STÁTNÍ ÚSTAV Šrobárova 48 Telefon: PRO KONTROLU LÉČIV Praha 10 Fax: Web:

Transkript

1 STÁTNÍ ÚSTAV Šrobárova 48 Telefon: PRO KONTROLU LÉČIV Praha 10 Fax: Web: Sp. zn.: SUKLS400869/2017 Vyřizuje/linka: Mgr. Michaela Raichlová/928 Datum: Č. j. sukl198397/2018 Vyvěšeno dne: ROZHODNUTÍ Státní ústav pro kontrolu léčiv se sídlem Šrobárova 48, Praha 10 (dále jen Ústav ), jako správní orgán příslušný na základě ustanovení 15 odst. 9 zákona č. 48/1997 Sb., o veřejném zdravotním pojištění a o změně a doplnění některých souvisejících zákonů, ve znění pozdějších předpisů (dále jen zákon o veřejném zdravotním pojištění ), ve správním řízení provedeném v souladu s ustanoveními 39g a 39h zákona o veřejném zdravotním pojištění a s ustanovením 68, 140 a 144 zákona č. 500/2004 Sb., správní řád, ve znění pozdějších předpisů, (dále jen správní řád ) rozhodl t a k t o Ústav na základě žádosti o stanovení maximální ceny a výše a podmínek úhrady ze zdravotního pojištění léčivých přípravků: Kód SÚKL Název léčivého přípravku Doplněk názvu REKOVELLE 12MCG/0,36ML INJ SOL 1X0,36ML+3J REKOVELLE 36MCG/1,08ML INJ SOL 1X1,08ML+6J REKOVELLE 72MCG/2,16ML INJ SOL 1X2,16ML+9J podané dne společností: Ferring Pharmaceuticals A/S IČ: Kay Fiskers Plads 11, DK-2300 København S Dánské království Zastoupena: FERRING Pharmaceuticals CZ s.r.o. IČ: K Rybníku 475, Jesenice u Prahy (dále také jen Ferring nebo žadatel ) po provedeném správním řízení a v souladu s ustanovením 15 odst. 9, 39a, 39b a 39c zákona o veřejném zdravotním pojištění 1. Stanovuje léčivému přípravku F-CAU N/ Strana 1 (celkem 30)

2 Kód SÚKL Název léčivého přípravku Doplněk názvu REKOVELLE 12MCG/0,36ML INJ SOL 1X0,36ML+3J na základě ustanovení 15 odst. 9 písm. d) a dle ustanovení 39a odst. 2 písm. a) zákona o veřejném zdravotním pojištění maximální cenu ve výši 2 043,63 Kč. 2. Na základě ustanovení 15 odst. 9 písm. e) a dle ustanovení 39c odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění zařazuje léčivý přípravek Kód SÚKL Název léčivého přípravku Doplněk názvu REKOVELLE 12MCG/0,36ML INJ SOL 1X0,36ML+3J do referenční skupiny č. 44/2 gonadotropiny ostatní, parenterální dle vyhlášky č. 384/2007 Sb., o seznamu referenčních skupin, ve znění pozdějších předpisů (dále jen vyhláška č. 384/2007 Sb. ) a na základě ustanovení 15 odst. 9 písm. a) a v souladu s ustanovením 39c odst. 7 a 8 zákona o veřejném zdravotním pojištění tomuto léčivému přípravku stanovuje úhradu ze zdravotního pojištění ve výši 843,85 Kč a na základě ustanovení 15 odst. 9 písm. b) a dle ustanovení 39b odst. 10 písm. a) a c) zákona o veřejném zdravotním a ustanovení 34 odst. 1 písm. b), 34 odst. 2 a 39 odst. 1 a 2 vyhlášky č. 376/2011 Sb., kterou se provádějí některá ustanovení zákona o veřejném zdravotním pojištění (dále jen vyhláška č. 376/2011 Sb. ) stanovuje podmínky úhrady ze zdravotního pojištění uvedenému léčivému přípravku takto: S P: Folitropin delta je hrazen v rámci asistované reprodukce v množství potřebném k zabezpečení výkonů asistované reprodukce. 3. Stanovuje léčivému přípravku Kód SÚKL Název léčivého přípravku Doplněk názvu REKOVELLE 36MCG/1,08ML INJ SOL 1X1,08ML+6J na základě ustanovení 15 odst. 9 písm. d) a dle ustanovení 39a odst. 2 písm. a) zákona o veřejném zdravotním pojištění maximální cenu ve výši 6 130,86 Kč. 4. Na základě ustanovení 15 odst. 9 písm. e) a dle ustanovení 39c odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění zařazuje léčivý přípravek Kód SÚKL Název léčivého přípravku Doplněk názvu REKOVELLE 36MCG/1,08ML INJ SOL 1X1,08ML+6J F-CAU N/ Strana 2 (celkem 30)

3 do referenční skupiny č. 44/2 gonadotropiny ostatní, parenterální dle vyhlášky č. 384/2007 Sb. a na základě ustanovení 15 odst. 9 písm. a) a v souladu s ustanovením 39c odst. 7 a 8 zákona o veřejném zdravotním pojištění tomuto léčivému přípravku stanovuje úhradu ze zdravotního pojištění ve výši 2 531,56 Kč a na základě ustanovení 15 odst. 9 písm. b) a dle ustanovení 39b odst. 10 písm. a) a c) zákona o veřejném zdravotním a ustanovení 34 odst. 1 písm. b), 34 odst. 2 a 39 odst. 1 a 2 vyhlášky č. 376/2011 Sb. stanovuje podmínky úhrady ze zdravotního pojištění uvedenému léčivému přípravku takto: S P: Folitropin delta je hrazen v rámci asistované reprodukce v množství potřebném k zabezpečení výkonů asistované reprodukce. 5. Stanovuje léčivému přípravku Kód SÚKL Název léčivého přípravku Doplněk názvu REKOVELLE 72MCG/2,16ML INJ SOL 1X2,16ML+9J na základě ustanovení 15 odst. 9 písm. d) a dle ustanovení 39a odst. 2 písm. a) zákona o veřejném zdravotním pojištění maximální cenu ve výši ,75 Kč. 6. Na základě ustanovení 15 odst. 9 písm. e) a dle ustanovení 39c odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění zařazuje léčivý přípravek Kód SÚKL Název léčivého přípravku Doplněk názvu REKOVELLE 72MCG/2,16ML INJ SOL 1X2,16ML+9J do referenční skupiny č. 44/2 gonadotropiny ostatní, parenterální dle vyhlášky č. 384/2007 Sb. a na základě ustanovení 15 odst. 9 písm. a) a v souladu s ustanovením 39c odst. 7 a 8 zákona o veřejném zdravotním pojištění tomuto léčivému přípravku stanovuje úhradu ze zdravotního pojištění ve výši 5 063,12 Kč a na základě ustanovení 15 odst. 9 písm. b) a dle ustanovení 39b odst. 10 písm. a) a c) zákona o veřejném zdravotním a ustanovení 34 odst. 1 písm. b), 34 odst. 2 a 39 odst. 1 a 2 vyhlášky č. 376/2011 Sb. stanovuje podmínky úhrady ze zdravotního pojištění uvedenému léčivému přípravku takto: S P: Folitropin delta je hrazen v rámci asistované reprodukce v množství potřebném k zabezpečení výkonů asistované reprodukce. F-CAU N/ Strana 3 (celkem 30)

4 Ústav takto rozhodl ve správním řízení vedeném pod sp. zn. SUKLS400869/2017 s těmito účastníky řízení: Ferring Pharmaceuticals A/S IČ: Kay Fiskers Plads 11, DK-2300 København S Dánské království Zastoupena: FERRING Pharmaceuticals CZ s.r.o. IČ: K Rybníku 475, Jesenice u Prahy Česká průmyslová zdravotní pojišťovna IČ: Jeremenkova 11, Ostrava - Vítkovice Zastoupena: Ing. Marcela Malinová Polní 331, Hostouň Oborová zdravotní pojišťovna zaměstnanců bank, pojišťoven a stavebnictví IČ: Roškotova 1225/1, Praha 4 Zastoupena: Ing. Marcela Malinová Polní 331, Hostouň Revírní bratrská pokladna, zdravotní pojišťovna IČ: Michálkovická 967/108, Slezská Ostrava Zastoupena: Ing. Marcela Malinová Polní 331, Hostouň Vojenská zdravotní pojišťovna České republiky IČ: Drahobejlova 1404/4, Praha 9 Zastoupena: Ing. Marcela Malinová Polní 331, Hostouň Všeobecná zdravotní pojišťovna České republiky IČ: Orlická 2020/4, Praha 3 F-CAU N/ Strana 4 (celkem 30)

5 Zaměstnanecká pojišťovna Škoda, IČ: Husova 302, Mladá Boleslav Zastoupena: Ing. Marcela Malinová Polní 331, Hostouň Zdravotní pojišťovna ministerstva vnitra České republiky IČ: Vinohradská 2577/178, Vinohrady, Praha 3 Zastoupena: Ing. Marcela Malinová Polní 331, Hostouň Toto rozhodnutí je v souladu s ustanovením 39h odst. 3 zákona o veřejném zdravotním pojištění vykonatelné vydáním nejbližšího následujícího seznamu podle ustanovení 39n odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění za předpokladu, že nabude právní moci do 15. dne kalendářního měsíce včetně. Pokud nabude právní moci po 15. dni kalendářního měsíce, je vykonatelné vydáním druhého nejbližšího seznamu podle ustanovení 39n odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění. Odvolání proti předmětnému rozhodnutí nemá odkladný účinek. Bude-li toto rozhodnutí napadeno odvoláním, je předběžně vykonatelné obdobně podle ustanovení 39h odst. 4 zákona o veřejném zdravotním pojištění. Odůvodnění Dne byla Ústavu doručena žádost účastníka Ferring o stanovení maximální ceny a výše a podmínek úhrady ze zdravotního pojištění léčivých přípravků: Kód SÚKL Název léčivého přípravku Doplněk názvu REKOVELLE 12MCG/0,36ML INJ SOL 1X0,36ML+3J REKOVELLE 36MCG/1,08ML INJ SOL 1X1,08ML+6J REKOVELLE 72MCG/2,16ML INJ SOL 1X2,16ML+9J (dále jen Rekovelle ) Doručením žádosti bylo zahájeno správní řízení o stanovení maximální ceny a výše a podmínek úhrady ze zdravotního pojištění výše uvedených léčivých přípravků, které Ústav vede pod sp. zn. SUKLS400869/2017. Účastníci řízení v souladu s ustanovením 39g odst. 5 zákona o veřejném zdravotním pojištění byli oprávněni navrhovat důkazy a činit jiné návrhy v průběhu 15 dnů ode dne zahájení řízení. V této lhůtě Ústav neobdržel žádná podání účastníků řízení. F-CAU N/ Strana 5 (celkem 30)

6 Dne Ústav pod č. j. sukl8679/2018 založil do spisu podklady pro stanovení maximální ceny a úhrady. Dne Ústav vložil do spisu hodnotící zprávu č. j. sukl85829/2018, ukončil shromažďování podkladů pro rozhodnutí a o této skutečnosti informoval všechny účastníky řízení prostřednictvím sdělení č. j. sukl85831/2018 ze dne Současně byli účastníci řízení informováni, že v souladu s ustanovením 39g odst. 5 zákona o veřejném zdravotním pojištění jsou oprávněni vyjádřit se k podkladům pro rozhodnutí ve lhůtě 10 dnů ode dne doručení předmětného sdělení. V této lhůtě Ústav obdržel následující podání žadatele: Dne byla Ústavu pod č. j. sukl115486/2018 doručena žádost účastníka Ferring o přerušení předmětného správního řízení, a to s ohledem na závěry uvedené v hodnotící zprávě dne týkající se Ústavem navržené výše posuzovaných léčivých přípravků. Vzhledem k zákonné lhůtě pro vyjádření se k podkladům pro rozhodnutí a časové náročnosti přípravy podkladů, jež by vedly k přehodnocení stanoviska Ústavu ohledně výše obvyklé denní terapeutické dávky (dále jen ODTD ), jež ovlivňuje stanovení úhrady přípravků Rekovelle, požádal účastník Ferring v souladu s ustanovením 64 odst. 2 správního řádu o přerušení správního řízení do dne , případně do doby dodání podkladů (podle toho, která situace nastane dříve). Dne Ústav výše uvedené žádosti účastníka Ferring vyhověl a vydal usnesení č. j. sukl121217/2018, kterým bylo správní řízení přerušeno. Dne obdržel Ústav pod č. j. sukl126977/2018 vyjádření Sekce asistované reprodukce ČGPS ČLS JEP (dále jako SAR ČGPS ČLS JEP ), ve kterém odborná společnost uvádí následující: Výpočet pro ODTD firmy Ferring vychází z nereálných údajů o indukci ovulace. Průměrné AMH (pozn. Ústavu: anti-mülleriánského hormonu; dávkování LP REKOVELLE dle platného SPC závisí na tělesné hmotnosti pacientky a na hladině AMH) v ČR nikdo nezná a ani ho nelze zjistit, data nejsou k dispozici, ani hodnota AMH u pacientky není během roku vždy stejná, jestliže je opakován odběr, mohou se hodnoty významně lišit. Nelze využít sběr dat od firmy Rocheg. J, na který se odvolává firma Ferring jedná se ve velkém procentu o hodnoty AMH u dárkyň oocytů. Pro přepočet 150 IU rec FSH (pozn. Ústavu rekombinantního folitropinu) lze využít jedinou dostupnou studii ESTHER, ze které vychází Ústav při stanovení ODTD. Studie ESTHER je jediným podkladem o dávkování při skutečném použití u žen. Celková dávka pro REKOVELLE ve studii ESTHER byla 90 mcg po dobu 8,9 dní. Průměrná dávka vychází dle studie na 10,11 mcg. Odborná společnost SAR ČGPS ČLS JEP obdržela od kolegů ze Slovenska žádost společnosti Ferring o zařazení přípravku REKOVELLE do seznamu kategorizovaných léků a určení ceny s následným medicínským stanoviskem odborné skupiny. V žádosti i ve stanovisku se uvádí Štandardná dávka liečiva (ŠDL) na úrovni 10 mcg (kategorizacia.mzsr.sk/lieky/download/requestattachment/42884, kategorizacia.mzsr.sk/lieky/download/commentattachment/15966). Pokud chce firma přípravek uvést na trh, musí být jasný u přípravku REKOVELLE přepočet IU na mcg, jinak je v klinické praxi prakticky nepoužitelný. Žádný lékař s klinickou praxí v oboru reprodukční F-CAU N/ Strana 6 (celkem 30)

7 medicína nestanoví dávku FSH pouze na základě hodnoty AMH a hmotnosti pacientky. Nic na tom nemění ani fakt, že výpočet dávky schválila Evropská agentura pro léčivé přípravky (EMA) na základě dat z klinických studií a jsou součástí platného SPC. Zkušenosti EMA s léčbou neplodnosti jsou bohužel nulové. K tomu Ústav uvádí, že návrh žadatele na stanovení ODTD folitropinu delta ve výši 6,6548 mcg nezohlednil, neboť nebyl dostatečně podložen a tudíž nebyl dostatečně přezkoumatelný. Data o sběru dat o hladině AMH u českých pacientek, na které se žadatel odvolával, nebyla Ústavu v tomto správním řízení nikdy předložena, a proto se k nim Ústav nemůže dále nijak vyjádřit. Ústav s ohledem na shromážděné podklady stanovil ODTD folitropinu delta dle údajů z klinické studie ESTHER-1, kde dávka přípravku REKOVELLE na den činila 10,1124 mcg (SAR ČPGS ČLS JEP uvádí totožnou dávku zaokrouhlenou na dvě desetinná místa: 10,11 mcg) a dávka folitropinu alfa činila 163,43 IU; v tomto poměru Ústav stanovil ODTD pro folitropin delta ve výši 9,2850 mcg vůči ODTD folitropinu alfa stanovené v poslední revizi referenční skupiny č. 44/2 ve výši 150,0000 IU, jak je podrobně popsáno níže v části Stanovení ODTD tohoto dokumentu. Ústav vzal na vědomí informaci o kategorizaci přípravku REKOVELLE na Slovensku. K přepočtu IU na mcg se žadatel vyjadřuje ve svém podání ze dne níže, které Ústav vzal na vědomí (viz stanovisko Ústavu k podání žadatele ze dne ). Ústav dále dodává, že schválený postup dávkování přípravku REKOVELLE (v mcg) je uveden v jeho platném SPC, které je základním dokumentem pro následné použití přípravku v klinické praxi. Dne obdržel Ústav pod č. j. sukl183290/2018 podání žadatele. V tomto podání žadatel souhlasí s postupem Ústavu v předmětném řízení, co se týče posouzení terapeutické zaměnitelnosti, zařazení do referenční skupiny, posouzení inovativnosti, stanovení maximální ceny, stanovení ODTD, stanovení základní úhrady, zařazení do přílohy č. 2 zákona o veřejném zdravotním pojištěná, hodnocení nákladové efektivity a dopadu na rozpočet a podmínek úhrady. Nad rámec výše uvedeného žadatel informuje Ústav o plánovaném prospektivním sběru dat, do kterého budou léčivé přípravky REKOVELLE zařazené. Výstupy z tohoto sběru dat budou mj. sloužit jako podklad ke stanovení reálné denní dávky přípravků REKOVELLE v prostředí české klinické praxe a budou příp. předloženy jako podklad pro přehodnocení ODTD v průběhu nejbližšího revizního správního řízení. Žadatel dále uvádí, že nesouhlasí se závěrem SAR ČGPS ČLS JEP, že výpočet ODTD vychází z nereálných údajů o indukci ovulace, neboť byla použita data z reálné klinické praxe o hmotnosti pacientek z rozsáhlého šetření Státního zdravotního ústavu a dále data o hladinách AMH získaná v rámci projektu společnosti ROCHE (Janatová & Loucký, 2017). Do vyhodnocení sběru dat o hladinách AMH bylo celkem zařazeno 158 vzorků, které byly zpracovány v laboratoři IMALAB s.r.o. Rozsah tohoto sběru je proto určitou limitací, ovšem vzhledem k rozsahu klinické studie ESTHER-1 (1329 randomizovaných pacientek v celkem 12 zemích světa), lze předpokládat, že v České republice bylo zařazeno do této klinické studie obdobný počet pacientek, jako do sběru dat společnosti ROCHE. Žadatel rovněž nesouhlasí se závěrem SAR ČGPS ČLS JEP, že nelze sběr dat použít vzhledem k vysokému procentu dárkyň z celkového počtu pacientek bylo pouze 20 % dárkyň. Nicméně, jak žadatel uvedl výše, v rámci tohoto správního řízení respektuje postup stanovení ODTD navržený Ústavem na základě dat ze studie ESTHER-1, ve které byla účinnost folitropinu delta a folitropinu alfa hodnocena u pacientek se srovnatelnými charakteristikami. Tento postup stanovení ODTD navrhuje rovněž SAR ČGPS ČLS JEP ve svém vyjádření. F-CAU N/ Strana 7 (celkem 30)

8 SAR ČGPS ČLS JEP dále uvádí, že pro praktické použití léčivých přípravků REKOVELLE je nutné znát přepočet jednotek z mcg na IU, ve kterých je uváděna většina zbylých parenterálních gonadotropinů. Vzhledem k unikátní technologii výroby prostřednictvím rekombinantní DNA technologie v lidských buňkách má však folitropin delta odlišnou (vysoce glykosylovanou) strukturu v porovnání s ostatními parenterálními gonadotropiny. Po každodenním podávání přípravku REKOVELLE a folitropinu alfa se stejným obsahem IU, což bylo stanoveno u potkanů metodou in vivo (Steelman-Pohley assay), byla větší ovariální odpověď (tj. hladiny estradiolu, inhibinu B a objem folikulů) pozorována u pacientek, které dostaly léčivé přípravky REKOVELLE než u pacientek, které dostaly folitropin alfa. Vzhledem k tomu, že biologické stanovení u potkanů nemusí plně odrážet potenci FSH v léčivých přípravcích REKOVELLE u lidí, jsou léčivé přípravky REKOVELLE dávkovány v mikrogramech, a ne v IU (EMA, 2017). Jediný správný postup určení dávky, jehož účinnost a bezpečnost byla prokázána v klinické studii ESTHER-1, a který byl schválen Evropskou agenturou pro léčivé přípravky, je založený na hmotnosti dané pacientky a hladině AMH. Algoritmus stanovení dávky je uvedený v SPC léčivých přípravků REKOVELLE a jakýkoliv jiný postup by byl tím pádem v rozporu s registrací léčivých přípravků REKOVELLE. Pro orientační porovnání s odpovídající dávkou folitropinu alfa, který je uváděn v IU, lze použít přepočet 13,64 IU = 1 mcg. Aplikovat tento přepočet na dávku léčivých přípravků REKOVELLE však není možné. K tomu Ústav uvádí, že vzal podání žadatele na vědomí. Data o sběru dat o hladině AMH u českých pacientek, která žadatel v podání zmiňuje, nebyla Ústavu v tomto správním řízení nikdy předložena, a proto se k nim Ústav nemůže dále nijak vyjádřit (jak již uvedl ve vypořádání výše). K informaci o přehodnocení ODTD folitropinu delta v rámci nejbližšího správního řízení Ústav uvádí, že momentálně probíhá hloubková revize referenční skupiny č. 44/2, vedená pod sp. zn. SUKLS123398/2018. Přípravky REKOVELLE nejsou předmětem této revize, neboť ke dni jejího zahájení ( ) neměly stanovenou úhradu z veřejného zdravotního pojištění. Ústav vzal na vědomí informaci žadatele o přepočtu 13,64 IU = 1 mcg pro orientační porovnání folitropinu alfa a folitropinu delta, ovšem upozorňuje, že prokázání prospěchu z použití léčivých přípravků převyšujícího rizika spojená s jejich použitím, na základě čehož jsou léčivé přípravky registrovány, platí výlučně pro použití léčivých přípravků za podmínek vymezených souhrnem údajů o daném přípravku (SPC). Žadatel rovněž požádal Ústav v souladu s ustanovením 65 odst. 2 správního řádu o pokračování v předmětném správním řízení a neprodlené vydání rozhodnutí. K tomu Ústav uvádí, že žádosti účastníka Ferring vyhověl a dne vydal pod č. j. sukl184632/2018 vyrozumění o pokračování předmětného správního řízení ode dne Ústav shromáždil pro rozhodnutí zejména tyto podklady: 1) Databáze registrovaných léčivých přípravků, SLP a PZLÚ [Online]. Česká republika: SÚKL, 2018, Dostupné z: 2) TRÁVNÍK, P. Moderní tendence ve stimulaci ovarií. Prakt. lékáren. [Online]. 2015;11(4): [Cit ]. Dostupné z: 3) Rozhodnutí v hloubkové revizi úhrad referenční skupiny č. 44/2, vedené pod sp. zn. SUKLS145857/2014, které nabylo právní moci dne F-CAU N/ Strana 8 (celkem 30)

9 4) JAROŠOVÁ, R. Komplikace asistované reprodukce vyžadující chirurgické řešení. Prakt Gyn. [Online]. 2013;17(2): [Cit ]. Dostupné z: 5) NICE. Fertility problems: assessment and treatment: Clinical guideline. [Online]. Published 2013 [Cit ]. Dostupné z: 6) ANDERSEN, A. et al. Individualized versus conventional ovarian stimulation for in vitro fertilization: a multicenter, randomized, controlled, assessor-blinded, phase 3 noninferiority trial. Fertil Steril ) ATC/DDD Index [Online]. WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology. Dostupné z: 8) Podklady ke stanovení maximální ceny, založené do spisu dne pod č. j. sukl8679/2018. Ústav vzal v úvahu všechny skutečnosti shromážděné v průběhu správního řízení, a to: Indikace, pro které je navrhována úhrada Návrh žadatele: Řízená stimulace ovarií pro vývoj většího počtu folikulů u žen podstupujících techniky asistované reprodukce (ART), například in vitro fertilizaci (IVF) nebo cyklus intracytoplazmatické injekce spermie (ICSI). Stanovisko Ústavu: Text SPC v části 4.1 Terapeutické indikace zcela odpovídá navrženým indikacím léčivých přípravků REKOVELLE (1). Posouzení terapeutické zaměnitelnosti Léčivý přípravek REKOVELLE obsahuje léčivou látku folitropin delta (ATC kód G03GA10). Tato léčivá látka není uvedena ve vyhlášce č. 384/2007 Sb. Jedinou registrovanou indikací přípravku REKOVELLE je řízená stimulace ovarií pro vývoj většího počtu folikulů u žen podstupujících techniky asistované reprodukce (1). Folitropin delta obsažený v přípravku REKOVELLE rekombinantní lidský folikuly stimulující hormon (FSH) produkovaný v lidské buňce (PER.C6) prostřednictvím rekombinantní DNA technologií (1). Pro řízenou stimulaci ovarií se používají gonadotropiny získávané z moči postmenopauzálních žen (aktuálně hrazené jsou menotropin, urofolitropin) nebo gonadotropiny rekombinantní (aktuálně hrazené jsou folitropin alfa, folitropin beta, korifolitropin alfa). Reakce pacientek na stimulaci je velmi individuální, proto je třeba přizpůsobit protokol stimulace věku pacientky, její hmotnosti, velikosti ovariální rezervy a zdravotnímu stavu. Stanovení funkční ovariální rezervy velmi ulehčuje dnes již rozšířené vyšetření hladiny AMH (anti-mülleriánského hormonu, produkovaného folikulárními buňkami) a vyšetření sonografického obrazu ovarií na počet antrálních folikulů na začátku cyklu. Cílem individualizované stimulace je dosáhnout F-CAU N/ Strana 9 (celkem 30)

10 dostatečného počtu kvalitních oocytů pro oplození a vývoj zdravých embryí při minimalizaci rizika ovariálního hyperstimulačního syndromu. Ovariální hyperstimulační syndrom (OHSS) je specifickým rizikem spojeným se stimulací. OHSS zahrnuje následující příznaky v různých stupních závažnosti: bolest břicha, neurčité břišní potíže a distenzi břicha, závažné zvětšení ovarií, přírůstek hmotnosti, dušnost, oligurii a gastrointestinální příznaky zahrnující nauzeu, zvracení a průjem. Velmi vzácně může být závažný OHSS komplikován torzí ovaria nebo tromboembolickými příhodami jako jsou plicní embolie, ischemická cévní mozková příhoda nebo infarkt myokardu. Většinou je OHSS vyvolán nebo zásadně prohlouben působením choriového gonadotropinu (hcg), podaného ke spuštění konečného dozrání folikulu. První příznaky OHSS se dostavují nejdříve po 48 hodinách po podání hcg, ale vážnějšími se stávají mezi 7. a 10. dnem, případně v rané graviditě. K regresi dochází do dnů v souvislosti s poklesem sérového hcg. S následným vzestupem endogenního hcg dochází k prolongaci nebo zhoršování příznaků (tzv. pozdní forma OHSS). U pacientek s vysokým rizikem OHSS se místo klasického spouštění konečného dozrání folikulu pomocí hcg volí spouštění nedepotním analogem GnRH v krátkém stimulačním protokolu s následnou vitrifikací embryí a jejich transferem v následujícím cyklu (1), (2), (3), (4), (5). V současné době jsou k řízené stimulaci ovarií pro vývoj většího počtu folikulů u žen podstupujících techniky asistované reprodukce používány léčivé přípravky zařazené do referenční skupiny č. 44/2 gonadotropiny ostatní, parenterální (3). Do referenční skupiny č. 44/2 jsou dle vyhlášky č. 384/2007 Sb. zařazeny následující léčivé látky: Název léčivé látky ATC gonadotropin lidský (menotropin) G03GA02 gonadotropin lidský (menotropin) vysoce čištěný urofolitropin G03GA04 urofolitropin vysoce čištěný folitropin alfa G03GA05 folitropin beta G03GA06 korifolitropin alfa * G03GA09 lutropin alfa** G03GA07 * Léčivá látka korifolitropin alfa byla do referenční skupiny zařazena v rámci individuálního řízení na žádost o stanovení maximální ceny a výše a podmínek úhrady léčivého přípravku ELONVA, vedeného pod sp. zn. SUKLS270757/2012. V poslední hloubkové revizi úhrady, sp. zn. SUKLS145857/2014 byl korifolitropin alfa posuzován společně s referenční skupinou č. 44/2 (3). ** Léčivá látka lutropin alfa byla z referenční skupiny č. 44/2 vyřazena na základě odlišného klinického využití a je v revizích úhrad posuzovaná samostatně. Vzhledem k tomu, že předmětný přípravek REKOVELLE je registrován pro použití ve stejné indikaci jako léčivé přípravky zařazené do referenční skupiny č. 44/2, tj. k řízené stimulaci ovarií v rámci technik asistované reprodukce, lze konstatovat, že přípravek REKOVELLE má obdobné klinické využití jako léčivé přípravky zařazené do referenční skupiny č. 44/2. Ústav dále zkoumal, zda v indikaci řízená stimulace ovarií v rámci technik asistované reprodukce má přípravek REKOVELLE (folitropin delta) obdobnou nebo blízkou účinnost a bezpečnost ve srovnání s léčivými přípravky zařazenými do referenční skupiny č. 44/2. F-CAU N/ Strana 10 (celkem 30)

11 Účinnost a bezpečnost přípravku REKOVELLE (folitropinu delta) ve srovnání s folitropinem alfa (který náleží do referenční skupiny č. 44/2) byla hodnocena ve studii ESTHER-1 (Andersen et al., 2016). Jedná se o randomizovanou, multicentrickou studii non-inferiority, se zaslepením hodnotících osob, fáze 3 klinického hodnocení. Do studie bylo zařazeno pacientek léčených IVF/ICSI. Věk pacientek byl 18 až 40 let, a pacientky měly pravidelné menstruační cykly, o nichž bylo předpokládáno, že byly ovulační. Studie porovnávala individualizovaný režim dávkování přípravku REKOVELLE [dávkování bylo stanoveno na základě sérové koncentrace AMH dané ženy a její tělesné hmotnosti (AMH <15 pmol/l: 12 mg/den; AMH 15 pmol/l: mg/kg/den; maximum 12 mg/den)] s folitropinem alfa v dávce 150 IU/den (možná následná úprava dávkování do maxima 450 IU/den). Přenos jediné blastocysty 5. den byl závazný, s výjimkou pacientek věku let, u nichž se prováděl přenos dvou blastocyst, pokud nebyly k dispozici žádné kvalitní blastocysty. Dva tzv. koprimární výsledné ukazatele byly četnost pokračujících těhotenství a četnost pokračujících implantací v čerstvém cyklu, které byly definovány jako nejméně jeden intrauterinní životaschopný plod 10 až 11 týdnů po přenosu, respektive jako počet intrauterinních životaschopných plodů 10 až 11 týdnů po přenosu dělený počtem přenesených blastocyst. Studie ESTHER-1 prokázala non-inferioritu přípravku REKOVELLE (folitropinu delta) ve srovnání s folitropinem alfa v obou koprimárních výsledných ukazatelích účinnosti: četnost pokračujících těhotenství (rozdíl -0,9 %; 95 % interval spolehlivosti od -5,9 % do 4,1 %) i četnost pokračujících implantací (rozdíl -0,6 %; 95% CI od -6,1 % do 4,8 %), viz také následující tabulka. Hranice non-inferiority byla stanovena na -8 % (1), (6). Studie ESTHER-1 prokázala, že při použití přípravku REKOVELLE (folitropinu delta) významně méně pacientek vyžadovalo preventivní intervenci (např. použití analoga GnRH namísto hcg pro spouštění konečného dozrání folikulu) pro časný OHSS ve srovnání s folitropinem alfa: 2,3 % vs. 4,5 % (p=0,005). Incidence středně závažného nebo závažného OHSS byla u přípravku REKOVELLE 2,1 % a u folitropinu alfa 2,9 % (p=0,514; statisticky nevýznamný rozdíl). U pacientek s polycystickými ovarii, které jsou z hlediska výskytu OHSS nejohroženější podskupinou, byla incidence časného/závažného OHSS a/nebo preventivních intervencí pro časný OHSS významně nižší u přípravku REKOVELLE: 7,7 % ve srovnání s folitropinem alfa: 26,7 % (p=0,001). Kromě OHSS se bezpečnost léčebného režimu s přípravkem REKOVELLE nelišila od folitropinu alfa. Nejčastějšími nežádoucími účinky v obou skupinách byly bolest hlavy (14,6 % vs. 13,3 %), bolest v oblasti pánve (6,9 % vs. 6,2 %) a zvracení (4,5 % vs. 4,5 %). Nebylo prokázáno, že by rozdíl v bezpečnosti měl za následek rozdíl v počtu pacientek, které z důvodu F-CAU N/ Strana 11 (celkem 30)

12 nežádoucích účinků musí ukončit terapii ( Whether fewer complications observed for follitropin delta would be associated with a reduction in treatment discontinuation is uncertain. ). Kvalita života nebyla ve studii ESTHER-1 hodnocena (1), (6). Ústav na základě výsledků studie ESTHER-1 konstatuje, že účinnost přípravku REKOVELLE (folitropinu delta) v indikaci řízená ovariální hyperstimulace u žen, které podstupují léčbu poruchy plodnosti páru metodou mimotělního oplodnění je obdobná účinnosti folitropinu alfa a jejich bezpečnost je blízká. Proto Ústav přípravek REKOVELLE hodnotí jako v zásadě terapeuticky zaměnitelný s přípravky zařazenými do referenční skupiny č. 44/2 gonadotropiny ostatní, parenterální. Ústav si je vědom skutečnosti, že v bezpečnosti folitropinu delta a folitropinu alfa byly pozorovány jisté rozdíly, nicméně platná legislativa nepředpokládá naprosto shodnou účinnost ani bezpečnost u všech přípravků zařazených do společné referenční skupiny, neboť tím by bylo např. zcela znemožněno jakékoliv použití bonifikace za účinnost či bezpečnost. Ustanovení 27, resp. 28 vyhlášky č. 376/2011 Sb. dokonce klinicky významné rozdíly v účinnosti, resp. bezpečnosti mezi léčivými přípravky zařazenými do téže skupiny přípravků v zásadě terapeuticky zaměnitelných předpokládá, přičemž toto je pouze důvod pro přiznání bonifikace, nikoliv důvod pro nezařazení přípravku do skupiny. Bonifikace se provádí na návrh po předložení příslušných důkazů, především komplexního farmakoekonomického hodnocení ze strany držitele rozhodnutí o registraci. Tab.: Souhrn posouzení terapeutické zaměnitelnosti Posuzovaná intervence Cílová populace Postavení v aktuálních terapeutických doporučeních Vhodné komparátorové terapie dle aktuálních terapeutických doporučení (hrazené ze zdravotního pojištění) Úroveň důkazů o účinnosti a bezpečnosti posuzované intervence Závěr o účinnosti a bezpečnosti terapie Folitropin delta (LP REKOVELLE) Pacientky podstupující řízenou stimulaci ovarií pro vývoj většího počtu folikulů v rámci asistované reprodukce Dle doporučení NICE, 2013 (5) jsou pro řízenou stimulaci ovarií v rámci programů ART gonadotropiny močové i rekombinantní standardem terapie. Léčivá látka folitropin delta není v těchto doporučeních explicitně uvedena, neboť přípravky s obsahem této léčivé látky byly zavedeny do praxe až v roce Léčivé přípravky zařazené do referenční skupiny č. 44/2 gonadotropiny ostatní, parenterální, obsahující léčivé látky menotropin, urofolitropin, folitropin alfa, folitropin beta nebo korifolitropin alfa Randomizovaná studie non-inferiority, fáze 3 klinického hodnocení Folitropin delta má v indikaci řízená ovariální hyperstimulace u žen, které podstupují léčbu poruchy plodnosti páru metodou mimotělního oplodnění F-CAU N/ Strana 12 (celkem 30)

13 obdobnou účinnost jako již hrazený folitropin alfa a obdobnou bezpečnost. Zásadní limitace odborných podkladů (pro účely stanovení úhrady) Ústav zařazuje přípravek REKOVELLE do stejné referenční skupiny s folitropinem alfa, tzn. do referenční skupiny č. 44/2 gonadotropiny ostatní, parenterální. Ústav nenalezl zásadní limitace odborných podkladů pro účely stanovení úhrady. Dle žadatele je předmětný přípravek REKOVELLE srovnatelně účinný s přípravky zařazenými do referenční skupiny č. 44/2, ale bezpečnostní profil je odlišný ve prospěch folitropinu delta. Proto žadatel navrhl stanovit základní úhradu přípravku REKOVELLE postupem dle ustanovení 39c odst. 2 písm. b) zákona o veřejném zdravotním pojištění dle nákladů na terapii přípravky referenční skupiny č. 44/2. Ústav s tímto postupem nesouhlasí, protože podle Ústavu nebyly rozdíly zjištěné mezi folitropinem delta a folitropinem alfa v klinické studii ESTHER-1 takového charakteru, aby odůvodnily nezařazení přípravku REKOVELLE do referenční skupiny č. 44/2. Dle Ústavu je přípravek REKOVELLE v zásadě terapeuticky zaměnitelný s přípravky náležejícími do referenční skupiny č. 44/2, a proto je jeho úhrada stanovena tzv. fixem dle poslední hloubkové revize této referenční skupiny. Referenční indikací je řízená ovariální hyperstimulace u žen, které podstupují léčbu poruchy plodnosti páru metodou mimotělního oplodnění. Tato referenční indikace je stanovena v souladu s registrovanými indikacemi posuzovaného přípravku a zohledňuje jeho použití v reálné klinické praxi. V této indikaci jsou posuzované léčivé přípravky v zásadě terapeuticky zaměnitelné s obdobnou účinností a bezpečností a obdobným klinickým využitím. Tato indikace byla stanovena jako referenční v poslední hloubkové revizi úhrad referenční skupiny č. 44/2, vedené pod sp. zn. SUKLS145857/2014 (3). Zařazení do referenční skupiny Návrh žadatele: Léčivý přípravek nezařazený do žádné referenční skupiny. Stanovisko Ústavu: F-CAU N/ Strana 13 (celkem 30)

14 Ústav v probíhajícím správním řízení posoudil terapeutickou zaměnitelnost, účinnost, bezpečnost a klinické využití posuzovaného léčivého přípravku v souladu s ustanovením 39c odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění. Konstatuje, že přípravek svými vlastnostmi (viz část Posouzení terapeutické zaměnitelnosti ) odpovídá skupině léčivých přípravků v zásadě terapeuticky zaměnitelných s obdobnou nebo blízkou účinností a bezpečností a s obdobným klinickým využitím (dále jen "referenční skupina") č. 44/2 gonadotropiny ostatní, parenterální, tak jak je stanovena vyhláškou č. 384/2007 Sb., a proto přípravky: REKOVELLE 12MCG/0,36ML INJ SOL 1X0,36ML+3J, kód SÚKL , REKOVELLE 36MCG/1,08ML INJ SOL 1X1,08ML+6J, kód SÚKL a REKOVELLE 72MCG/2,16ML INJ SOL 1X2,16ML+9J, kód SÚKL do referenční skupiny č. 44/2 gonadotropiny ostatní, parenterální zařadil. Posouzení inovativnosti Návrh žadatele: Léčivý přípravek není vysoce inovativní. Stanovisko Ústavu: Za vysoce inovativní přípravky jsou považovány dle ustanovení 39a odst. 8 zákona o veřejném zdravotním pojištění léčivé přípravky obsahující léčivou látku, kterou lze využít k léčbě onemocnění, která dosud nebyla ovlivnitelná jiným přípravkem, nebo představuje zásadní zlepšení léčby. Za vysoce inovativní léčivé přípravky se dále dle ustanovení 40 odst. 2 vyhlášky č. 376/2011 Sb. považují léčivé přípravky vymezené následujícím způsobem: Dle písm. a) se jedná o léčivé přípravky, u kterých je ve srovnání s jinou terapií k léčbě vysoce závažného onemocnění při užití přípravku výskyt závažných nežádoucích účinků nižší alespoň o 40 % / které jako jediné snižují podíl pacientů, kteří museli z důvodů nežádoucích účinků ukončit terapii, nejméně o 40 % / které jako jediné snižují závažné lékové interakce alespoň o 40 % / u kterých dochází k podstatnému snížení úmrtnosti a k prodloužení střední doby přežití o více než 2 roky, nebo, jde-li o pacienty, u nichž je předpokládané přežití kratší než 24 měsíců, k prodloužení předpokládané doby života alespoň o 50 %, nejméně však o 6 měsíců, nebo které snižují rozvoj závažných komplikací o více než 40 %. Dle písm. b) uvedené odstavce se jedná o léčivé přípravky, které mají při terapii vysoce závažného onemocnění, které dosud nebylo ovlivnitelné účinnou terapií, klinicky vyšší účinnost určenou podle ustanovení 27 odst. 2 obdobně. A dle písm. c) uvedeného odstavce se jedná o léčivé přípravky určené k terapii vysoce závažných onemocnění, u kterých dosud není znám dostatek údajů o nákladové efektivitě nebo výsledcích léčby při použití v klinické praxi, tehdy, odůvodňují-li dostupné údaje dostatečně průkazně jejich přínos pro léčbu, jestliže: přípravky nemají alternativu / přípravky lze použít k terapii onemocnění, které dosud nebylo možné dostatečně úspěšně léčit dosavadní terapií, a dosavadní údaje nasvědčují klinicky významně vyšší účinnosti / přípravky představují zcela nový koncept léčby onemocnění ve srovnání se stávající terapií v případech, kdy stávající terapie není pro významnou skupinu pacientů dostatečně vhodná a existuje odůvodněný předpoklad klinicky významně vyšší účinnosti a bezpečnosti, nebo / přípravky jsou klinicky F-CAU N/ Strana 14 (celkem 30)

15 významně účinné i v případě rezistence choroby na jinou terapii a jsou známy údaje prokazující jejich účinek u definované skupiny pacientů neodpovídajících na dostupnou terapii. S ohledem na skutečnost, že držitel rozhodnutí o registraci nepožaduje posouzení předmětného přípravku jakožto vysoce inovativního, se Ústav posouzením kritérií inovativnosti a stanovením dočasné úhrady v tomto správním řízení nezabýval. Zařazení léčivé látky do skupin podle přílohy č. 2 Léčivá látka folitropin delta (G03GA10) svou charakteristikou, cestou podání a klinickým použitím odpovídá názvu skupiny č. 71 (Gonadotropin a jiná stimulancia ovulace) přílohy č. 2 zákona o veřejném zdravotním pojištění, proto ji Ústav do této skupiny č. 2 zařadil. Skupina dle přílohy č. 2 č. 71 Název skupiny ATC Název léčivé látky Gonadotropiny a jiná stimulancia ovulace Zařazení do referenční skupiny G03GA01 choriový gonadotropin 44/1 G03GA02 menotropin 44/2 G03GA04 urofolitropin 44/2 G03GA05 folitropin alfa 44/2 G03GA06 folitropin beta 44/2 G03GA07 lutropin alfa G03GA08 choriogonadotropin alfa 44/1 G03GA09 korifolitropin alfa 44/2 G03GA10 folitropin delta 44/2 G03GB02 klomifen Stanovení ODTD Návrh žadatele: 6,6548 mcg, frekvence dávkování 1x denně Stanovisko Ústavu: Referenční skupina Léčivá látka ATC ODTD Frekvence dávkování DDD dle WHO (7) č. 44/2 menotropin G03GA02 225,0000 IU 1x denně 75 IU Doporučené dávkování dle SPC (1) IU po dobu nejméně prvních 5 F-CAU N/ Strana 15 (celkem 30)

16 urofolitropin G03GA04 225,0000 IU 1x denně 75 IU folitropin alfa folitropin beta korifolitropin alfa folitropin delta G03GA05 150,0000 IU 1x denně 75 IU G03GA06 150,0000 IU 1x denně 75 IU G03GA09 14,2857 mcg cyklicky 0,15 mg G03GA10 9,2850 mcg 1x denně nestanovena dnů, poté úprava dle individuální reakce IU denně IU denně, dávka se upravuje dle individuální reakce IU denně po dobu nejméně prvních 4 dnů, poté úprava dle individuální reakce 100 mcg nebo 150 mcg 1x za 7 dní individuální dle hladiny AMH a tělesné hmotnosti pacientky ODTD byly v poslední hloubkové revizi úhrad referenční skupiny č. 44/2 stanoveny v referenční indikaci řízená ovariální hyperstimulace u žen, které podstupují léčbu poruchy plodnosti páru metodou mimotělního oplodnění, na základě obvyklého dávkování v běžné klinické praxi pro léčivé látky menotropin a urofolitropin ve výši 225,0000 IU, frekvence dávkování 1x denně, pro léčivé látky folitropin alfa a folitropin beta ve výši 150,0000 IU, frekvence dávkování 1x denně, a pro léčivou látku korifolitropin alfa ve výši 14,2857 mcg, frekvence dávkování cyklicky (3). Folitropin delta dosud neprošel revizí úhrad. Definovaná denní dávka (DDD) není Světovou zdravotnickou organizací (WHO) stanovena (7). Dle SPC dávkování přípravku REKOVELLE závisí na hladině AMH a tělesné hmotnosti pacientky (1). F-CAU N/ Strana 16 (celkem 30)

17 Žadatel navrhuje stanovit ODTD pro folitropin delta ve výši 6,6548 mcg, frekvence dávkování 1x denně, na základě následující úvahy: - dle SPC přípravku REKOVELLE se dávkovací režim určuje na základě hladiny AMH a tělesné hmotnosti pacientky o dle sběru dat o hladině AMH u českých pacientek provedeného firmou ROCHE (tato data nebyla Ústavu předložena) a dle jejich průměrné hmotnosti zjištěné SZÚ je celková dávka na 9 dní léčby přípravkem REKOVELLE 89,84 mcg folitropinu delta - dle SPC přípravku GONAL-F s obsahem folitropinu alfa je adekvátní odpovědi dosaženo v průměru 10. den léčby o ODTD folitropinu alfa je 150 IU, tomu odpovídá IU folitropinu alfa za deset dní - z prostředků zdravotního pojištění je dle uzavřených úhradových dodatků hrazeno podání max IU folitropinu alfa - žadatel vypočítává podíl reálné dávky za cyklus LP REKOVELLE (89,84 mcg) a max. hrazené dávky folitropinu alfa (2 250 IU) a na základě toto přepočítává dávku za cyklus LP REKOVELLE pro výpočet ODTD na 59,89 mcg 89,84 mcg (reálná dávka LP REKOVELLE/cyklus) IU (max. hrazená dávka folitropinu alfa) = 59, 89 mcg IU (ODTD na 10 dní) - a protože jeden cyklus léčby LP REKOVELLE představuje 9 dní, je ODTD v přepočtu na den terapie 6,6548 mcg folitropinu delta (59,89 mcg/9) K tomu Ústav uvádí, že za přezkoumatelný a relevantní (s ohledem na sílu a validitu důkazů shromážděných v tomto řízení) považuje postup stanovení ODTD s využitím dat ze studie ESTHER-1, ve které byla prokázána non-inferiorita přípravku REKOVELLE (folitropinu delta) a folitropinu alfa. Tato studie byla mezinárodní a účastnilo se jí několik center v České republice, je tedy relevantní i pro české pacientky. Doba léčby a celkové podané dávky byly ve studii ESTHER-1 následující (6): F-CAU N/ Strana 17 (celkem 30)

18 dávka na den (celková dávka/počet dní léčby) folitropin delta folitropin alfa 10,1124 mcg (90 mcg/8,9) 12,0581 mcg (103,7 mcg/8,6) = 163,4300 IU* * přepočet z mcg na IU: 5,5 mcg odpovídá dle SPC přípravků s obsahem folitropinu alfa 75 IU (1), tzn. 12,0581 mcg odpovídá 164,4300 IU Stejného účinku bylo tedy ve studii ESTHER-1 dosaženo při denních dávkách 10,1124 mcg folitropinu delta a 163,43 IU folitropinu alfa. Proto Ústav považuje za vhodné, aby byl tento poměr zachován stanovenou ODTD folitropinu delta takto: 10,1124 mcg (dávka LP REKOVELLE na den dle studie) 163,43 IU (dávka folitropinu alfa na den dle studie) = 9, 2850 mcg 150 IU (ODTD folitropinu alfa) Ústav podotýká, že u přípravků dávkovaných dle tělesné hmotnosti standardně přepočítává dávkování pro účely stanovení ODTD na hmotnost 75 kg. V případě přípravku REKOVELLE, kde dávkování kromě tělesné hmotnosti záleží i na hladině AMH (1), vychází pro pacientku o hmotnosti 75 kg dávka denní folitropinu delta v rozmezí od 7,5 mcg (odpovídá hladině AMH 40 pmol/l) do 14,25 mcg (odpovídá hladině AMH pmol/l). Ústavem navrhovaná ODTD (9,2850 mcg) se v tomto rozmezí nachází, zatímco žadatelem navrhovaná ODTD (6,6548 mcg) nikoliv. Vzhledem k tomu Ústav navrhuje stanovit ODTD folitropinu delta ve výši 9,2850 mcg, frekvence dávkování 1x denně. ODTD léčivé látky folitropin delta byla stanovena dle ustanovení 15 odst. 2 písm. c) vyhlášky č. 376/2011 Sb. na základě obvyklého dávkování v běžné klinické praxi dle studie ESTHER-1. ODTD byla stanovena v referenční indikaci řízená ovariální hyperstimulace u žen, které podstupují léčbu poruchy plodnosti páru metodou mimotělního oplodnění. Základní úhrada Návrh žadatele: Kód SÚKL Název léčivého přípravku Doplněk názvu Základní úhrada (Kč)/balení, návrh žadatele REKOVELLE 12MCG/0,36ML INJ SOL 1X0,36ML+3J 1 177, REKOVELLE 36MCG/1,08ML INJ SOL 1X1,08ML+6J 3 532, REKOVELLE 72MCG/2,16ML INJ SOL 1X2,16ML+9J 7 064,23 Stanovisko Ústavu: F-CAU N/ Strana 18 (celkem 30)

19 Ústav stanovil základní úhradu v souladu s ustanovením 39c odst. 7 a 8 zákona o veřejném zdravotním pojištění podle základní úhrady fixované v rámci hloubkové revize systému úhrad. Pro stanovení základní úhrady použil Ústav výši základní úhrady stanovenou v rámci hloubkové revize systému úhrad. Základní úhrada byla pro předmětnou skupinu v zásadě terapeuticky zaměnitelných léčivých přípravků stanovena (zafixována) v revizním správním řízení vedeném Ústavem pod sp. zn. SUKLS145857/2014. Rozhodnutí v tomto správním řízení bylo vydáno dne a základní úhrada byla pro předmětnou skupinu v zásadě terapeuticky zaměnitelných přípravků stanovena takto: Základní úhrada: 652,9309 Kč za ODTD Podrobný postup stanovení základní úhrady je blíže popsán ve výše uvedeném rozhodnutí, které je součástí spisu (3). Základní úhrada předmětné léčivé látky pro jednotlivé síly jednotek lékových forem je stanovena v souladu s ustanoveními 18 a 20 vyhlášky č. 376/2011 Sb. takto: Základní úhrada jádrová za jednotku lékové formy folitropin delta (ODTD 9,2850 mcg) Frekvence dávkování: 1x denně Interval: od 4,6425 mcg do 18,5700 mcg 9,2850 mcg (ODTD) 652,9309 Kč 12 mcg 843,8525 Kč (652,9309 Kč/9,2850*12) 36 mcg 2 531,5576 Kč (652,9309 Kč/9,2850*36) 72 mcg 5 063,1152 Kč (652,9309 Kč/9,2850*72) Úhrada byla stanovena aritmeticky pro síly v intervalu podle ustanovení 18 vyhlášky č. 376/2011 Sb. Úhrada byla stanovena aritmeticky i pro síly mimo interval, jelikož se jedná o přípravky dávkované podle tělesných parametrů. Výše základní úhrady za balení předmětných léčivých přípravků byla stanovena jako součin úhrady za jednotku lékové formy a velikosti balení. Výsledná úhrada byla zaokrouhlena na dvě desetinná místa. Ústavem stanovená výše úhrady léčivého přípravku REKOVELLE 12MCG/0,36ML INJ SOL 1X0,36ML+3J, kód SÚKL je nižší (843,85) než návrh žadatele (1 177,37 Kč) a pro výši úhrady tohoto přípravku je rozhodné stanovisko Ústavu. Ústavem stanovená výše úhrady léčivého přípravku REKOVELLE 36MCG/1,08ML INJ SOL 1X1,08ML+6J, kód SÚKL je nižší (2 531,56) než návrh žadatele (3 532,11 Kč) a pro výši úhrady tohoto přípravku je rozhodné stanovisko Ústavu. F-CAU N/ Strana 19 (celkem 30)

20 Ústavem stanovená výše úhrady léčivého přípravku REKOVELLE 72MCG/2,16ML INJ SOL 1X2,16ML+9J, kód SÚKL je nižší (5 063,12) než návrh žadatele (7 064,23 Kč) a pro výši úhrady tohoto přípravku je rozhodné stanovisko Ústavu. Informativní přepočet na maximální úhradu pro konečného spotřebitele publikovanou v Seznamu cen a úhrad léčiv: Kód SÚKL Název LP Doplněk názvu Výše úhrady na hodnotu publikovanou v Seznamu cen a úhrad (Kč) REKOVELLE 12MCG/0,36ML INJ SOL 1X0,36ML+3J 1 121, REKOVELLE 36MCG/1,08ML INJ SOL 1X1,08ML+6J 3 364, REKOVELLE 72MCG/2,16ML INJ SOL 1X2,16ML+9J 6 728,63 Informativní přepočet úhrady na hodnotu publikovanou v Seznamu cen a úhrad je proveden dle vzorce UHR LP = [JUHR LP x sazba + NÁPOČET / (počet ODTD v balení ref. LP / počet ODTD v balení LP) ] x DPH ze stanoviska Ministerstva zdravotnictví č. j. MZDR73123/2011 vydaného dne Úprava úhrady oproti základní úhradě Návrh žadatele: Nenavrhuje úpravu úhrady. Stanovisko Ústavu: Úprava úhrady oproti základní úhradě v souladu s vyhláškou č. 376/2011 Sb., nebyla provedena, jelikož o úpravu úhrady nebylo žádáno. Další zvýšená úhrada Návrh žadatele: Nenavrhuje stanovení další zvýšené úhrady. Stanovisko Ústavu: Na základě hodnocení posuzovaného přípravku nebyla nalezena specifická indikace ani určitá skupina pacientů, pro které by bylo možné stanovit jednu další zvýšenou úhradu. O stanovení další zvýšené úhrady nebylo žádáno. Hodnocení nákladové efektivity a dopadu na rozpočet F-CAU N/ Strana 20 (celkem 30)

21 Stanovisko žadatele: Žadatel nepředložil analýzu nákladové efektivity a analýzu dopadu na rozpočet. Stanovisko Ústavu: Ústav uvádí, že situace, kdy Ústav hodnotí nákladovou efektivitu a dopad na rozpočet při stanovení výše a podmínek úhrady jasně vymezuje ustanovení 15 odst. 8 a 39b odst. 2 písm. c) zákona o veřejném zdravotním pojištění. Dle ustanovení 15 odst. 8 věty třetí zákona o veřejném zdravotním pojištění se hodnocení nákladové efektivity vyžaduje u léčivých přípravků nebo potravin pro zvláštní lékařské účely, které nejsou zařazeny do referenční skupiny podle ustanovení 39c odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění, nebo u kterých je navrhováno preskripční nebo indikační omezení odlišně od v zásadě terapeuticky zaměnitelných léčivých přípravků nebo potravin pro zvláštní lékařské účely, anebo u kterých je požadováno stanovení další zvýšené úhrady podle ustanovení 39b odst. 11 zákona o veřejném zdravotním pojištění, popřípadě u kterých je požadováno zvýšení úhrady léčivého přípravku nebo potraviny pro zvláštní lékařské účely oproti základní úhradě. Dle ustanovení 39b odst. 2 písm. c) zákona o veřejném zdravotním pojištění se při stanovení výše a podmínek úhrady u léčivého přípravku nebo potraviny pro zvláštní lékařské účely posuzují účastníkem řízení předložené hodnocení nákladové efektivity a dopadu na finanční prostředky zdravotního pojištění způsobeného užíváním léčivého přípravku nebo potraviny pro zvláštní lékařské účely, s vyjádřením nákladů na 1 pacienta a odhadovaný počet pacientů léčených za rok, a to v případech stanovení nebo změny výše a podmínek úhrady nebo hloubkové nebo zkrácené revize u léčivých přípravků nebo potravin pro zvláštní lékařské účely, u kterých je požadováno rozšíření podmínek úhrady vedoucí ke zvýšení počtu léčených pacientů, zvýšení úhrady oproti základní úhradě nebo 1 další zvýšená úhrada oproti stávajícímu stavu nebo oproti ostatním léčivým přípravkům nebo potravinám pro zvláštní lékařské účely v referenční skupině. Ústav uvádí, že stanovil úhradu posuzovanému léčivému přípravku REKOVELLE postupem podle ustanovení 39c odst. 8 zákona o veřejném zdravotním pojištění dle druhé hloubkové revize referenční skupiny č. 44/2 gonadotropiny ostatní, parenterální, sp. zn. SUKLS145857/2014. Ústav tedy nestanovil posuzovanému přípravku vyšší úhradu, ani méně omezující podmínky úhrady, než platí pro v zásadě terapeuticky zaměnitelné léčivé přípravky, které jsou v současné době hrazené ze zdravotního pojištění (např. přípravky GONAL-F nebo PUREGON). Ústav má proto za to, že posouzení nákladové efektivity zde není s odkazem na ustanovení 15 odst. 8 a 39b odst. 2 písm. c) zákona o veřejném zdravotním pojištění vyžadováno. Totéž platí pro hodnocení dopadu na rozpočet, neboť jak již Ústav uvedl výše, úhrada je stanovena dle druhé hloubkové revize referenční skupiny č. 44/2 gonadotropiny ostatní, parenterální, sp. zn. SUKLS145857/2014 a nedochází ani k rozšíření podmínek úhrady oproti podmínkám úhrady v zásadě terapeuticky zaměnitelných léčivých přípravků. Dopad na rozpočet tak bude neutrální, resp. nelze předpokládat, že vstup přípravků REKOVELLE povede k navýšení dopadu na rozpočet ve srovnání s dalšími léčivými přípravky, které jsou již hrazeny ze zdravotního pojištění. Podmínky úhrady F-CAU N/ Strana 21 (celkem 30)