Zajištění kvality a kontrola jakosti ve výrobě API

Transkript

1 Zajištění kvality a kontrola jakosti ve výrobě API Seminář Léčivé látky (API) aktuálně a přehledně CONFORUM Praha Vítězslav Kment 1 1 Obsah Specifika kontroly jakosti u výrobce API Hodnocení rizik ve výrobě API Požadavky lékopisů na kvalitu API a jak s nimi pracovat Spolehlivost dat v kontrole jakosti API / Kvalita analytických výsledků Technická smlouva s výrobcem API Základy Data Integrity 2 2 1

2 Specifika QC ve výrobě API I suroviny rozpouštědla Reakce katalyzátory Krystalizace Rekrystalizace rozpouštědla Matečné louhy Rozpouštědla Sušení 3 API 3 Jakost API Lékopisný článek / DMF / MAD Totožnost Čistota - vlhkost/obsah vody - nečistoty - mikrobiologická čistota Obsah látky Vybrané fyzikální parametry např. PSD 4 4 2

3 Nečistoty příbuzné látky rozkladné produkty zbytková rozpouštědla mikroorganismy/pyrogeny ostatní nečistoty z procesu nezreagované produkty reakční činidla ostatní materiály z procesu (např. aktivní uhlí) nečistoty ze zařízení (např. mazadla, kousky těsnění) vnější kontaminace 5 5 Rizika výroba API Prvek Suroviny Voda Regenerovaná rozpouštědla Matečné louhy Zařízení Filtry, filtr.materiál Reakce Čistící kroky Sušení Homogenizace Balení Distribuce Kontaminace Nečistoty anorganické, organické, MO, BE Nečistoty anorganické, organické, MO, BE Voda, organika, křížová kontaminace Procesní nečistoty, zakoncentrování nečistot Mazadla, částice Částice, výluhy Rozpouštědla, výchozí látky, katalyzátory Nedostatečná účinnost Voda, organická rozpouštědla, MO, BE Z prostředí, šarže nestejné kvality Z prostředí, nedostatečně chránící obal Porušení integrity, rozklad vlivem podmínek 6 6 3

4 7 Specifika QC ve výrobě API II ICH Q7 - GOOD MANUFACTURING PRACTICE GUIDE FOR ACTIVE PHARMACEUTICAL INGREDIENTS The Rules Governing Medicinal Products in the European Union, Volume 4, EU Guidelines to Good Manufacturing Practice, Part II, Basic Requirements for Active Substances used as Starting Materials, ve znění platném k VYR-26 verze 2 - POKYNY PRO SPRÁVNOU VÝROBNÍ PRAXI PŘI VÝROBĚ LÉČIVÝCH LÁTEK, kapitola 11 Laboratorní kontroly 7 Specifika QC ve výrobě API III ICH Q3A(R2) IMPURITIES IN NEW DRUG SUBSTANCES ICH Q6A SPECIFICATIONS: TEST PROCEDURES AND ACCEPTANCE CRITERIA FOR NEW DRUG SUBSTANCES AND NEW DRUG PRODUCTS: CHEMICAL SUBSTANCES ICH Q11 DEVELOPMENT AND MANUFACTURE OF DRUG SUBSTANCES (CHEMICAL ENTITIES AND BIOTECHNOLOGICAL / BIOLOGICAL ENTITIES) 8 8 4

5 ICH Q7 - II 11 Laboratorní kontroly 11.1 Obecné kontroly 11.2 Zkoušení meziproduktů a léčivých látek 11.3 Validace analytických postupů 11.4 Analytický certifikát 11.5 Monitorování stability léčivých látek 11.6 Stanovení data exspirace a data přezkoušení 11.7 Referenční vzorky 9 9 ICH Q I Nezávislá jednotka jakosti Dokumentované postupy Veškeré specifikace, plány odběrů vzorků a zkušební postupy mají být vědecky podloženy a zajišťovat shodu se stanovenými normami jakosti a/nebo čistoty Specifikace a zkušební postupy mají být též v souladu s těmi, které tvoří součást registrace/evidence

6 ICH Q II Pro API stanoveny příslušné specifikace v souladu s výrobním postupem a standardy Specifikace zahrnují kontrolu nečistot (např. organických nečistot, anorganických nečistot, zbytkových rozpouštědel, mikrobiální a BE kontaminaci) Laboratorní kontroly dodržovány a dokumentovány v době provádění. Veškeré odchylky od postupů zdokumentovány a vysvětleny ICH Q III Veškeré výsledky mimo specifikaci prošetřeny a zdokumentovány (OOS) zkoumadla připravována podle postupu a stanovena doba použitelnosti Primární referenční látky zdokumentovaný zdroj, záznamy o skladování a použití Interní primární standard - totožnost a čistota Sekundární referenční látky - navázány na primární referenční látku

7 ICH Q každá šarže meziproduktu a léčivé látky testována na shodu se specifikacemi Profily nečistot stanoveny pro každou API/ výrobní proces (ICH Q3A a ICH Q6A) Profil nečistot má být v patřičných intervalech porovnáván s profilem nečistot předloženým regulační autoritě či s historickými údaji U každé šarže meziproduktu a léčivé látky mikrobiologické zkoušky, pokud jsou předepsány ICH Q Analytický certifikát pro každou šarži meziproduktu či léčivé látky CoA náležitosti CoA, včetně údaje o výrobci a kontrolní laboratoři

8 ICH Q Stability monitoring Zaveden program monitorování stabilty l.l. první tři komerční výrobní šarže ročně alespoň jedna šarže kritické změny Na základě stabilitních studií stanoveny skladovací podmínky a doba použitelnosti Vzorky uchovávány v obalech simulujících prodejní obal Stabilitní podmínky skladování odpovídají pokynům ICH Q1 pro sledování stability Metody validovány a stabilitu indikující ICH Q datum exspirace Pokud je dodáván meziprodukt, mají být k dispozici podklady o stabilitě Datum exspirace nebo přezkoušení léčivé látky odvozeno ze studií stability může se použít dat z pilotních šarží, pokud: 1) obdobný způsob výroby a 2) jakost API je stejné jako u komerčních šarží Pro účely přezkoušení má být odebrán reprezentativní vzorek

9 ICH Q referenční vzorky Balení a uchovávání referenčních vzorků pro budoucí hodnocení jakosti šarží API Uchovávány po dobu jednoho roku od data exspirace šarže stanoveného výrobcem, nebo po dobu tří let od distribuce šarže Ve stejném nebo rovnocenném systému balení jako API. Množství pro provedení alespoň dvou analýz v plném rozsahu lékopisného článku nebo specifikace ICH Q7-7.3 Zkoušení výchozích Pomocné, toxické a nebezpečné materiály mohou být propouštěny bez zkoušení na základě CoA shoda se specifikací + vizuální kontrola štítků a obalů Ostatní minimálně jedna zkouška totožnosti, místo dalších zkoušek lze použít CoA dodavatele pokud: - dodavatel schválen na základě hodnocení, které dostatečně prokazuje schopnost poskytovat materiál vyhovující specifikacím - provedena úplná analýzy alespoň 3 šarží a pravidelně opakována porovnání s CoA

10 Specifika QC ve výrobě API IV ICH Q11 DEVELOPMENT AND MANUFACTURE OF DRUG SUBSTANCES (CHEMICAL ENTITIES AND BIOTECHNOLOGICAL / BIOLOGICAL ENTITIES) FDA Guidance for Industry: Investigating Outof-Specification (OOS) Test Results for Pharmaceutical Production Ph.Eur. / USP / JP Požadavky lékopisů - I 5.10 Control of Impurities in Substances for Pharmaceutical Use SUBSTANCES FOR PHARMACEUTICAL USE 2034 Polymorphism (5.9) není v článcích zmíněna, pokud neovlivňuje biodostupnost, pokud ovlivňuje je nutno kontrolovat Related substances - organické nečistoty v API se identifikují, reportují a kvalifikují dle tabulky

11 Požadavky lékopisů - II Požadavky lékopisů - III Residual solvents jejich obsah je omezen dle článku 5.4 RESIDUAL SOLVENTS s použitím vhodné metody stanovení např IDENTIFICATION AND CONTROL OF RESIDUAL SOLVENTS Pokud je prováděno kvantitativní stanovení zbytkových rozpouštědel a není zařazen test na ztrátu sušením, je k výsledku testu na zbytková rozpouštědla přihlíženo při výpočtu obsahu a některých dalších výsledků CHMP/ICH/82260/

12 Požadavky lékopisů - IV ICH Guideline Q3D Elemental Impurities Ph.Eur Elemental impurities Ph.Eur Determination of elemental impurities USP 232 Elemental Impurities Limits USP 233 Elemental Impurities Procedures ICP-OES inductively coupled plasma optical emission spectroscopy ICP-MS inductively coupled plasma mass spectroscopy Požadavky lékopisů - V Microbiological quality: Lékopisný článek uvádí akceptační kritéria na mikrobiální čistotu, pokud je to nezbytné Podrobnosti jsou uvedeny v kapitole Microbiological quality of non-sterile pharmaceutical preparations and substances for pharmaceutical use Akceptační kritéria jsou uvedena v tabulce Acceptance criteria for microbiological quality of non-sterile substances for pharmaceutical use

13 General notices - hodnocení výsledků Porovnávání shody se specifikací Posuzuje se individuální reportovatelná hodnota Vyhodnocuje se po zaokrouhlení na počet des. míst podle specifikace ( 0.3 %; %; %) Lékopisné limity I Lékopisné metody na zkoušku totožnosti obvykle nestanovují jednoznačné požadavky na prokázání totožnosti, viz např. IR spektrofotometrii Ph.Eur : The transmission minima (absorption maxima) in the spectrum obtained with the substance to be examined correspond in position and relative size to those in the spectrum obtained with the reference substance (CRS)

14 Lékopisné limity II Je na uživateli lékopisu, aby stanovil akceptační kritéria pro rozhodnutí, zda zkouška vyhovuje nebo nevyhovuje článku/monografii V těchto případech nemusí být scientific judgement shledán regulačními orgány dostatečným, přednostně je třeba užívat jednoznačně stanovená akceptační kritéria např. vlnové délky musí odpovídat v rámci stanovené odchylky (např. ±1.0 cm - ¹) Lékopisné limity III HPLC/GC totožnost Např. článek pro insulin humánní Identification test A Examine the chromatograms obtained in the assay. Results: the principal peak in the chromatograms obtained with the test solution is similar in retention time to the principal peak in the chromatogram obtained with reference solution (a) Akceptační kritéria nastavuje uživatel, např. retention time ± 10 %

15 Lékopisné limity IV Limits: The limits prescribed are based on data obtained in normal analytical practice; they take account of normal analytical errors, of acceptable variations in manufacture and compounding and of deterioration to an extent considered acceptable. No further tolerances are to be applied to the limits prescribed to determine whether the article being examined complies with the requirements of the monograph Lékopisné limity V Limity pro obsah jsou stanoveny na základě: Maximálního obsahu nečistot Se započítáním analytické chyby (ta je odvozena z rozsáhlých testování), je obvykle počítána pro HPLC metody 2.0 % a pro titrace 1.0 % Obvykle tedy - HPLC % - titrace %

16 Kvalita analytických výsledků Metody Standardy Přístroje SOPy Kontroly SST Validace metod Data Integrity a Validace software Kvalifikace přístrojů Kvalifikace přístrojů ICH Q7 kapitola 11.3 Kvalifikace DQ, IQ, OQ, PQ Základní požadavky v Ph.Eur., jednotlivé metody Rozsah a četnost kvalifikace na základě analýzy rizik USP <1058> Analytical Instrument Qualification

17 Validace analytických metod I ICH Q7, Analytické metody mají být validovány, pokud není příslušná používaná metoda obsažena v příslušném lékopise či jiném uznávaném standardním prameni. Vhodnost všech používaných zkušebních metod má být nicméně ověřena v rámci skutečných podmínek použití a má být zdokumentována Validace analytických metod II ICH Q7, Metody mají být validovány s ohledem na charakteristiky obsažené v pokynech ICH Q2 (R1) pro validaci analytických metod. Stupeň prováděné analytické validace má odrážet účel analýzy a fázi výrobního procesu. Vstupní, IPC, intermediaty, výstupní

18 Verifikace lékopisných metod Na metody uvedené v Ph.Eur., USP, JP se hledí jako na metody validované, pokud jsou používány beze změn nebo v rozsahu změn přípustných podle obecného článku např. HPLC USP <1226> Verification of Compendial Procedures Verifikace/validace mikrobiologických metod se řídí příslušnými lékopisnými články (způsobilost metody na mikrobiologické zkoušení nesterilních léčiv, test sterility, validace LAL testu) Postup verifikace Postup verifikace lékopisných metod je zhodnocení, zda metoda může být použita pro zamýšlený účel v aktuálních podmínkách pro specifikovanou léčivou látku Uživatel potřebuje odpovídající zkušenosti, znalosti a trénink pro porozumění metodě

19 Požadavky na verifikaci Založeny na posouzení metod i analyzovaného materiálu Některé charakteristiky metody ověřeny podle kapitoly <1225> Validation of Compendial Procedures Při verifikaci je třeba posoudit vhodnost metody pro substanci nebo přípravek s ohledem na syntetickou cestu, postup výroby přípravku. Součástí posouzení je vliv matrice na recovery (assay a nečistoty), vhodnost chromatografických podmínek a kolony, vhodnost odezvy detektoru, atd. Verifikace není nutná pro základní lékopisné metody, rutinně prováděné (např. ztráta sušením, zbytek po žíhání, postupy jako např. číslo kyselosti) a pro jednoduché instrumentální metody (např. měření ph) Rozsah verifikace USP - API Technika Obsah Totožnost kvantita Čistota limitní HPLC/GC specifita přesnost specifita provedení specifita přesnost LOQ specifita provedení LOD UV/VIS specifita přesnost specifita provedení specifita přesnost LOQ specifita provedení LOD titrace přesnost - přesnost - TLC - specifita provedení specifita přesnost LOQ specifita provedení LOD

20 Transfer metod - požadavky Kapitola 6 EU GMP pro výrobce léčivých přípravků USP <1224> Transfer of Analytical Procedures Seminář SVP, SÚKL, 2009 WHO Technical Report Series, No.961, 2011, Annex 7, WHO guidelines on transfer of technology in pharmaceutical manufacturing ISPE Good Practice Guide, Technology Transfer, Postup transferu Transfering Laboratory Ověření souladu s MAD Receiving Laboratory Seznámení s metodou GAP ANALÝZA Přezkoumání platnosti validace Trénink pracovníků Protokol transferu Provedení transferu Vyhodnocení transferu 40 Zpráva z transferu 40 20

21 Druhy transferu Mezilaboratorní porovnání obě laboratoře testují vzorky ze stejných homogenních šarží testovaného produktu, možno doplnit i modelovými vzorky Společná validace metody více laboratořemi přebírající laboratoř provede v rámci validace vybrané testy (SST, reprodukovatelnost) Revalidace metody Vynechání transferu Vynechání transferu Metoda je stejná nebo velmi podobná jako již používaná Personál, který metodu vyvíjel, validoval nebo rutinně prováděl v předávající laboratoři přechází do laboratoře přejímající Složení produktu je srovnatelné, koncentrace účinné látky je podobná a metody jsou již používané Nezměněná lékopisná metoda <1226>

22 Trénink pracovníků Rozsah závisí na kvalifikaci pracovníků Obecný trénink analytických metod Formalizovaný trénink jednotlivých metod Neformální postupy předání znalosti metody Někdy může být nezbytný trénink předávající laboratoří Protokol pro transfer Na základě analýzy rizik Obvykle se provádí pro celou specifikaci a všechny transferované síly přípravku Testy v rámci transferu se provádějí podle ICH Q2 (R1) Podle USP lze použít jednu šarži produktu Doporučovaný rozsah SÚKL opakování dvou kritických validačních testů a porovnání na třech vzorcích u předávající a přebírající laboratoře

23 Protokol pro transfer Identifikace metody, analyt a matrice, zdroje metod, specifikace, laboratoře v přenosu Cíle transferu Metoda přístroje, pomůcky, zkoumadla,testované položky, postup Parametry přenosu, jejich zdůvodnění, akceptační kriteria Popis postupu ověření parametrů Postup vyhodnocení výsledků Provedení transferu Podle protokolu pro transfer Dodržení postupu podle přebíraných analytických metod úpravy nejsou obvykle možné Dokumentace a vyšetření všech odchylek od protokolu a od postupu

24 Vyhodnocení transferu Vyhodnocení pomocí statistického nebo praktického přístupu, nebo kombinace Možno přihlížet k mezilehlé přesnosti z validace Statistické metody (např. podle USP <1010> Analytical Data Interpretation and Treatment) Obvykle se používají jednoduché metody RSD, Δ průměrných hodnot Zpráva o transferu Identifikace jaká metoda, analyt a matrice, zdroj metody, laboratoře v přenosu Cíle transferu Metoda + použité přístroje a materiály Parametry přenosu a akceptační kriteria Popis postupu ověření parametrů Postup vyhodnocení výsledků Výsledky a jejich hodnocení Závěry, komentáře k odchylkám, doporučení

25 Kontroly provedení Článek CHROMATOGRAPHIC SEPARATION TECHNIQUES splnění kritérií SST je požadováno v průběhu celé analýzy a je třeba ho vhodným způsobem ověřovat Nástřik standardů do sekvence a vyhodnocení jejich opakovatelnosti přes sekvenci Vyhodnocení dalších kritických prvků na počátku a konci sekvence např. LOQ, Rozlišení, Symetrie píku, patra, atd Smlouva s dodavatelem API Kromě jiného by měla upravovat: Oznámení změn, které mohou mít vliv na jakost API Všechny regulatorně významné skutečnosti a změny Způsob oznamování odchylek a OOS pro dodanou šarži Náležitosti CoA

26 Koho se data integrity týká Výrobce léčivých přípravků Laboratoře/výrobci produkující registrační data Výrobci API/pomocných látek Smluvní výrobci a kontrolní laboratoře Smluvní dodavatelé IT/kalibrace/kvalifikace Přehled požadavků Existující předpisy GMP a jejich doplňky EU a US, zejména: 21 CFR Part 11 Electronic Records; Electronic Signatures EMA Data Integrity Q and A, August 2016 Data Integrity and Compliance With CGMP, Guidance for Industry, Draft, FDA April 2016 WHO Technical Report Series 996,2016,Annex 5 MHRA GMP Data Integrity Guidance for Industry

27 ALCOA+ text ALCOA A Attributable přiřaditelná osobě, která data/záznamy pořídila L Legible čitelná po celý životní cyklus C Contemporaneous zaznamenány souběžně s prováděnou činností O Original Primární údaje ve formátu v němž byly pořízeny A Accurate Správné a úplné a beze změn + Complete Úplné pro všechny vzorky + Consistent Konzistentní bez zásahů a změn + Enduring Trvalé uloženy pod audit trailem do trvalého úložiště + Available Dostupné pro review po celý životní cyklus ATTRIBUTABLE - přisouditelná Záznamy na papíře Každý záznam opatřen identifikací, kdo ho pořídil: Podpis/parafa Datum A kde je třeba i čas Elektronické záznamy Každý záznam opatřen identifikací, kdo ho pořídil: Jedinečné přihlašovací jméno a heslo Potvrzení nutné k zaznamenání, změně nebo smazání údajů (elektronický podpis) Funkční audit trail Elektronický podpis trvale a nezrušitelně spojený se záznamem

28 LEGIBLE čitelná a dostupná Záznamy na papíře Nesmazatelný, trvalý inkoust Změny způsobem umožňujícím přečíst původní údaj s datem, podpisem a důvodem Opravy korekčními pomůckami zakázány Kontrolovaně vydávané deníky s číslovanými stranami Kontrolovaně vydávané formuláře dopočitatelnost Archivace nezávislými, určenými pracovníky v zabezpečeném archivu Elektronické záznamy Nucené ukládání elektronických dat v reálném čase, před zahájením dalšího kroku do trvalé paměti Všechny operace pod revizní stopou Přidělování přístupových práv a nastavení systému včetně audit trail vyhrazeno nezávislému administrátorovi Validovaný proces zálohování k zajištění disaster recovery Validovaný proces archivace CONTEMPORANEOUS určená v čase Záznamy na papíře Záznamy vedeny v čase dané aktivity do vyhrazeného formuláře nebo deníku Vhodný design formuláře podporující správné vedení záznamů Zaznamenávání data a případně času pomocí synchronizovaných hodin, které nemůže personál přenastavit Kde je to možné má být čas a datum zaznamenáno automaticky Včasné vedení záznamů na předepsaném místě je zajištěno SOP, školením, review a interními audity Elektronické záznamy Dostupnost SW na místě provádění činnosti Vynucené ukládání údajů do trvalé paměti, před provedením dalšího kroku Automatické a synchronizované nastavení času a data, které nemůže personál změnit Příslušný trénink

29 ORIGINAL - původní Záznamy na papíře Správná kontrola a schvalování záznamů je zajištěna pomocí SOP, školením a review Data/test review se má zaměřit na dodržení postupů na správné provádění změn v dokumentech a na případnou manipulaci se záznamem Mají existovat psané postupy pro review dat/záznamů (SOP-PAD-PROC- 005), o provedené kontrole se pořizuje záznam Mají existovat psané postupy pro opravu nebo doplnění záznamu Elektronické záznamy Správná kontrola a schvalování elektronických záznamů je zajištěna pomocí SOP, školením a review Data review se má zaměřit na správné provádění změn v dokumentech a na případnou manipulaci se záznamem a má k tomu být využit audit trail, kontrola se provádí elektronicky O provedené kontrole/schválení se pořizuje elektronický záznam (elektronický podpis) Mají existovat psané postupy pro opravu nebo doplnění záznamu