Pharmazie 53, 8 (1998). 19. elschl ger., Abu-Khurmah M.: Pharmazie 53, 164 (1998). 20. Cheng.Y., Falat L.,Li.-L.:Anal.Chem.54, 1384 (1982). 21. Cheng. Y., Strope E., Adams..: Anal. Chem. 51, 2243 (1979). 22. Suleiman Ahmad, Xu Yuanhang: Electroanalysis 10, 240 (1998). 23. Komorovky-LovriË S., GaliË I., Penovski.: Electroanalysis 11, 120 (1999). J. Volke and V. Volkeov (J. eyrovsk Institute of Physical Chemistry, Academy of Sciences of the Czech epublic, Prague): Electrochemical Determination of Alkaloids of the Morphine Series The article deals with polarographic and voltammetric methods, both direct and indirect, in the study of morphine, codeine, heroin and their oxidation products, hydromorphone, hydrocodone, etc. Special attention is devoted to the morphine antagonist, naloxone, which is structurally related to morphine. Analytical use of electrochemical methods, their sensitivity and specificity as well as the reduction mechanism with regard to synthetic utilization are outlined. Electrochemical activity of apomorphine, another oxidation product of morphine, is discussed. 1080