Parkinsonova nemoc, antiparkinsonika a kognitivní funkce

Transkript

1 Parkinsonova nemoc, antiparkinsonika a kognitivní funkce MUDr. Irena Rektorová, Ph.D. Centrum pro kognitivní poruchy, 1. neurologická klinika LF MU, FN u sv. Anny, Brno Parkinsonova nemoc (PN) je neurodegenerativní onemocnûní postihující 100 aï 150 pacientû na obyvatel. Onemocní asi 1 % osob star ích 60 let. Patologie Parkinsonsk syndrom je pfieváïnû, i kdyï ne v luãnû, zapfiíãinûn poruchou dopaminergní inervace striata vedoucí k poru e funkce zpûtnovazebních okruhû zvan ch extrapyramidov systém. U PN je konstantním nálezem zánik neuronû a makroskopicky zfiejmá depigmentace v substantia nigra pars compacta. PfieÏívající neurony obsahují málo melaninu nebo Ïádn melanin. PN (podobnû jako demence s Lewyho tûlísky DLB) patfií mezi tzv. synukleinopatie, tj. proteinopatie, které se vyznaãují patologick m ukládáním proteinu α-synukleinu v neuronech a buàkách glie ve specifick ch oblastech Tab. 1 KRITÉRIA VYLUâUJÍCÍ S VELKOU PRAVDùPODOBNOSTÍ PARKINSONOVU NEMOC opakované CMP v anamnéze s atakovitou progresí parkinsonské symptomatiky opakovaná traumata hlavy v anamnéze encefalitida v anamnéze okulogyrní krize léãba neuroleptiky v dobû zaãátku nemoci více neï jeden postiïen pfiíbuzn déle trvající remise v hradnû jednostranná symptomatika po 3 letech supranukleární paréza pohledu cerebellární symptomatika ãasné vegetativní poruchy ãasná demence s poruchami pamûti, fieãi a apraxií pozitivní pyramidové jevy mozkov nádor anebo komunikující hydrocefalus chybûní odpovûdi na L-dopa (po vylouãení malabsorpce) expozice MPTP (heroinu) podle [12] Parkinson s Disease Society Brain Bank, 1992 kûry a podkofií. Protein α-synuklein je obsaïen v Lewyho tûlískách (patologick marker pro diagnózu PN a DLB), dystrofick ch Lewyho neuritech a/nebo v neuronálních a gliov ch inkluzích. Nejv znamnûj ím biochemick m nálezem je sníïení obsahu dopaminu v bazálních gangliích, zejména ve striatu, které je dûsledkem atrofie pigmentov ch neuronû v substantia nigra. Dopamin je totiï transmiterem nigrostriatální dráhy. Deficit dopaminu je pfiíãinou hlavních parkinsonsk ch syndromû, coï je podkladem léãebného úãinku farmakologického posílení dopaminergního systému. Ve striatu vzniká také relativní hyperfunkce cholinergních neuronû, jejichï terapeutická korekce anticholinergiky byla zavedena jiï v pfiedminulém století jako první racionální terapie parkinsonského syndromu. Naproti tomu u ãásti pacientû, u nichï se vedle parkinsonské symptomatiky vyskytuje i demence, byla zji tûna degenerace cholinergních neuronû v substantia innominata (nucleus basalis Meynerti) [13, 29 31]. Diagnostika PN Pro klinickou diagnózu PN (UK Parkinson s Disease Society Brain Bank Clinical Diagnostic Criteria, [12]) musí být přítomna: bradykineze (progresivní sníïení rychlosti a amplitudy v ech pohybû, porucha iniciace volního pohybu) a nejméně jeden z následujících příznaků: svalová rigidita klidov tfies (4 6 Hz) posturální instabilita nezpûsobená primární poruchou zrakovou, vestibulární, mozeãkovou nebo proprioceptivní. Diagnózu PN dále podporují tyto příznaky: jednostrann zaãátek pfiítomnost klidového tfiesu progresivní prûbûh pfietrvávající asymetrie s tûï ím postiïením na zaãátku v znamná odpovûì na L-dopa (70 100% zlep ení) v razná chorea po dávce L-dopa klinické trvání 10 let a více. ZároveÀ je nutné vylouãit jiná onemocnûní projevující se parkinsonsk m syndromem (zhodnocení zpochybàujících a vyluãujících kritérií PN, viz tab. 1). Tato kritéria jsou pomocná, nejsou absolutní, nepfiipou tûjí moïnost koincidence více onemocnûní. Časté, i když méně než předchozí, jsou u PN další skupiny příznaků: poruchy funkce vegetativního systému poruchy psychické (napfi. anxieta, deprese, halucinace, psychóza, kognitivní porucha, demence) poruchy senzitivní a senzorické poruchy spánku. Na kvalitû Ïivota se pochopitelnû podílí hybné postiïení, av ak je tû vût í v znam mohou hrát psychické faktory, jako napfi. deprese nebo kognitivní deficit [34]. Kognitivní porucha u pacientû s PN U v ech pacientû s PN dochází k degeneraci dopaminergních bunûk v substantia nigra pars compacta (bunûãn komplex A9), která je u vût iny pacientû v men ím rozsahu kombinována také s degenerací dopaminergních bunûk ve ventrálním tegmentu (bunûãn komplex A10) a s degenerací bunûk noradrenergních (locus coeruleus), cholinergních (nucleus basalis Meynerti) a serotoninergních (nuclei dorsales rapheae) [5, 29, 32]. JestliÏe dojde pouze k zániku bunûk komplexu A9, klinické symptomy jsou pfieváïnû motorické, av ak zároveà se mohou objevit i drobné kognitivní poruchy, které jsou obvykle lehkého stupnû, ohraniãené, diskrétní a selektivní. Jedná se o tzv. poruchy exekutivních funkcí, které se uplatàují pfii úkonech smûfiujících k urãitému cíli (naplánování, iniciace, zamûfiení a udrïení pozornosti, monitorování provádûní úkolu za úãelem dosaïení urãitého specifického cíle). Charakteristicky se projeví v testu tfiídûní karet (Wisconsin Card Sorting Test), kter vy etfiuje pracovní pamûè, pozornost a schopnost rychlé zmûny vnitfiní strategie [5, 17, 23]. U pacientû s PN bez demence lze obecnû pozorovat naru ené provádûní úkolû bez vnûj ích stimulû (napfi. senzorick ch). Poruchy mûïe ãásteãnû kompenzovat chování fiídící se vnûj ími podnûty. Toto platí i v pfiípadû poruchy chûze: pacientovi se lépe jde po schodech neïli po rovinû. Nácvik senzorick ch trikû (napfi. poãítání, rytmická hudba, pfiekraãování ãar na podlaze) se proto uplatàuje pfii rehabilitaci pacientû s PN. Také ãasné pamûèové deficity lze chápat v tomto smys- 528

2 lu: je po kozena volná v bavnost free recall (tak jak ji vy etfiuje napfiíklad test verbální fluence), nikoli v ak v bavnost po nápovûdû cued recall (pacient je schopen rozpoznat zapamatovaná slova na seznamu). Nûkteré recentní studie prokazují, Ïe ãasné selektivní frontální dysfunkce mají prediktivní hodnotu pro rozvoj demence (napfi. ãasné poruchy v testu verbální fluence) [18, 25]. Tzv. prefrontální syndrom se projevuje nejen poruchou motoriky a kognitivní poruchou, ale i behaviorálními symptomy. Pfiedev ím ze studií s pouïitím funkãních zobrazovacích metod je známo, Ïe v rámci prefrontálního syndromu jsou poruchy exekutivních funkcí anatomicky vázány na dorzolaterální prefrontální kortex, dezinhibiãní chování s imitací a utilizací na orbitofrontální kortex a zv ená apatie, sníïení zájmu a chudost pohybû na pfiední cingulum [4, 32]. Kognitivní poruchy mohou progredovat do demence u % pacientû. Rozvoj demence u PN sniïuje kvalitu Ïivota, zvy- uje stres peãovatele, zkracuje dobu setrvání pacienta v kruhu rodiny a urychluje jeho umístûní do ústavu s o etfiovatelskou péãí. Demence v znamnû zkracuje dobu pfieïití pacientû s PN (zpûsobuje dvojnásobn nárûst mortality) [3, 30, 32]. Patofyziologicky se pravdûpodobnû uplatàuje jednak souãasn úbytek bunûk v bunûãném komplexu A10, jednak rozsáhlej í degenerativní procesy vãetnû zániku pfiedev ím cholinergních, ale i adrenergních a serotoninergních bunûk a pfieru ení jejich vzestupn ch drah [3, 32]. Neuropsychologick profil demence u PN je charakterizován progresivním dysexekutivním syndromem s pamûèov m deficitem a poruchou abstraktního my lení. Riziko rozvoje demence u pacientû s PN je 1,7 5,9krát vy í neï u bûïné populace stejného vûku, vzdûlání a pohlaví. Rizikové faktory Tab. 2 KRITÉRIA DEMENCE S LEWYHO TùLÍSKY (DLB) hlavní pfiíznaky fluktuace kognitivních poruch (pozornost, bdûlost pfii vylouãení deliria) vizuální halucinace spontánní motorické pfiíznaky parkinsonismu pfiíznaky podporující diagnózu opakované pády synkopy pfiechodné poruchy vûdomí senzitivita na neuroleptika bludy a halucinace v jin ch modalitách zahrnují vûk pacienta (spí e neïli vûk v poãátku onemocnûní), tíïi parkinsonského syndromu (pfiedev ím akineze a axiální symptomatiky), nízk dosaïen stupeà vzdûlání, familiární v skyt demence, pfiítomnost psychotické poruchy navozené medikací a podle nûkter ch studií i pfiítomnost deprese [3, 30, 32]. Od demence pfii PN je tfieba odli it demenci s Lewyho tûlísky (DLB), viz téï tab. 2. Pro DLB jsou charakteristické fluktuace kognitivních funkcí, spontánní pfiíznaky parkinsonismu a ãasné vizuální halucinace. PakliÏe se objeví parkinsonsk syndrom jako první pfiíznak, demence následuje rozvoj hybn ch pfiíznakû maximálnû do 2 let. Diagnózu podporuje senzitivita na neuroleptika (tj. Ïivot ohroïující neïádoucí úãinky charakterizované pfiítomností útlumu, zv ením rigidity, posturální instabilitou, pády a zmateností), pfiechodné poruchy vûdomí, opakované pády, synkopy, bludy a halucinace v jin ch neï vizuálních modalitách a abnormní chování v REM spánku [3, 21, 30, 32]. Na rozdíl od PN jsou uvádûny tûï í ãasné poruchy vizuopercepãních, vizuokonstruktivních a vizuoprostorov ch schopností, které lze vy etfiit napfi. testem hodin nebo testem Reyovy figury. Morfologicky se u DLB nacházejí Lewyho tûlíska pfieváïnû v limbickém kortexu a neokortikálnû, pfiítomny jsou spongiformní zmûny a také amyloidové plaky a v men í mífie i neurofibrilární klubka typická pro Alzheimerovu nemoc [3, 32]. podle [21] McKeith, et al., 1996 Dopaminomimetika a kognitivní funkce Z hlediska kognitivních funkcí a moïn ch vyvolávajících faktorû kognitivní poruchy doposud zûstává kontroverzním tématem dlouhodobá terapie léky modulujícími dopaminergní systém. Ascendentní striato-prefrontální dopaminergní projekce pravdûpodobnû hrají dûleïitou roli v rozvoji kognitivní poruchy [23], jak napfiíklad dokládá i studie s pouïitím pozitronové emisní tomografie (PET) [4]. Tato studie prokazuje korelaci mezi sníïen m vychytáváním L-dopa v nucleus caudatus a frontálním kortexu a v konem v neurokognitivních testech hodnotících verbální fluenci, pracovní pamûè a pozornost. Zatímco v kon v nûkter ch testech hodnotících exekutivní funkce a pracovní pamûè se zlep uje v souvislosti s dopaminergní medikací [6, 9, 15, 16, 22], jiné studie tento pozitivní efekt dopaminergní medikace neprokazují. Podle nûkter ch autorû zûstávají kognitivní funkce nezmûnûny [10, 35], nebo se dokonce popisuje i zhor ení kognitivního v konu po dopaminergní terapii [11, 14, 22, 26]. Ze studií s pouïitím funkãní magnetické rezonance vypl vá, Ïe pacienti s PN v ãasném stadiu onemocnûní aktivují pfii jinak bezchybném provádûní kognitivní úlohy rozsáhlej í oblasti prefrontálního kortexu neï zdravé vûkovû vázané kontroly. Tato pravdûpodobnû kompenzatornû zv ená aktivace se upravuje po zahájení dopaminergní medikace [19]. Podle Kulisevskyho mûïe souviset efekt dopaminergní léãby se stadiem onemocnûní: zatímco L-dopa a agonista dopaminov ch receptorû navodil zlep ení kognitivních funkcí u de novo doposud neléãen ch pacientû s PN, u pacientû s fluktuacemi hybného stavu v rámci pokroãilé PN byla dopaminergní medikace spojena se zhor ením kognitivního v konu [14, 15]. Pro tuto hypotézu nesvûdãí ov em práce Taylora a kol. [35], ktefií naopak popisovali srovnateln kognitivní v kon u pacientû s fluktuacemi a dyskinezemi a u doposud neléãen ch pacientû ãi pacientû s dobrou odpovûdí na dopaminergní medikaci. V na í randomizované prospektivní multicentrické studii [27] jsme se zamûfiili na porovnání profilu kognitivních funkcí u pacientû s PN a probíhající depresivní epizodou pfied a osm mûsícû po nasazení agonistû dopaminov ch receptorû (pramipexolu a pergolidu) ke stávající léãbû preparáty L-dopa. Jednalo se o skupinu 41 nedementních pacientû v pokroãilém stadiu PN s pfiítomností fluktuací a dyskinezí, ktefií byli opakovanû vy etfieni baterií kognitivních testû hodnotících pamûè a exekutivní funkce (pouïité testy: Trail Making Test, StroopÛv test a nûkteré vybrané subtesty z Wechslerovy inteligenãní kály Wechsler Adult Intelligence Scale-revised WAIS-R). Na e práce nepotvrdila vliv dlouhodobé terapie agonisty dopaminov ch receptorû pramipexolem nebo pergolidem na kognitivní funkce u pacientû s pokroãilou PN bez kognitivního deficitu, zatímco v obou skupinách (pacientû uïívajících pramipexol nebo pergolid) do lo 529

3 ke zlep ení hybn ch funkcí, pozdních hybn ch komplikací a v pfiípadû pramipexolu i k pozitivnímu ovlivnûní deprese. JelikoÏ rûzné oblasti prefrontálního kortexu jsou rûznou mûrou aktivovány rûzn mi úlohami, lze si pfiedstavit, Ïe pouze pfii provádûní urãit ch kognitivních úloh se na aktuálním v konu pacienta negativnû projeví hypotetick fenomén tzv. overstimulation, tj. patologicky zv ené dopaminergní stimulace v urãit ch oblastech prefrontálního kortexu [11, 14]. Zajdeme-li je tû dále, mûïeme hypotetizovat i o vznikající dysbalanci mezi dopaminem a acetylcholinem v urãit ch oblastech mozkové kûry. Zda jsou tyto hypotézy správné, nebo ne, bude je tû nutno v budoucnu ovûfiit. Dopaminomimetika v léčbě PN: 1. Prekurzor dopaminu: L-DOPA 2. Agonisté dopaminov ch receptorû 3. Léky sniïující odbourávání DA (inhibitory MAO-B, inhibitory COMT) Příklady léků v jednotlivých skupinách: L-DOPA: Madopar, Isicom, Nakom, Sinemet, Stalevo (spolu s inhibitorem COMT). Agonisté dopaminov ch receptorû: Mirapexin, Requip, Permax, Hizest. Inhibitory COMT: Comtan, Stalevo (spolu s L-dopa v jedné tabletû), Tasmar. Tab. 3 INHIBITORY ACETYLCHOLINESTERÁZY léky (u nás dostupné) donepezil rivastigmin galantamin léãivé pfiípravky Aricept (5 mg, 10 mg) Exelon (1,5 mg; 3 mg; Reminyl (4 mg; 8 mg; 4,5 mg; 6 mg) 12 mg), Reminyl s prodl. uvolàováním (8 mg; 16 mg; 24 mg) chemická skupina piperidiny karbamáty alkaloidy inhibované enzymy AChE AChE, BUChE AChE charakter inhibice AChE reverzibilní pseudoireverzibilní reverzibilní biologick poloãas t 1/2 (hod.) hepatální metabolismus P-450 2D6 + 3A4 0, nejsou lékové P-450 2D6 + 3A4 interakce denní dávka (mg) titrace úãinné dávky ano* ano ano schéma dávkování 1x dennû 2x dennû 2x dennû, prodl. uvoàování: 1x dennû AChE acetylcholinesteráza, BuChE butyrylcholinesteráza * titrace vhodná na dávku 10 mg dennû Léky ovlivàující cholinergní systém Neurochemicky a z hlediska terapie je v znamné v razné sníïení kortikální cholinergní aktivity, které je v pfiípadû DLB a demence pfii PN dokonce v raznûj í neïli u Alzheimerovy nemoci, a deficit kortikální acetylcholintransferázy koreluje s tíïí kognitivního deficitu a vizuálních halucinací [3]. Cholinergní deficit je v raznûj í také u pacientû s PN a demencí ve srovnání s pacienty s PN bez demence, jak demonstrují klinicko-patologické studie (prokazující degeneraci nucleus basalis Meynerti) [13]. Také nûkteré léky (anticholinergika, amantadin, tricyklická antidepresiva a hypnotika) mohou sv m pfiedev ím anticholinergním pûsobením navodit nebo zhor it symptomy demence, pfiedev ím dezorientaci, poruchy pamûti, pozornosti, my - lení, chování a somnolenci [2]. Z recentních studií vypl vá, Ïe pacienti dlouhodobû léãení anticholinergiky mají nejen klinicky v znamnûj í poruchy pamûti a exekutivních funkcí oproti pacientûm neléãen m anticholinergiky [6, 7], ale dle klinicko-patologick ch studií koreluje blokáda muskarinov ch receptorû u PN s nálezem neurofibrilárních klubek a neuritick ch plak, patognomick ch pro Alzheimerovu nemoc [24]. Jak postupovat v pfiípadû léãby jiï stávající kognitivní poruchy pfii PN/DLB? V prvé fiadû je tfieba vylouãit jiné typy demence, delirium a depresi (tzv. pseudodemence pfii depresi) a vyhodnotit kognitivní deficit pomocí soustavy neuropsychologick ch testû hodnotící funkce frontálních lalokû, pamûè a kognitivní tempo. Nejdfiíve je nutné postupnû vysadit léky s anticholinergním úãinkem (biperiden, benztropin, procyclidin, amantadin, tricyklická antidepresiva). V pfiípadû nutnosti zvy ování dopaminergní medikace není indikována terapie agonisty dopaminov ch receptorû vzhledem k vy ímu riziku navození psychotick ch komplikací. Vznikne-li dopaminomimetická psychotická porucha, musíme postupnû sniïovat dávky aï vysadit dal í antiparkinsonskou medikaci v pofiadí amantadin, selegilin a agonisté dopaminov ch receptorû [30, 32]. Není dostupná kauzální léãba, a proto hlavním cílem je oddálit deterioraci kognitivních funkcí a sníïit rychlost jejího postupu, léãit behaviorální poruchy, depresi, anxietu a zlep it provádûní bûïn ch denních aktivit. Tato kritéria alespoà ãásteãnû splàuje terapie inhibitory acetylcholinesterázy (iache) [3]. Na na em trhu jsou k dispozici 3 preparáty z této tfiídy urãené pro léãbu Alzheimerovy nemoci (AN) donepezil, rivastigmin a galantamin (viz tab. 3). Multicentrická dvojitû slepá placebem kontrolovaná studie sledovala efekt rivastigminu v dávce do 12 mg/den také u 120 pacientû s pravdûpodobnou diagnózou DLB [20]. PfiibliÏnû dvojnásobn poãet pacientû leãen ch rivastigminem ve srovnání se skupinou dostávající placebo vykázal po 20 t dnech prospektivního hodnocení minimálnû tfiicetiprocentní pokles (tj. zlep ení) ve kále NPI hodnotící behaviorální a psychické symptomy (BPSD). Pfiítomnost vizuálních halucinací predikovala lep í odpovûì na léãbu. Navíc efekt léãby byl demonstrován po dobu 96 t dnû (otevfiené pokraãování studie u ãásti pacientû), bûhem kter ch nedo lo ke zmûnû ve kále MMSE (Mini-mental State Examination) ani NPI. Popisované celkové zlep ení u pacientû s DLB je pfii terapii iache obecnû v raznûj í neï u AN [3]. V poslední dobû bylo provedeno nûkolik studií s pouïitím iache u PND (pro pfiehled viz [3, 32]). Jedná se vesmûs o otevfiené studie zahrnující malé poãty pacientû (n = 7 21) li ící se vstupními kritérii pro zafiazení pacientû do studie, uïívan m preparátem (rivastigmin, donepezil, galantamin, dokonce i tacrin, kter byl jiï staïen z trhu pro svou hepatotoxicitu) a pouïit mi hodnotícími kálami. Pfiesto- Ïe z v e uvedeného vypl vá, Ïe srovnání tûchto studií je obtíïné, lze obecnû shrnout, Ïe pouïité iache byly úãinné na hodnocené kognitivní a neuropsychiatrické symptomy pacientû s PND a nedo lo k v raznému zhor ení parkinsonské symptomatiky, aãkoliv zhor ení tfiesu bylo zaznamenáno u nûkolika pacientû. První randomizovanou, placebem kontrolovanou studií u pacientû s PND je práce Aarslanda a spolupracovníkû [1], ktefií pouïili kfií- Ïov design (kaïd pacient je sám sobû kontrolou) pro hodnocení efektu donepezilu v dávce 5 10 mg/den ve srovnání s placebem u 14 pacientû s PND. Po desetit denní léãbû donepezilem do lo k signifikantnímu zlep ení ve kále MMSE a CIBIC+ (Clinician s interview based impression of change plus caregiver input), 530

4 Excelon 531

5 zatímco nedo lo k Ïádné zmûnû ve kále NPI. Bûhem aktivní léãby nedo lo ke zhor ení pfiíznakû parkinsonismu. Efekt donepezilu v dávce 5 10 mg/den se neli il ve skupinû pacientû s PND a AN, v PND skupinû nedo lo ke zhor ení parkinsonismu (v sledky na í pilotní otevfiené studie, [28]). Mezinárodní multicentrické dvojitû slepé placebem kontrolované studie s pouïitím iache u PND probíhají. První z nich jiï byla publikována [8], jedná se o studii s rivastigminem u 541 pacientû s PND. V sledky studie svûdãí pro statisticky signifikantní efekt rivastigminu na pamûè a exekutivní funkce u pacientû s PND ve srovnání s placebem. Algoritmus medikamentózní terapie DA agonisté, selegilin, amantadin pfiedev ím u pacientû mlad ích 70 let a bez kognitivního deficitu (obr. 1). Zahájení léãby preparáty L-dopa ménû obvyklé, v monoterapii vhodné u star ích pacientû, obzvlá tû je-li pfiítomen kognitivní deficit. (Zahájení terapie anticholinergiky se obecnû nedoporuãuje, pfiesto jsou nûkde podávána mlad m pacientûm s tremor-dominantní formou, bez známek kognitivního deficitu). Při nedostatečnosti zahajovací terapie: K v e uvedené terapii pfiidáváme L-dopa ve standardní formû, v nízké dávce, postupnû zvy ujeme. Při vzniku motorických komplikací (fluktuace, dyskineze): Pfii vzniku wearing off (zkracování délky úãinku jednotliv ch dávek) a lehk ch fluktuací lze modulovat vlastní terapii preparáty L-dopa (tj. zv it frekvenci podávání standardní L-dopa, event. pfievést na kombinovanou léãbu preparáty standardní, solubilní a retardované L-dopa). Doporuãujeme v ak spí e vãasnou kombinovanou terapii preparáty L-dopa + DA agonisty nebo L-dopa + inhibitoru COMT (moïno i L-dopa a entacapone v jedné tabletû). Pfii vzniku tûï ích fluktuací a/nebo dyskinezí: kombinovaná p.o. terapie L-dopa + DA agonista a/nebo inhibitor COMT a/nebo amantadin (pfiedev ím ve formû infuzní kúry), apomorfin s.c. bolusovû autoinjektorem nebo kontinuálnû pumpou, chirurgická léãba (oboustranná chronická stimulace ncl. subthalamicus). Při vzniku psychotických komplikací: Postupné vysazení anticholinergik a látek s anticholinergním pûsobením obecnû (napfi. TCA), amantadinu, selegilinu, DA agonistû, inhibitorû COMT. Monoterapie pfiípravky L-dopa a dle moïností sníïení její celkové denní dávky. Pfii neúspûchu: nasazení atypick ch neuroleptik v nízk ch dávkách (clozapin, quetiapin). Obr. 1 Algoritmus léčby Parkinsonovy nemoci 532

6 Literatura [1] Aarsland D, Laake K, Larsen JP, Janvin C. Donepezil for cognitive impairment in Parkinson s disease: a randomised controlled study. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2002; 72: [2] Bedard MA, Pillon B, Dubois B, Duchesne N, Masson H, Agid Y. Acute and long-term administration of anticholinergics in Parkinson s disease: specific effects on the subcorticofrontal syndrome. Brain Cogn 1999; 40: [3] Burn DJ, McKeith IG. Current treatment of dementia with Lewy bodies and dementia associated with Parkinson s disease. Mov Disord 2003; 18 (Suppl 6): [4] Burn DJ, O Brien JT. Use of functional imaging in parkinsonism and dementia. Mov Disord 2003; 18 (Supl 6): [5] Cools R, Swainson R, Owen AM, et al. Cognitive dysfunction in non-demented Parkinson s disease. In: Wolters ECh, Scheltens PH and Berendse HW (eds). Mental Dysfunction in Parkinson s disease II. Amsterdam: Academic Pharmaceutical Productions 1999; [6] Cooper JA, Sagar HJ, Doherty SM, Jordan N, Tidswell P, Sullivan EV. Different effects of dopaminergic and anticholinergic therapies on cognitive and motor function in Parkinson s disease. Brain 115: [7] Dubois B, Danze F, Pillon B, Cusimano G, Lhermitte F, Agid Y. Cholinergic dependent cognitive deficits in Parkinson s disease. Ann Neurol 1987; 22: [8] Emre M, Aarsland D, Albanese A, Byrne EJ, Deuschl G, et al. Rivastigmine for dementia associated with Parkinson s disease. N Engl J Med 2004; 351: [9] Girotti F, Carella F, Grassi MP, Soliveri P, Marano R, Caraceni T. Motor and cognitive performances of Parkinsonian patients in the on and off phases of the disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1986; 49: [10] Growdon JH, McDermott MP, Panisst M, Friedman JH. Levodopa improves motor function without impairing cognition in mild non-demented Parkinson s disease patients. Neurology 1998; 50: [11] Gotham AM, Brown RG, Marsden CD. Frontal cognitive function in patients with Parkinson's disease on and off levodopa. Brain 1988; 111: [12] Hughes AJ, Daniel SE, Kilford L, Lees AJ. Accuracy of clinical diagnosis of idiopathic Parkinson s disease: a clinicopathological study of 100 cases. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1992; 55: [13] Jellinger KA. What is new in degenerative dementia disorders? Wien Klin Wochenschr 1999; 17: [14] Kulisevsky J, Avila A, Barbanoi M, Antonijoan R, Berthier ML, Gironell A. Acute effects of levodopa on neuropsychological performance in stable and fluctuating Parkinson s disease patients at different levodopa plasma levels. Brain 1996; 119; [15] Kulisevsky J, García-Sánches C, Berthier ML, Barbanoj M, Pascual-Sedano B, Gironell A, Esteves-Gonzalez A. Chronic effects of dopaminergic replacement on cognitive function in Parkinson s disease: A two-year follow-up study of previously untreated patients. Mov Disord 2000; 15: [16] Lange KW, Robbins TW, Marsden CD, James M, Owen AM, Paul GM. L-dopa withdrawal in Parkinson s disease selectively impairs cognitive performance in tests sensitive to frontal lobe dysfunction. Psychopharmacology 1992; 107: [17] Lees AJ, Smith E. Cognitive deficits in the early stages of Parkinson s disease. Brain 1983; 106: [18] Mahieux F, Fenelon G, Flahault A, Manifacier MJ, Michelet D, Boller F. Neuropsychological prediction of dementia in Parkinson s disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1998; 64: [19] Mattay VS, Tessitore A, Callicott JH, et al. Dopaminergic modulation of cortical function in patients with Parkinson s disease. Ann Neurol 2002; 51: [20] McKeith IG, Del Ser T, Spano P, et al. Efficacy of rivastigmine in dementia with Lewy bodies: a randomised, double-blind, placebo-controlled international study. Lancet 2000; 356: [21] McKeith IG, Galasko D, Kosaka P, et al. Consensus guidelines for the clinical and pathological diagnosis of dementia with Lewy bodies (DLB): Report of the consortium on DLB international workshop. Neurology 1996; 47: [22] Nieoullon A. Dopamine and the regulation of cognition and attention. Prog Neurobiol 2002; 67: [23] Owen AM, Sahakian B, Hodges JR, et al. Dopamine-dependent frontostriatal planning deficits in early Parkinson s disease. Neuropsychology 1995; 9: [24] Perry EK, Kilford L, Lees AJ, Burn DJ, Perry RH. Increased Alzheimer pathology in Parkinson s disease related to antimuscarinic drugs. Ann Neurol 2003; 54: [25] Piccirilli M, D Alessandro P, Finali G, et al. Early frontal impairment as a predictor of dementia in Parkinson s disease [letter]. Neurology 1997; 48: [26] Poewe W, Berger W, Benke TH, Schelosky L. High-speed memory scanning in Parkinson s disease: adverse effects of levodopa. Ann Neurol 1991; 29: [27] Rektorová I, Rektor I, Bare M, Dostál V, Ehler E, Fanfrdlová Z. Cognitive functions in people with Parkinson s disease [PWPD] and mild or moderate depression: effects of dopamine agonists in an add-on to L-dopa therapy. Mov Disord 2002; 17 (Suppl. 5): S 125. [28] Rektorová I, Rektor I. Efekt donepezilu v léãbû demence u Parkinsonovy nemoci a Alzheimerovy nemoci pilotní studie. Neurologie pro praxi 2003; 4 (Suppl 2.): [29] Rektorová I, Rektor I. Parkinsonsk syndrom. In: Rektor I, Rektorová I, et al. Centrální poruchy hybnosti v praxi. Movement disorders. Praha, Triton, [30] Rektorová I. Demence u Parkinsonovy nemoci a jin ch extrapyramidov ch onemocnûní. In: RÛÏiãka E, et al. Diferenciální diagnostika a léãba demencí. Pfiíruãka pro praxi. Praha, Galén, [31] Rektorová I. Parkinsonova nemoc diagnostika a klinick obraz heterogenního onemocnûní. Geront rev 2004; 2: [32] Rektorová I. Kognitivní a behaviorální poruchy u demence pfii Parkinsonovû nemoci a u demence s Lewyho tûlísky. Neurol pro praxi 2004; 1: [33] Rektorová I. Parkinson s Disease. Pharmacy and Therapeutics. In: Hospital Prescriber Europe. Mike Meakin ed., Campden Publishing Ltd, London 2001; [33] Schrag A, Jahanshahi M, Quinn NP. What contributes to quality of life in patients with Parkinson s disease? J Neurol Neurosurg Psychiatry 2000; 69: [35] Taylor AE, Saint-Cyr JA, Lang AE. Cognitive changes in relation to treatment response. Brain 1987; 110: