Dlouhodobá imunosuprese po transplantaci ledviny. Janka Slatinská TC KN IKEM

Transkript

1 Dlouhodobá imunosuprese po transplantaci ledviny Janka Slatinská TC KN IKEM

2

3

4

5 Imunosuprese Indukční Udržovací Antirejekční

6 Imunosupresivní režimy Indukční: Methylprednisolon Thymoglobulin (ATG ), anticd25 (basiliximab) Udržovací: Tacrolimus/ Cyklosporin A + Mykofenolát mofetil (MMF)/ Mykofenolát sodný (MPA) + steroidy Antirejekční: T-cell mediated rejection Methylprednisolon Thymoglobulin u kortikorezistentních a vaskulárních rejekcí B-cell mediated rejection (antibody-mediated rejection) Plazmaferézy (PP) + intravenózní globuliny (IVIG) anticd20 (rituximab), bortezomib, eculizumab,

7 KDIGO, AJT, 2009

8 Udržovací IS

9 Vedlejší účinky kortikoidů Systém Nadledviny Kardiovaskulární sy. CNS GIT Imunitní systém Pojivové tkáně Oči Ledviny Vývoj Vedlejší účinek Cushingův syndrom, adrenální útlum Hyperlipidemie, hypertenze, trombofilní působení Poruchy nálad, deprese, mozková atrofie Riziko krvácení, dekompenzace vředové choroby, pankreatitis Imunosuprese, riziko oportunních infekcí Akné, snížené hojení ran, atrofie, striae, teleangiektasie, osteoporozis, svalová atrofie, Katarakta, glaukom Retence Na+, hypokalemie Opožděný růst a vývoj, hypogonadismus, opožděný nástup puberty

10 HARMONY srovnatelné přežití štěpu ve všech skupinách A- 96,1 % B- 96,8 % C- 95,8 %

11 HARMONY vyšší výskyt potransplantačního diabetu ve skupině s kortikosteroidy

12 Recent advances in kidney transplantation: a viewpoint from the Descartes advisory board Vysazení kortikosteroidů po transplantaci zvyšuje riziko akutní rejekce o 50-70% Tyto rejekční epizody se obvykle daří zvládnout není rozdíl v 5-leté mortalitě pacientů ani riziku ztráty funkce štěpu Zdá se, že u dětských pacientů vede imunosuprese bez steroidů ke zmírnění růstové retardace, bez zvýšení rizika rejekce data jsou limitována Dlouhodobé důsledky vysazení steroidů nejsou plně známy Štěpy od ECD jsou více ohroženy rejekcí při steroid-free režimu než SCD Vysazení kortikosteroidů lze zvažovat u nízkorizikových pacientů se štěpy od SCD Nephrol Dial Transplant (2017) 1 9 doi: /ndt/gfx365

13 Mykofenolát mofetil Prodrug mykofenolové kyseliny (objev 1896) izolát z penicilinových kultur Popsán antibakteriální, antifungální, virostatický, antiproliferativní účinek Vývoj perorálního imunosupresiva od roku 1982 Rutinní rozšíření v klinické praxi Cellcept Immunopharmacology May;47(2-3):63-83.

14 KDIGO MMf doporučen jako součást standardní udržovací léčby 2.1: We recommend using a combination of immunosuppressive medications as maintenance therapy including a CNI and an antiproliferative agent, with or without corticosteroids. 2.3: We suggest that mycophenolate be the first-line antiproliferative agent. American Journal of Transplantation 2009; 9 (Suppl 3): S6 S9

15 MMf nahradil azathioprine= vyšší učinnost A blinded, randomized clinical trial of mycophenolate mofetil for the prevention of acute rejection in cadaveric renal transplantation Transplantation Apr 15;61(7):

16 MMf jako součást nejefektivnějšího IS režimu Calcineurin Inhibitor Minimization in the Symphony Study: Observational Results 3 Years after Transplantation MMf 2g/d Tac 3-7 ng/l Celkem 1589 osob 4 režimy PRA<20 % American Journal of Transplantation 2009; 9:

17 Nežádoucí účinky MMf GIT obtíže nauzeu, zvracení, průjmy, bolesti břicha Vzácněji kolitis, gastritis Hematologické odchylky leukopenie, trombocytopenie, anemie Infekce Malignity Alopecie Silně teratogenní účinek Cellcept SPC

18 Kalcineurinové inhibitory (CNI) Cyklosporin- lipofilní cyklický undekapeptid Takrolimus- makrolidové ATB - vyšší účinnost Intra- a inter-individuální farmakokinetická variabilita - Ovlivňují CYP450 a glykoprotein v játrech a střevech - Inhibice IL2 mechanizmem obsahujícím blokádu kalcineurinu

19 Interakce léků s TAC a CyA

20 Hladina tac méně než 5 ng/ml - riziko ztráty funkce štěpu Opelz G. Collaborative Transplant Study Newsletter 2014;1:1 4

21 Nežádoucí účinky imunosupresiv KDIGO, AJT, 2009

22 mtor inhibitory mtor kináza (mechanistic target of rapamycine, mammalian target of rapamycine) Serin threoninová kináza významná buněčná křižovatka, integrace proliferačních a inhibičních podnětů pro buněčný vývoj a metabolismus Objev 1972 izolace z kultur Streptomyces hygroscopicus Nejprve jako antifungální látka, postupem času objeven antiproliferativní a imunosupresivní potenciál FDA schválení sirolimu pro rutinní využití u org. Tx 1997 Lékové stenty 2003, lymfangioleiomyomatozis 2015 Zheng Y, Jiang Y. mtor Inhibitors at a Glance. Molecular and cellular pharmacology. 2015;7(2):15-20.

23 Potenciální možnosti využití mtori Imunosupresivní efekt synergie s CNI pro léčbu rezistentní rejekce Antifibrotický efekt snaha předcházet rozvoji fibrózy ve štěpu konverze, CNI sparring strategie? Antitumorozní efekt indikace u pacientů s malignitami? Virostatický potenciál snížení incidence BKV, CMV Vzácná onemocnění tuberózní skleróza, antifosfolipidový syndrom?

24 Nežádoucí účinky mtor inhibitorů Porucha hojení ran (lymfokély, hernie) Proteinurie zejména při preexistující insuficienci Aftozní stomatitis Edémy Dyslipidemie Pneumonitis Vliv na reprodukční zdraví poruchy cyklu, hypogonadismus, v těhotenství vliv nejistý Hematologické anemie, trombocytopenie, leukopenie Certican SPC

25 Využití Sirolimu v rámci prevence rekurence kožního tumoru (TUMORAPA) New squamous-cell carcinomas developed in 14 patients (22%) in the sirolimus group (6 after withdrawal of sirolimus) and in 22 (39%) in the calcineurin-inhibitor group (median time until onset, 15 vs. 7 months; P = 0.02), with a relative risk in the sirolimus group of 0.56 (95% confidence interval, 0.32 to 0.98). There were 60 serious adverse events in the sirolimus group, as compared with 14 such events in the CNI group (average, vs ). N Engl J Med Jul 26;367(4):329-39

26 Terapie renálního karcinomu prodloužení doby do progrese onemocnění Lancet 2008; 372:

27 mtor inhibitory - shrnutí Imunosupresivní efekt silný v kombinaci s CNI, slabý v jiných kombinacích snad pro nízké imunologické riziko Antiproliferační efekt (antitumorozní, protivirový) lze využít pro specifické indikace s vědomím rizika NÚ nejsou příznivá mortalitní data

28 Cumulative survival Non- adherence signifikantně zhoršuje přežívání štěpů po Tx ledviny Graft survival p= Self-reported adherence versus non-adherence Adherent Non-adherent Time (days) 1. Fine RN et al. Am J Transplant 2009;9:35 41; 2. De Geest S et al. Int Transplant Updat 2011:63 81; 3. De Geest S et al. J Ren Nurs 2009;2:58 63; 4. Prendergast MB, Gaston RS. Clin J Am Soc Nephrol 2010;5: ; 5. Tielen M et al. J Transplant 2014;2014:

29 Příčiny mortality po Tx ledviny

30

31 Příčiny zkráceného přežívaní pacientů po Tx oportunní infekce časné období rejekce kardiovaskulární příhody malignity pozdní období

32 Septický stav Vysazení IS Substituce: stresové kortikoidy Časné podání ATB Stabilizace stavu, zpětné nasazení IS: 1. krok: Prednison 2. krok: CNI - MMF: časné období do týdne pozdní období po ukončení ATB, při recid. infekcích stop

33 CMV převážně do 3 měsíce, ale i pozdní infekce v populaci 80-90% séropozitivita, prim. infekce v dětství- pubertě Infekce primární- u séronegativního hostitele (přenos ze štěpu, krevních derivátů, přirozená infekce vzniklá po Tx) sekundární reaktivace latentní infekce (RES, perif. Ly + monocyty- pozdní reaktivace při užívání IS) nebo reinfekce séropositivního hostitele Rizikové faktory: serologický status (CMV mismatch), typ Tx, síla IS- depleční IS Klinické symptomy asymptomatická CMV virémie CMV syndrom/nemoc (virémie + symptomy, febrílie..) invazivní infekce tkáně (hepatitida, gastritida, kolitida, pneumonie, nefritida) Komatsu et al., Antiviral Research 2014

34 Zvětšené basofilní jádra tubulárních bb. s virovýmí inkluzemi (HE) CMV kolitida CMV gastritida CMV pneumonie

35 BK polyomavirová infekce asymptomatická virurie, viremie BK nefropatie (PVAN) ulcerace a stenóza ureteru hemoragická cystitida zřídka pneumonitida, encefalitida multifokální leukoencefalopatie (častěji asoc. s JC virem) Dg. virurie ( 10 7 ), virémie ( 10 4 kopií/ml) decoy bb.- odloupané infikované tubulární/ureterální bb., obsahují virus biopsie štěpu - zlatý standard i přes fokální výskyt infekce - ICH (SV40)- posit. virové inkluze

36 Management BK nefropatie Při perzist. virémii (> 10 4 kopií/ml) redukce IS (CNI, MMF) monitorace virémie po 2T biopsie štěpu (typ A, B, C) Cidofovir (CAVE nefrotoxicita) leflunomide IVIG fluorochinolone monitorace virémie rebiopsie? (riziko rejekce)

37

38 Závěr Dlouhodobá imunosuprese po transplantaci ledviny prodlužuje funkci transplantovaného štěpu. Vysazení imunosupresivní léčby ohrožuje štěp akutní rejekcí a selháním funkce štěpu. Rizika dlouhodobé imunosupresivní léčby jsou malignity a infekce

39 Děkuji za pozornost