OPVK CZ.1.07/2.2.00/28.0184
Základní principy vývoje nových léčiv OCH/ZPVNL Mgr. Radim Nencka, Ph.D. ZS 2012/2013
Optimalizace hitu
Molekulární interakce - doplnění Halogenová vazba CLK1 Chemistry & Biology 2011, 67 76
Molekulární interakce - doplnění Interakce nitrilů HBA běžná vazba s backbone, NH 2, vodou silně EWG dipol-dipolové interakce a dipol-ion interakce a jejich použití jako bioisosterů bioisoster karbonylu bioisoster halogenů bioisoster vody
Strategie optimalizace hitů Optimalizace hitu Známe farmakofor (důležité vazebné skupiny nezbytné pro aktivitu a jejich relativní postavení v prostoru ) Hity nejsou většinou ideální nízká aktivita nízká selektivita vedlejší účinky Nezbytná je optimalizace - nezbytná pro zvýšení aktivity a selektivity
Obměna substituentů Analogie Homologie Homologní série je série látek lišících se určitou konstantní jednotkou obecně CH 2 1.Monoalkylované deriváty R-X R-CH 2 -X R-CH 2 -CH 2 -X.. Neuramidasové inhibitory R = IC 50 (nm) H 6300 CH 3-3700 CH 3 -CH 2-2000 CH 3 -CH 2 -CH 2-180 CH 3 -CH 2 -CH 2 -CH 2-300 (CH 3 ) 2 -CH 2 -CH 2-200 CH 3 -CH 2 -CH(CH 3 )- 10 (CH 3 -CH 2 ) 2 CH- 1 (CH 3 -CH 2 -CH 2 ) 2 CH- 16 cyklopentyl 22 cyklohexyl 60 phenyl 530
Obměna substituentů 1.Monoalkylované deriváty agonisté TLR7 (Toll-Like Receptor 7) terapie virových hepatitíd R MEC ( M) H 10 CH 2 CH 3 1 n-bu 0,03 Ph 10 n-pro 0,01 n-buo 0,0001 n-c 5 H 11 O 0,01 n-bunh 0,1 n-bus 0,01
Strategie optimalizace hitů 2. Cyklopolymethylenderiváty Zvětšující se velikost cyklu po CH 2 Analogy enalaprilatu Size n IC 50 (nm) 2 19.000 3 1.700 4 19 5 4,8 6 8,1
Strategie optimalizace hitů 3. Otevřená, difunkční, polymethylenová serie X-(CH 2 ) n -Y X-(CH 2 ) n+1 -Y X a Y různé funkční prvky polární nebo funkcializované cyklické systémy Symetrické i asymetrické X a Y alkoholy, aminy, kyseliny, amidy, guanidiny X a Y cyklické systémy homocyklické i heterocyklické
Strategie optimalizace hitů J. Med. Chem. 2005, 48, 3816-3822
Strategie optimalizace hitů 4. Substituované kationty Zvyšování objemu skupiny a vzestup lipofilicity v homologní řadě
Strategie optimalizace hitů Tvar křivky závislosti biologické odpovědi na počtu C A. Zvonovitá křivka růst hydrofobní části má vliv na fyzikálně chemické parametry jako logp, rozpustnost ve vodě, Rf, kritická micelární koncentrace Vrchol optimální rozdělovací koeficient = optimální přechod přes biologické membrány často methyl pentyl až nonyl = růst farmakologického efektu, tento jev je způsoben vyšší propustností přes biologické membrány = zvýšeným průnikem do buněk další prodlužování = vede ke strmému poklesu
Strategie optimalizace hitů A. Zvonovitá křivka pokles je způsoben snížením rozpustnosti ve vodě nebo formováním micel v tom případě je pokles většinou pozorován kolem C 12 znemožnění přístupu léčiva k biolog. cíli farmakokinetické důvody Může to mít také důvody farmakodynamické velikost lipofilní kapsy dosáhne maxima
Strategie optimalizace hitů B. Zdánlivě kontinuální růst nebylo ještě dosaženo potřebné délky řetězce nic neroste do nebes C. Nesymetrické křivky s maximem aktivity
Strategie optimalizace hitů R IC 50 (nm) n-bu 56 n-c 5 H 11 177 n-c 6 H 13 1300 Journal of Medicinal Chemistry, 2013, 56, 84-96.
Strategie optimalizace hitů D. Cik-cak křivky (Zig-zag curves)
Strategie optimalizace hitů E. Specifické případy agonisté a antagonisté acetylcholinových receptorů n ~ 5-6 agonisté nikotinových receptorů na synaptických gangliích n ~ 10 parciální agonista muskulárních nikotinových acetylcholin. receptorů
Strategie optimalizace hitů
Strategie optimalizace hitů Inverze aktivity homologů Nižší analoga jedna aktivita x vyšší jíná N-alkylované deriváty noradrenalinu vysvětleno interakcí noradrenalinu s dvěma typy receptorů a a b- adrenergní receptory Méně stericky bráněné deriváty mohou interagovat s oběma typy receptorů Více stericky bráněné vyšší homology mohou interagovat pouze s b-adrenergními receptory
Strategie optimalizace hitů Vinyloga zanedbatelný význam v MedChem Nevyzpytatelná aktivita Metabolická nestálost Často zvýšení toxicity reaktivita konjugované vazby Výjimečně přínosem inhibitory COMT - tolkapon poškození jater x entakapon nemá tento nežádoucí účinek
Strategie optimalizace hitů Benzologa Bioorg. Med. Chem. Lett. 2011, 3168 3171
Isosterie Pojem zavedený Langmuirem Isostery jsou atomy nebo skupiny atomů, které mají stejné mocenství (valenční číslo, stejný počet elektronů ve valenční vrstvě) a sdílejí obdobné fyzikálněchemické vlastnosti Isostery důležité pro medicinální chemii často podobnější na biologické úrovni než na fyzikálněchemické
Bioisosterie Pojem zavedl Friedman Dle Burgera Bioisostery jsou látky nebo skupiny které v podstatě mají ekvivalentní tvar a objem, přibližně stejnou distribuci elektronů, a které mají podobné fyzikálně-chemické vlastnosti jako je např. hydrofobicita. Bioisosterní sloučeniny ovlivňují stejné biochemické systémy jako agonisté a antagonisté a proto vyúsťují v biologické vlastnosti, které jsou víceméně navzájem příbuzné. Dle Thornbera jsou bioisostery látky nebo jejich skupiny, které sdílejí fyzikální a chemické podobnosti a poskytují značně podobné biologické efekty.
Bioisostery Co můžou ovlivnit? Velikost Konformaci Induktivní a mezomerní efekt Polarizovatelnost Formování vodíkových vazeb pka logs logp Reaktivitu a stabilitu
Bioisostery Klasické bioisostery Neklasické bioisostery Klasické bioisostery Splňují původní vlastnosti pro isostery stejný počet valenčních elektronů, ale můžou mít různý počet atomů (atomy, ionty, molekuly jejichž periferní elektronová slupka může být považována za identickou)
Klasické bioisostery Monovalentní atomy a skupiny OH NH 2 CH 3 Cl F H SH PH 2 Br ipr I tbu Bivalentní atomy nebo skupiny -CH 2 - -NH- -O- -S- -COCH 2 R -CONHR -COOR -COSR Trivalentní atomy nebo skupiny -CH= -N= -P= -As=
Klasické bioisostery Tetravalentní atomy Ekvivalenty kruhů -CH=CH- -CH= -S- -N= -O- -S- -CH 2 - -NH-
Klasické bioisostery náhrada H za F Fluorouracil and derivatives Avendano C., Menéndez J.C. Medicinal chemistry of anticancer drugs, Elsevier 2008
Klasické bioisostery náhrada H za F Fluorouracil and derivatives Avendano C., Menéndez J.C. Medicinal chemistry of anticancer drugs, Elsevier 2008
Klasické bioisostery náhrada dvojmocných atomu a skupin O, S, NH, CH 2 antagonisté Smoothened (Smo) receptoru - Hedgehog signalizační dráhy důležitá embryonální dráha regulující diferenciaci kmenových buňek J. Med. Chem., 2012, 55 (4), 1559 1571
Neklasické bioisostery Nemusejí mít stejný počet atomů a nesplňují sterické a elektronové požadavky na klasické bioisostery
1. Neklasické bioisostery náhrada karboxylových kyselin Karbonylová funkce s může obměnit za účelem změny kyselosti nebo modifikace lypofilicity za zachování pka Přímé deriváty zůstává kyselý vodík i HBA
1. Neklasické bioisostery náhrada karboxylových kyselin hydroxamová kyselina resp. ester Raf-activated MAP/ERK kinasa (MEK) inhibitory proliferující onemocnění jako je rakovina Bioorg. Med. Chem. Lett. 2008, 6501 6504
1. Neklasické bioisostery náhrada karboxylových kyselin Karbonylová funkce s může obměnit za účelem změny kyselosti nebo modifikace lypofilicity za zachování pak Přímé deriváty zůstává kyselý vodík i HBA Neplanární kyselé deriváty síry a fosforu
1. Neklasické bioisostery náhrada karboxylových kyselin
1. Neklasické bioisostery náhrada karboxylových kyselin Bioorg. Med. Chem. Lett. 2009, 5363 5367 Schering-Plough
2. Neklasické bioisostery náhrada esterů Bioorg. Med. Chem. Lett. 2009, 5363 5367 Schering-Plough
2. Neklasické bioisostery náhrada esterů J. Med. Chem. 2007, 50, 3314-3321
3. Neklasické bioisostery náhrada amidů
3. Neklasické bioisostery náhrada amidů
3. Neklasické bioisostery náhrada amidů Bioorg. Med. Chem. Lett. 2004, 6017-6021
4. Neklasické bioisostery náhrada karbonylové skupiny
4. Neklasické bioisostery náhrada karbonylové skupiny HCV NS5B polymerasový inhibitor alosterický J. Med. Chem. 2009, 52, 4099 4102
4. Neklasické bioisostery náhrada karbonylové skupiny HCV NS5B polymerasový inhibitor alosterický J. Med. Chem. 2009, 52, 4099 4102
Molekulární interakce - doplnění 4. Neklasické bioisostery Nitrily jako bioisostery karbonylových sloučenin J. Med. Chem. 2010, 53, 7902 7917
4. Neklasické bioisostery náhrada karbonylové skupiny za oxetan
5. Neklasické bioisostery náhrada močovinové a thiomočovinové části
5. Neklasické bioisostery náhrada močovinové a thiomočovinové části kličková diuretika torsemid Eur. J. Med. Chem. 2000, 923 929
6. Neklasické bioisostery náhrada hydroxylu v alkoholech a fenolech
6. Neklasické bioisostery náhrada hydroxylu v alkoholech a fenolech inhibitory HIV proteasy
6. Neklasické bioisostery náhrada hydroxylu v alkoholech a fenolech Bioorg. Med. Chem. 2010, 2037 2048
6. Neklasické bioisostery náhrada hydroxylu v fenolech antagonisté D 1 /D 5 receptoru vykazují stejnou nebo vyšší aktivitu jako fenolový analog lepší selektivitu k D 2 -D 4 a lepší in vivo pharmakokinetiku
7. Neklasické bioisostery náhrada katechol 8. Neklasické bioisostery náhrada halogenů -X -CF 3 -CN -N(CN) 2 C(CN) 3
Molekulární interakce - doplnění Nitrily jako bioisostery halogenů HIV-1 NNRTI J. Med. Chem. 2010, 53, 7902 7917
9. Neklasické bioisostery náhrada thioetherů 10. Neklasické bioisostery náhrada fosfátů
10. Neklasické bioisostery náhrada fosfátů a fosfonátů
Molekulární interakce - doplnění 11. Neklasické bioisostery - Nitrily jako bioisostery vody p38a MAP kinasové inhibitory K i = 3.7 nm K i = 0.057 nm J. Med. Chem. 2010, 53, 7902 7917