PND a DLB: nové poznatky v diagnostice a terapii. Centrum pro kognitivní poruchy 1. Neurologická klinika LFMU FN u sv. Anny Brno

Transkript

1 PND a DLB: nové poznatky v diagnostice a terapii doc. MUDr. Irena Rektorová, Ph.D. Centrum pro kognitivní poruchy 1. Neurologická klinika LFMU FN u sv. Anny Brno

2 Demence u PN, DLB PND Prevalence 40% (Cummings, 1988), 31.5% (Aarsland, 2005) Incidence: 4-6 x častěji ve srovnání s kontrolami (Hobson, 2004, de Lau 2005, Aarsland 2001) 8-letá kumulativní prevalence 78% (Aarsland, 2003) DLB Prevalence 0-5%, 0-30% všech demencí

3 Klinická diagnostická kritéria ria Parkinsonova nemoc: PDS UK Brain Bank kritéria: (Gibb et al, JNNP 1988) Demence u PN (Emre et al., Mov Disord 2007) Demence s Lewyho tělísky (McKeith et al, Neurol 1996; DLB Consortium: McKeith et al, Neurol 2005)

4 Dg PN bradykineze a nejméně jeden z následujících ch příznaků: svalová rigidita klidový třes t (4-6 6 Hz) posturáln lní instabilita nezpůsoben sobená primárn rní poruchou zrakovou, vestibulárn rní,, mozečkovou nebo proprioceptivní

5 Dg PN dále d podporují: jednostranný začátek přítomnost klidového třesut progresivní průběh přetrvávající asymetrie s těžším m postižen ením m na straně začátku klinické trvání 10 let a vícev významná odpověď na L-dopaL (70%- 100% zlepšen ení) výrazná chorea po dávce d L-dopaL

6 Diagnostika PND 1. Dg PN (PDBB kritéria) ria) 2. Demence s postupným začátkem a pomalou progresí,, diagnostikovaná anamnesticky, klinicky a pomocí vyšet etření mentáln lních funkcí Deficit ve více v než jedné kognitivní doméně Zhoršen ení oproti premorbidnímu mu stavu Kognitivní deficit interferující s prováděním běžných denních aktivit Emre et al., 2007

7 Dg PND II: podpůrn rné symptomy 1. Kognitivní 2. Poruchy chování: Apatie Afektivní poruchy a změny osobnosti Halucinace Bludy Zvýšen ená denní spavost Emre et al., 2007

8 Neuropsychologický profil kognitivní poruchy/ demence u PN Porucha pozornosti Porucha exekutivních funkcí Porucha abstraktního myšlen lení Porucha paměti volné vybavování x vybavování po nápovn povědě Deficit ve vizuo-spaci spaciálních funkcích ch Poruchyřeči Emre et al., 2007

9 Normální stárnutí MCI Demence Petersen 1999

10

11 DLB / PND (DLB Consortium,, Neurology 2005) fluktuace kognitivních poruch (pozornost, bdělost při vyloučení deliria) vizuální halucinace spontánní motorické příznaky parkinsonismu Příznaky podporující dg : behaviorální poruchy vázané na REM spánek senzitivita na neuroleptika! pozitivní DAT SPECT/ PET Časové kritérium!! rium!! McKeith et al., 2005

12 DLB (vs. PND) Počátek ve vyšší šším m věku, v rychlejší progrese Symptomy parkinsonismu nemusí být vůbec v vyjádřeny! Časová posloupnost Symptomy parkinsonismu bez lateralizace L-dopa snáš ášena, ale pouze u 1/3 signifikantí efekt! Molloy et al., JNNP 2005 Halucinace častější u DLB, výraznější porucha pozornosti Častěji senzitivita na neuroleptika Lippa et al., 2007

13 Nová dg kritéria ria pro pravděpodobnou podobnou AN A. Porucha episodické paměti Progresivní porucha paměti (déle než ½ roku) Porucha vybavování, není benefit nápovědy Deficit paměti izolovaný nebo multidoménový kognitivní deficit +1 nebo více vedlejších kritérií B. Strukturální: atrofie mediálního T kortexu (MRI) nebo C. Biochemické: CSF nebo D. Funkční: charakterické změny na PETu/ SPECTu Dubois B, et al. Lancet Neurol 2007;6:734 46

14 AN - PND: neuropsychologie: : shrnutí AN x PND : nižší skór r v testech na verbáln lní paměť (oddálen lená výbavnost a rekognice) PND x AN: výraznější poruchy pozornosti AN, PND: srovnatelná porucha v pojmenování, orientace, verbáln lní fluence,, porozumění,, opakování slov Noe et al., Mov Disord 2004

15 Funkční zobrazení mozku: DAT SCAN FP-CIT IBZM Pre-synaptic dopamine transporter ligands Post-synaptic synaptic D 2 dopamine receptor ligands ß-CIT I-FP-CIT TRODAT-1 N Eng J Med 1996; 335: Alan I. Leshner,, PhD Epidepride Raclopride

16 Zdravý dobrovolník Parkinsonova nemoc DAT SCAN

17 DAT SCAN: DLB (patologické vychytávání radiofarmaka) oproti AN radiofarmaka (normáln lní vychytávání radiofarmaka) McKeith et al, Lancet Neurol 2007 Senzitivita 77,7% pro detekci klinicky pravděpodobné DLB Specificita 90,4% pro vyloučení non-dlb demence O Brien et al., 2004

18 Kortikáln lní atrofie: MRI mozku (VBM) u PN a PND (Burton et al., 2004)

19 MRI mozku u AN MRI: senzitivita 80-94%, specificita % Kopíruj rují progresi patologie NFT: entorhináln lní kortex, hipocampus - T a P laloky - F laloky Rychlost progrese atrofie/1rok (glob( globální a MTL): % 0.5% v letech vs. 2-3% 2 u AN, korelace s kognitivním m výkonem

20

21 Cerebráln lní atrofie u AN a PND: shrnutí (Burton et al., Brain 2004) Atrofie hippocampu AN > PND PDD > kontroly: : kortikáln lní atrofie v pravém m F, levém m P a obou T-O T O lalocích, ch, obou thalamech, v pravém caudatu

22 Neuropatologická dg u PND, DLB PND (Braak, 2003) Lewyho tělísko DLB: LB patologie semikvantitativní analýza lokalizace změn Mozkový kmen Limbické stadium Difusní neokortikální

23 PND x BLD: patologie Odlišnosti v tíži t i a distribuci alfa synucleinu v SNc (černém m jádře) j Odlišnosti v tíži t i a distribuci alfa synucleinu v neokortexu, limbickém kortexu,, CA2/3 oblastech hippocampu, amygdale Jellinger, 2009 Beyer, 2007; Tsuboy, 2005

24 Neuropatologick ické změny u AN Norma AN AP Amyloidni plaky Nurofibrilární klubka Courtesy of George Grossberg, St Louis University, USA

25

26 Markery demence - receptorový PET (PIB), likvor: : DLB se jeví spíš íše e jako smíš íšená demence PIB molekula: Edison, JNNP 2008 Beta amyloid CSF: Gomez Tortosa, 2003 Parnetti et al.,, 2007

27 Neuropatologické / neurochemické změny PND,, DLB AN Lewyho tělískat ++ +/- Senilní plaky +/- +++ Neurofibrilárn rní klubka +/- +++ Cholinergní deficit Dopaminergní deficit + +/- Noradrenergní deficit Emre M, et al. J Alz Dis 2007;11:509 19

28 Cholinergní deficit AN/PND 300 ChAT activity in midfrontal cortex (nmol/h/100 mg) Controls PDD DLB AD Tiraboschi P, et al. Neurology 2000;54:407 11

29 Léky, které mohou zhoršovat ovat nebo navodit kognitivní deficit Anticholinergika Amantadine TCA Poruchy paměti ti, pozornosti, exekutivních funkcí Dubois et al., 1987; Cooper et al., 1992 Blokáda muskarinových receptorů koreluje s NFT, AP Perry et al., 2003

30 MMSE prům. změna proti inic. hodnotám Efekt iache po 1 roce léčbyl dvojitě-slepé srovnání donepezilu s placebem p=0,053 donepezil placebo (Winblad et al., 2001) p<0,001 p=0,019 týdny léčby p=0,001 p<0, LOCF 60 Zlepšení výchozí stav Zhoršení

31 Efekt donepezilu u PND a AN Rektorová, ČSNN 2004

32 Terapie PND Prokázána účinnost rivastigminu na kognitivní funkce vč. v. exekutivních funkcí a na behavioráln lní projevy PND Míra efektu u PND srovnatelná s efektem rivastigminu u AN (ADAS-cog cog,, ADCS-CGIC) CGIC) N.ú.. také srovnatelé,, zhoršen ení třesu Emre et al., 2004

33 Účinek rivastigminu na kognitivní fluktuace u DLB Choice Reaction Time (msec) Baseline 20 w eeks Stimuli Number

34 Efekt rivastigminu na behavioráln lní poruchy u DLB 8 7 NPI 10-item score * NPI 10-item score percentage of patients improving by 30% from baseline * * Mean change from baseline Rivastigmine Placebo Improvement Patients improving (%) Rivastigmine 3 12 mg/day Placebo Baseline Týdny OC analysis *p=0.005 vs placebo; **p=0.001 vs placebo Responder definition recommended by NPI author (J Cummings) 0 Týden 20 McKeith et al., 2000; Data on file, Novartis AG, 2000

35 PND a DLB: závěr DLB je smíš íšená demence Částečně odlišná klinická symptomatika kvantitativně i kvalitativně, rozvoj a progrese Tomu odpovídaj dající odlišnosti ve výsledcích ch studií s markery demence (MRI, PIB PET, likvor) Tomu odpovídaj dající odlišnosti nacházen zené v neuropatologických studiích

36 AN a PND: závěryz Odlišen ení možné klinicky, pomocí některých paraklinických vyšet etření,, patologicky Společné pro AN, PND i DLB: degenerace cholinergního jádra NBM, terapeutické přístupy (iache( iache,, pravděpodobn podobně i memantin)