SLOVAK EDITION ISSN 1339-9314 C O L O R E C T A L N E W S - Č A S O P I S P R E O D B O R N Í K O V V Z D R A V O T N Í C T V E COLORECTAL ROČNÍK 3 ČÍSLO 1 SEPTEMBER 2017 N E W S PRŮBĚŽNÁ ZPRÁVA O NEINTERVENČNÍ STUDII RESECT 6 str. TRENDY V LIEČBE NÁDOROV KOLOREKTA AKTUALITY Z ASCO 2017 14 str.
Všetci pacienti s ľavostranným RAS wt mcrc* by mali byť v 1. línii liečení Erbitux + FOLFOX alebo FOLFIRI. 1-3 Skrátená informácia o lieku Erbitux 5 mg/ml infúzny roztok. Každý ml infúzneho roztoku obsahuje 5 mg cetuximabu, injekčná liekovka obsahuje 20 ml. Indikácie: Erbitux je indikovaný na liečbu pacientov s metastatickým kolorektálnym karcinómom s divokým (nezmutovaným) typom génu RAS s expresiou epidermálneho receptora rastového faktoru v kombinácii s chemoterapiou na báze irinotekanu alebo FOLFOX, aj ako samostatne podávaný liek u pacientov, u ktorých zlyhala liečba na základe oxaliplatiny a irinotekanu a ktorí trpia neznášanlivosťou na irinotekan. Erbitux v kombinácii s rádioterapiou je indikovaný pri liečbe pacientov s lokálne pokročilým skvamocelulárnym karcinómom hlavy a krku, alebo v kombinácii s liečbou na báze platiny pri rekurentnom a/alebo metastatickom ochorení. Dávkovanie: Erbitux sa podáva pri všetkých indikáciách raz týždenne. Úplne prvá dávka je 400 mg cetuximabu na m2 plochy povrchu tela. Všetky následné týždenné dávky sú 250 mg/m2 na každý týždeň. Kontraindikácie: Erbitux je kontraindikovaný u pacientov so známymi závažnými (stupeň 3 alebo 4) hypersenzitívnymi reakciami na cetuximab. Pred začatím kombinovanej liečby sa musia zvážiť kontraindikácie pre irinotekan alebo rádioterapiu. Kombinácia Erbituxu s CHT obsahujúcou oxaliplatinu je kontraindikovaná u pacientov s mkrk s mutovanými génmi RAS a u pacientov s neznámym stavom génov RAS. Špeciálne upozornenia: Výskyt závažnej reakcie súvisiacej s infúziou si vyžaduje okamžité a trvalé prerušenie liečby cetuximabom a môže si vyžiadať urgentnú terapiu. Ak sa u pacienta objaví závažná kožná reakcia, liečba cetuximabom musí byť prerušená. Interakcie: Nie sú k dispozícii údaje o tom, že bezpečnostný profil cetuximabu je ovplyvnený irinotekanom alebo naopak. Nežiaduce účinky: Poruchy metabolizmu a výživy: hypomagnezémia; poruchy nervového systému: bolesť hlavy; ochorenia oka: konjunktivitída, keratitída; poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína: intersticiálne ochorenie pľúc, pľúcna embólia; poruchy kože a podkožného tkaniva: kožné reakcie sa môžu prejaviť u viac než 80 % pacientov a prejavujú sa hlavne ako vyrážky podobné akné a/alebo ako svrbenie, suchá pokožka, šupinovité odlupovanie kože, hypertrichóza alebo poruchy nechtov (napríklad paronychia); celkové poruchy: mierne až stredne silné reakcie súvisiace s infúziou a zahrňujúce príznaky ako horúčka, zimnica, nevoľnosť, vracanie, bolesť hlavy, závrat alebo dýchavica, ktoré sa vyskytujú v tesnom časovom spojení hlavne s prvou infúziou cetuximabu. Môžu sa vyskytnúť závažné reakcie súvisiace s infúziou, v zriedkavých prípadoch končiace smrťou. Liek je viazaný na lekársky predpis. Pred použitím sa oboznámte s kompletnou informáciou v SPC. Dátum poslednej revízie textu: jún 2017. Držiteľ rozhodnutia o registrácii: Merck KGaA Darmstadt Nemecko. Informácie o lieku nájdete v spoločnosti Merck spol. s r.o., Dvořákovo nábrežie 4, 810 06 Bratislava, Slovensko. Referencie: 1. Tejpar S, et al. JAMA Oncol. 2017;3(2):194-201 2. Venook AP, et al. Oral presentation at ESMO 2016 3. Qin S, et al. ASCO GI 2017 (Abstract No. 683) * metastatický kolorektálny karcinóm s divokým typom génu RAS SK/ERB/0917/0042
OBSAH Cancer News Editoriál Zdeněk Linke Průběžná zpráva o neintervenční studii RESECT Jindřich Fínek, Jan Bauer Dlouhodobá kompletní remise nemocného s adenokarcinomem pravého tračníku po kombinované léčbě s monoklonální protilátkou proti epidermálnímu růstovému faktoru cetuximabem (Erbitux) Vít Martin Matějka Trendy v liečbe nádorov kolorekta aktuality z ASCO 2017 Tomáš Šálek ESMO kongres 2017 kolorektálny karcinóm Marián Kakalejčík str. 4 str. 6 str. 12 str. 14 str. 16 Tiráž Vydavateľ: We Make Media Slovakia s.r.o. Konateľka: MUDr. Ivana Kaderková Adresa: Bárdošova 2/A, 831 01 Bratislava, Slovenská republika Tel.: +421 948 422 117 E-mail: info@wemakemedia.sk / www.wemakemedia.sk / IČO: 47943661 Členovia redakčnej rady: doc. MUDr. Igor Andrašina, CSc., MUDr. Vladimír Malec, PhD., doc. MUDr. Jozef Mardiak, CSc., MUDr. Tomáš Šálek, prof. MUDr. Stanislav Špánik, CSc. Zodpovedná redaktorka: Veronika Lazarová, v.lazarova@wemakemedia.sk Jazyková redaktorka: Mgr. Anetta Letková Zlom a grafická úprava: We Make Media Slovakia s.r.o. Akékoľvek kopírovanie a šírenie celého obsahu alebo časti tohto časopisu, či už v tlačenej alebo elektronickej podobe, je bez výslovného súhlasu vydavateľa prísne zakázané. Vychádza 2 ročne / 3. ročník / ISSN 1339-9314 Registrované pod evidenčným číslom MK SR EV 5172/15 3
EDITORIÁL Vážené dámy a vážení pánové, jistě mi dáte všichni za pravdu, že pohled na dostupnou léčbu, resp. spíše možnosti léčby pokročilého kolorektálního karcinomu, prodělává v posledních letech překotný vývoj. Akcelerovaný výzkum nových molekul spolu s konfirmací četných nových prediktivních faktorů jsou opravdu aktuálně enormní, a to tím spíše, že se jedná o velmi častou malignitu. Standardy chemické léčby prvoliniových a druholiniových režimů z 90. let jsou celkem pevně zakotveny a zde se asi extrémních změn nedočkáme. Jistě lze předpokládat nadále pokračující polemiky o přínosu tripletních režimů oproti dubletům s oxaliplatinou, ale tato problematika nebude jistě v nejbližších letech důležitým tématem diskuze. Stejně tak je jednoznačná pozice antiangiogenní léčby a cílené anti-egfr terapie. V dnešní době už nás nenapadne uvažovat nad variantami, zda vůbec vyšetřit, či nevyšetřit mutační stav KRAS a NRAS. Možná zvažujeme, zda mutační stav BRAF vyšetřit, či ne, ačkoli to asi zatím nezmění tak úplně léčebný algoritmus, spíše může napovědět k očekávané prognóze. Nicméně mutovaný status BRAF nás může výrazněji posunout v úvaze použít tripletní chemoterapii. Stále více se uplatňuje princip správná léčba správnému pacientovi, a to klade významně vyšší nároky na kooperujícího patologa. Už brzy po něm budeme zcela běžně požadovat informace, krom dnes již naprosto standardních dat o mutačním stavu RAS, případně BRAF, také o funkčnosti mismatch-reparačních systémů (MMR) a stavu mikrosatelitové stability/nestability (MSS/MSI). Na podkladě potom takto doporučené tailoring therapy a při znalosti zmíněných dat může přece jen dojít k přehodnocení efektivity dosud standardní chemoterapie (týká se to předpokladu účinnosti oxaliplatiny i fluoropyrimidinů), ale i k nutnosti naplánování algoritmu léčby před jejím vlastním zahájením. Přítomná RAS mutace nádoru, obecně pro pacienta nepříznivější, nám paradoxně rozhodnutí v algoritmu léčebné strategie usnadňuje při změně prvé linie na druhou lze v rámci antiangiogenní blokády ponechat bevacizumab, nebo jej rotovat za aflibercept, výhledově možná i za ramucirumab či regorafenib. prim. MUDr. Zdeněk Linke Těžší rozhodnutí máme v případě RAS nemutovaného nádoru. U těchto pacientů byla nedávná jasná řešení a automatické upřednostnění anti-egfr terapie do prvé linie, stejně jako automatické odsunutí antiangiogenní léčby do pozdější linie, jistě zpochybněna zveřejněním rozdílů efektivity u RAS wild-type pokročilých nádorů podle jejich primární lokalizace (levý versus pravý tračník) ve studiích FIRE-3 a PEAK. Tyto analýzy asi pohled na léčbu levostranných RAS wild-type tumorů nezměnily, anti-egfr léčba v kombinaci s chemoterapií má své plné opodstatnění v prvé linii, ale u pravostranných RAS wild-type nádorů byl tento automatizmus zpočátku hodně nabourán. Dosahuje u pravostranných nádorů, a to i přes RAS wild status nádoru v prvé linii, antiangiogenní léčba lepších výsledků než anti-egfr terapie? Rychlá odpověď by sváděla k odpovědi ano, ale je to opravdu pouze jen logicky vyšší efektivitou právě antiangiogenní terapie? Tady je možno rozvinout řadu teorií, ale pakliže vyvozujeme z dostupných faktů, lze mít několik námitek: Tyto analýzy byly z pohledu primární lokalizace retrospektivní, jejich reprodukce je v tomto ohledu problémová. Dále, počet pravostranných nádorů byl ve všech zmíněných studiích obecně výrazně nižší, a proto se statistické významnosti dosahovalo významně obtížněji. K tomu přispívá rovněž významně vyšší výskyt mikrosatelitové nestability, četnosti BRAF mutací a HER2 pozitivity a amplifikace u pravostranných nádorů. Všechny tyto faktory mohou jistě v podskupině RAS wild-type nemutovaných pravostranných tumorů ukazovat na nižší efektivitu anti-egfr léčby oproti levostranným tumorům. Laciné by však bylo automatické tvrzení, že pravostranné 4
EDITORIÁL nádory mají být léčeny antiangiogenní léčbou i v případě RAS nemutovaného statusu. Proč by potom dosahovaly nejen levostranné, ale i pravostranné, RAS nemutované nádory vyššího počtu léčebných odpovědí při léčbě anti-egfr terapií oproti antiangiogenní léčbě? Asi není přes tyto analýzy chybné tvrdit, že by mohl pacient s pravostranným nádorem RAS a BRAF nemutovaným, s nízkým indexem mikrosatelitové nestability a HER negativním statusem profitovat z anti-egfr terapie významně více než z léčby antiangiogenní. Jak již bylo řečeno, k obecně horší prognóze u pravostranných nádorů přispívá i vyšší poměrný výskyt nádorů s vysokou mikrosatelitovou instabilitou. Na druhou stranu však vyvstane otázka, která mne logicky napadá při pohledu na křivky přežití a jejich rozdíly nejen u pravostranných, ale i u levostranných nádorů v rámci studií PEAK, CALB/SWOG 80405 a FIRE-3 při užití antiangiogenní léčby oproti anti-egfr terapii. Proč se křivky celkového přežití výrazně separují ve prospěch skupiny pacientů s primární anti-egfr terapií levostranných RAS wild-type nádorů oproti prvoliniové antiangiogenní léčbě až po více než dvojnásobně delší době, než je doba průměrného přežití bez progrese pro obě ramena? Jak bylo opět retrospektivně dokazováno, je to zřejmě způsobeno iniciálně dosaženou hloubkou léčebné odpovědi, která je jasným prognostickým faktorem delšího celkového přežití! Přesto ve mně nejistota trvá hloubka léčebné odpovědi by neměla být jen prognostickým faktorem zlepšujícím celkové přežití, prediktivním faktorem z hlediska užití anti-egfr terapie, ale i logicky faktorem zlepšujícím přežití bez progrese a ten se tady zase až tak moc neliší. Přitom v onkologii jsme zvyklí právě na opak zlepšení přežití bez progrese, ale rozdíl v celkovém přežití významně méně výrazný). Přece jen mne tedy napadá logická otázka: Nemůže se na této nelogičnosti podílet třeba i vyšší efektivita následné druhé linie? Asi ne výhoda hloubky léčebné odpovědi se odrazí v prodloužení celkového přežití tj. u relativně menší části pacientů s významně hlubokou léčebnou odpovědí přínos vysoce významný, u ostatních menší přínos, a proto se výhoda z anti-egfr léčby ukáže s vyšším rozdílem až u délky celkového přežití oproti nižšímu rozdílu v délce přežití bez známek progrese. Zatímco u lokalizovaných forem pravostraných nádorů, radikálně resekovaných, je díky častější vysoké mikrosatelitové nestabilitě (MSI-H) prognóza většinou lepší, u generalizovaných pravostranných nádorů je prognóza oproti levostranné lokalizaci obvykle horší vzhledem k přítomnosti vícero negativních faktorů většinou větší objem nádorové nálože, nízká diferenciace, významně častější BRAF mutace. Další novinkou v léčbě pokročilých kolorektálních karcinomů je užití blokátorů domén programované buněčné smrti, případně jejich ligandů anti-pd-1 přípravky, příp. anti-pd-l1 přípravky. Právě u nádorů s deficitem mismatch-reparačních systémů, a proto se stavem MSI-H, je vysoká koncentrace nádor infiltrujících lymfocytů (TIL) a dále odbržděná over-exprese checkpoint regulátorů v imunitních buňkách. Výsledkem je vysoká koncentrace proteinů programované buněčné smrti (PD-1), a tím i jejich ligandů (PD-L1). Právě u těchto nádorů ukazují recentně proběhnuvší, resp. probíhající, klinické studie na efektivitu blokátorů checkpoint regulátorů. Data dosažená při užití pembrolizumabu či nivolumabu, a to ať už v monoterapii, případně v kombinaci s anti-ctla4 terapií nebo s MEK inhibitory, nově i s cetuximabem, opět dokazují stále sílící nutnost léčby šité na míru každému pacientovi, jejímž předpokladem je nejen znalost klinického stavu pacienta, rozsahu choroby, ale i podrobných údajů o typu nádoru (KRAS, NRAS, BRAF, případně i MSI/MSS status, HER2 status, koncentrace PD-1). Povede se těmto imunoterapeutikům v léčbě pokročilého kolorektálního karcinomu podobný husarský kousek jako při jejich užití u nemalobuněčného karcinomu plic? To jest; dosáhneme podobného účinku jako u nádorů plic, kde i přes nesporné úspěchy předchozích skupin biologických preparátů zůstávala platinová chemoterapie naprostým základem jejich léčby a z tohoto piedestalu ji u určitých typů nádorů plic sesadily právě až blokátory domén programované smrti anti-pd-1? V co asi nemůžeme doufat, je významný přínos blokátorů tyrozinkinázových domén v kombinované léčbě u pokročilých kolorektálních nádorů. Stejně tak byla nesporným zklamáním data o nízké efektivitě nintedanibu a napabucasinu. Nová data o pokrocích v léčbě pokročilého kolorektálního karcinomu s užitím anti-pd-1 a anti-pd-l1 terapie přinesl kongres ESMO 2017. Můžeme snad tedy doufat, že se nám bude standardně dostávat před určením algoritmu léčby informace o zásadních prognostických i částečně prediktivních faktorech mutačním stavu RAS, mutačním stavu BRAF, MSI/MSS statusu, výhledově snad i informace o HER2 statusu, koncentraci PD-1. A stejně snad nezbývá než doufat, že i plátci léčby najdou cesty, jak zvládat financovat tyto moderní léčebné modality. prim. MUDr. Zdeněk Linke Onkologická klinika FN Motol Praha e-mail: zdenek.linke@fnmotol.cz 5
ŠTÚDIA Průběžná zpráva o neintervenční studii RESECT Jindřich Fínek 1, Jan Bauer 2 1 Onkologická a radioterapeutická klinika FN a LF UK Plzeň 2 nezávislý konzultant 1. LF UK Praha Úvod Klinický výzkum v posledních 10 letech potvrdil významné zlepšení prognózy pacientů s metastazujícím kolorektálním karcinomem (mcrc). Za tímto zlepšením stojí jak významné zlepšení účinnosti systémové léčby, zejména v léčbě první linie, tak výrazný pokrok v chirurgické léčbě pacientů s jaterními, plicními, případně i peritoneálními metastázami. Jestliže použití dubletové, respektive tripletové chemoterapie v kombinaci s anti-egfr či anti-vegf monoklonálními protilátkami posunulo medián celkové doby přežití pacientů s mcrc do intervalu mezi 30 40 měsíci a umožnilo přežití pět let u zhruba 25 % léčených pacientů, radikální resekce (R0) metastáz, provedená v bezprostřední návaznosti na úspěšnou konverzní systémovou léčbu, zvýšila četnost přežití pět let na 50 % i více. Přes tento nesporný pokrok si musíme být vědomi toho, že medián přežití bez progrese při použití nejúčinnějších kombinovaných režimů systémové léčby 1. linie se obvykle pohybuje kolem jednoho roku. Jinak řečeno, pro zhruba polovinu léčených pacientů použití biologické léčby, která zatím zůstává finančně velmi nákladnou, nepřináší zásadní zlepšení léčebných výsledků a zlepšení jejich prognózy. Ve snaze zvýšit nákladovou efektivitu kombinované biochemoterapie mcrc se klinický výzkum zaměřil na hledání klinických a molekulárních ukazatelů, které by umožnily odlišit pacienty, pro které je použití té které biologické léčby skutečně přínosné, od pacientů, u kterých použití biologik nepřinese ve srovnání s použitím chemoterapie samotné žádné významné zlepšení. V současné době je jediným molekulárním prediktivním ukazatelem hodnocení stavu RAS genu, kdy přítomnost mutace RAS genu v nádorových buňkách je vylučujícím kritériem použití anti-egfr léčby. Vedle toho existují výsledky naznačující negativní prognostický význam dalších genomických či fenotypických změn, zejména mutace BRAF genu, mikrosatelitní nestability (MSI) nebo hypermetylace ostrůvků CpG v rámci CIMP nádorového fenotypu, přičemž negativní dopad na výsledky léčby a prognózu mcrc se týká jak chemoterapie, tak biologické léčby. Z klinických ukazatelů jsou to časná regrese nádorového postižení (ETS), hloubka léčebné odpovědi (DpR) a lokalizace primárního nádoru, které v následných explorativních analýzách významně korelují s přežitím pacientů s mcrc. Vyhodnocení klinických ukazatelů je ve všech ohledech snazší než vyšetřování molekulárních ukazatelů. Otázkou je, do jaké míry lze tyto ukazatele využívat při rozhodování v běžné klinické praxi. Pokud by byl význam zmíněných ukazatelů definitivně potvrzen v prospektivních kontrolovaných studiích, neznamenalo by to automaticky možnost jejich uplatnění v každodenní praxi. Zde se otevírá pole pro neintervenční klinické studie odrážející podmínky běžné klinické praxe. V České republice byla ve spolupráci se sponzorem Merck spol. s r.o. navržena neintervenční studie RESECT, s cílem ověřit, zda lze v podmínkách běžné klinické praxe využít ukazatel ETS. Uspořádání studie Studie RESECT byla původně navržena jako neintervenční studie fáze IV, jejímž primárním cílem bylo zjistit, zda v podmínkách běžné klinické praxe je možné využít princip hodnocení časné regrese nádoru při léčbě přípravkem Erbitux (cetuximab) v kterékoli linii systémové léčby u pacientů s KRAS-wt mcrc. Časná regrese nádoru byla pro potřeby této neintervenční studie definována jako radiograficky potvrzené zmenšení rozsahu nádorového postižení minimálně o 20 % v 6. 8. týdnu od zahájení léčby. Primárním hodnotícím cílem proto bylo zjištění průměru, mediánu a rozpětí doby do provedení prvé radiografické kontroly. Sekundární cíle hodnocení zahrnovaly četnosti objektivních odpovědí (ORR) v jednotlivých liniích systémové léčby 6
ŠTÚDIA Tabulka č. 1: Přehled zařazených a hodnotitelných pacientů v úvodní fázi studie a v jejím prodloužení Datum hodnocení 31. 5. 2015 31. 3. 2017 léčba 1. linie 2. linie 3. linie 1. linie 2. linie 3. linie zařazení (Z) 149 139 21 243 151 21 hodnotitelní (H) 109 117 19 216 149 20 H/Z 73 % 84 % 90 % 89 % 99 % 95 % Zdroj: archiv autorů ve vztahu k použitému režimu schválené léčby, největší dosaženou změnu velikosti měřitelných metastáz, tzn. hloubku odpovědi (DpR), dobu do progrese onemocnění (TTP) a sledování nežádoucích příhod. Studie byla zahájena 1. 5. 2013, k 1. 1. 2014 byl protokol studie v souladu s aktualizovaným schválením přípravku Erbitux doplněn o požadavek rozšířeného vyšetřování RAS mutací a zařazování pacientů výlučně s metastazujícím kolorektálním karcinomem a nemutovanou formou RAS genů (RAS-wt mcrc). K datu 31. 5. 2015 byla provedena první analýza primárního cíle. Protože pacienti s RAS-wt nádory byli do studie zařazováni až od ledna 2014, byl jejich celkový počet v květnu 2015 značně omezený. To bylo hlavním důvodem, proč bylo rozhodnuto o prodloužení studie. Současně s prodloužením bylo rozhodnuto, že v prodloužení se studie zaměří na zařazování výlučně pacientů s RAS-wt mcrc, kteří dosud neměli žádnou systémovou léčbu mcrc a kteří budou léčeni pouze kombinacemi Erbituxu s dubletovými režimy FOLFOX/FOLFI- RI (v souladu se schválením Erbituxu pro léčbu 1. linie v SmPC přípravku Erbitux). Vstupní kritéria pro zařazení v prodloužení byla dále zpřísněna tak, že bude možné zařadit pouze pacienty, u kterých bude k dispozici vstupní a minimálně jedno kontrolní CT vyšetření. Počet takovýchto pacientů, kteří budou zařazeni do studie v jejím prodloužení, byl odhadnut na 250. Předpokladem bylo, že minimální celkový počet pacientů s RAS-wt mcrc a měřitelným metastatickým postižením (dle RECIST) bude 300 a že minimálně 100 pacientů bude léčeno kombinací Erbitux + FOLFOX a 100 kombinací Erbitux + FOLFIRI. Cílem konečné analýzy studie je reevaluace konceptu ETS, zhodnocení hloubky léčebné odpovědi a její korelace s dobou do progrese onemocnění. Ukončení zařazování pacientů je naplánováno k 30. listopadu 2017. Studie se účastní celkem 17 onkologických center z České republiky s tím, že protokol studie byl schválen etickými komisemi jednotlivých spolupracujících center. Všichni pacienti musí poskytnout před zařazením do studie písemný informovaný souhlas. Sponzorem studie je společnost Merck spol. s r.o., Česká republika. Studie není ze strany sponzora studie monitorována, ale sponzor umožnil zřízení elektronické databáze výsledků, která je spravována nezávislým pracovištěm. Sponzor studie nemá přístup ke zdravotním údajům jednotlivých, do studie zařazovaných pacientů, má však přístup ke kumulativním datům v elektronické databázi, bez možnosti identifikace konkrétního pacienta. Výsledky Prvotní předběžná analýza byla provedena k 31. 5. 2015. Druhá předběžná analýza byla provedena k 31. 3. 2017. Tabulka č. 1 ukazuje celkové počty zařazených pacientů v jednotlivých liniích léčby a počty pacientů s hodnotitelnou dobou do prvé radiografické kontroly. Z údajů je zřejmé, že v prodloužení studie se výrazně zlepšily četnosti radiograficky hodnotitelných pacientů, zejména v podskupinách s léčbou 1. a 2. linie. Proto dále uvádíme výsledky z předběžného hodnocení provedeného k 31. 3. 2017. Doba do 1. radiografické kontroly (primární cíl hodnocení) Výchozí a kontrolní radiografické hodnocení velikosti nádoru bylo provedeno v 93 % případů pomocí počítačové tomografie, v 7 % pomocí magnetické rezonance. Tabulka č. 2 uvádí přehled průměrů, mediánů a rozpětí doby do první radiografické kontroly u hodnotitelných pacientů. Přepočteme-li tyto hodnoty na týdny, byl medián doby do první radiologické kontroly 18,6 týdne při léčbě 1. linie, 15,3 týdne při léčbě 2. linie a 15,1 týdne při léčbě 3. linie. První kontrolní vyšetření do 56 dnů (8 týdnů) od zahájení léčby mělo při léčbě 1. linie pouze 19 pacientů (8,8 %), při léčbě 2. linie rovněž 19 pacientů (12,8 %) a při léčbě 3. linie 3 pacienti (15 %). Délka doby do první radiografické kontroly se významně nelišila v závislosti na použitém léčebném režimu, ani na lokalizaci primárního nádoru 7
ŠTÚDIA Tabulka č. 2: Délka doby do první radiografické kontroly podle linie léčby 1. linie n = 216 2. linie n = 149 3. linie n = 20 průměr (dny) 133 113 108 medián (dny) 130 107 106 rozpětí (dny) 15 457 6 429 41 236 Zdroj: archiv autorů Délka sledování pacientů a aktuální klinický stav Průměrná délka sledování pacientů s léčbou 1. linie byla v době hodnocení 240 dní (7,9 měsíce), medián 209 dní (6,87 měsíce) a rozpětí 17 765 dní (0,56 25,1 měsíce). Z celkového počtu 243 pacientů s léčbou 1. linie došlo k progresi u 184 pacientů (75,7 %), z nich zemřelo 42 pacientů (17,3 %). V kompletní klinické remisi žije 18 pacientů (7,4 %), s parciální odpovědí rovněž 18 pacientů (7,4 %) a se stabilizovaným onemocněním 23 pacientů (9,5 %). Z 24 pacientů, kteří dosáhli kompletní odpovědi (CR), nezemřel žádný, přičemž 17 z nich žije s CR (70,8 %). Z 87 pacientů, kteří dosáhli částečné odpovědi, zemřelo 9 pacientů (10,3 %) zatímco 27 žije nadále s částečnou odpovědí (PR) (31 %). Ze 77 pacientů, kteří dosáhli pouze stabilizace onemocnění, zemřelo 19 pacientů (24,7 %) a 17 pacientů žije bez progrese, se stabilizovaným onemocněním (22,1 %). Z 55 pacientů bez odpovědi jich zemřelo 14 (25,5 %) a zbývajících 41 (74,5 %) žije s progresí onemocnění. V subpopulaci pacientů s léčbou 2. linie byl průměr délky sledování 227 dní (7,5 měsíce), medián 191 dní (6,2 měsíce) a rozpětí 12 880 dní (0,4 28,9 měsíce). K progresi došlo u 125 pacientů (83,9 %) a 40 pacientů (26,8 %) již zemřelo. V kompletní klinické remisi žijí 4 pacienti, délka sledování 57 412 dní (1,9 13,5 měsíce). Ve skupině 21 pacientů s léčbou 3. linie byl průměr délky sledování 141 dní, medián 113 dní a rozpětí 41 359 dní. K progresi došlo celkem u 20 pacientů (95,2 %) a již zemřelo 7 pacientů (33,3 %). Jeden pacient, který dosáhl částečné odpovědi, žil v době hodnocení bez progrese po dobu 8,7 měsíce. Četnosti objektivních odpovědí na léčbu Hodnocení objektivní odpovědi zkoušejícími lékaři zahrnovalo jak měřitelné, tak neměřitelné metastatické postižení. Hodnoty ORR i DCR ve všech liniích byly podobné hodnotám získaným v kontrolovaných klinických studiích (tabulka č. 3). Tabulka č. 3: Četnosti objektivních odpovědí v jednotlivých liniích léčby 1. linie n = 243 2. linie n = 149 3. linie n = 20 CR 10 % 3 % 0 ORR 46 % 34 % 20 % DCR 78 % 82 % 45 % Legenda: CR = kompletní odpověď; ORR = celková četnost objektivních odpovědí; DCR = četnost onemocnění pod kontrolou Zdroj: archiv autorů Tabulka č. 4: Četnosti objektivních odpovědí při léčbě 1. linie ve vztahu k pohlaví Léčba 1. linie Celkem n = 243 Muži n = 160 Ženy n = 83 CR 10 % 11 % 8 % ORR 46 % 49 % 41 % DCR 78 % 80 % 75 % Legenda: CR = kompletní odpověď; ORR = celková četnost objektivních odpovědí; DCR = četnost onemocnění pod kontrolou Zdroj: archiv autorů Tabulka č. 5: Četnosti objektivních odpovědí při léčbě 1. linie ve vztahu k lokalizaci primárního nádoru Léčba 1. linie Celkem n = 243 Levostranné CRC n = 190 Pravostranné CRC n = 53 CR 10 % 11 % 8 % ORR 46 % 49 % 31 % DCR 78 % 80 % 67 % Legenda: CR = kompletní odpověď; ORR = celková četnost objektivních odpovědí; DCR = četnost onemocnění pod kontrolou Zdroj: archiv autorů Vzhledem k nízkým počtům pacientů s léčbou 2. a 3. linie jsme podrobnější analýzu četnosti léčebných odpovědí i dalších sekundárních cílů provedli pouze v populaci pacientů s léčbou 1. linie. V subpopulaci pacientů s léčbou 1. linie tvořili muži 66 % a ženy 34 % z celkového počtu. V této subpopulaci levostranné nádory představovaly 78 % a pravostranné 22 %. Kombinací Erbitux + FOLFOX bylo v 1. linii léčeno 35 % pacientů, kombinací Erbitux + FOLFIRI 44 % a 21 % pacientů dostávalo Erbitux v kombinaci s jinou chemoterapií. Četnosti objektivních odpovědí při léčbě 1. linie se v závislosti na pohlaví významně nelišily (tabulka č. 4). U pravostran- 8
ŠTÚDIA ných nádorů byly četnosti objektivních odpovědí nižší než u levostranných (tabulka č. 5). U pravostranných nádorů byla četnost CR 14 % a ORR 50 % při léčbě kombinací Erbitux + FOLFOX (n = 22), respektive oproti 5% a 20%, při léčbě kombinací cetuximab + FOLFIRI (n = 20). Doba do progrese (TTP) při léčbě 1. linie Medián TTP byl u pacientů, kteří dosáhli CR, 271 dní (8,9 měsíce), u pacientů s PR 218 dní (7,2 měsíce) a u pacientů s SD 235 dní (7,7 měsíce). Oproti tomu u pacientů bez objektivní odpovědi byl medián TTP pouze 68 dní (2,2 měsíce). Hloubka odpovědi (DpR) při léčbě 1. linie Hloubku odpovědi (největší dosaženou relativní změnu velikosti měřitelného nádorového postižení) jsme hodnotili pouze u pacientů s léčbou 1. linie. Hodnotitelných bylo 207 z 243 pacientů (85,2 %). Tabulka č. 6a uvádí přehled výchozí velikosti nádoru a relativní míru zmenšení u všech hodnotitelných pacientů a při rozdělení podle lokalizace primárního nádoru, tabulka č. 6b ukazuje totéž, ale pouze v subpopulaci pacientů, kteří dosáhli úplné nebo částečné objektivní odpovědi (CR + PR). Mediánové hodnoty výchozí velikosti nádorového postižení byly obdobné u levostranných i pravostranných nádorů. Průměrné i mediánové hodnoty relativního zmenšení nádoru byly u pravostranných nádorů poněkud nižší než u levostranných nádorů. Pokud však hodnotíme míru zmenšení pouze v subpopulaci pacientů, kteří při léčbě dosáhli CR nebo PR, je zřejmé, že relativní míra zmenšení byla stejná u levostranných i pravostranných nádorů. Tabulka č. 7 ukazuje přehled relativní míry zmenšení nádoru ve vztahu k lokalizaci primárního nádoru a použitému dubletovému režimu. Diskuze Směrnice ESMO doporučuje první radiologickou kontrolu 2 3 měsíce od zahájení léčby, pokud stav pacienta nevyžaduje její dřívější provedení. Při léčbě 1. linie je preferována první radiografická kontrola dva měsíce od zahájení léčby (především u nákladné biologické léčby). Ve studii RESECT byly mediánové i průměrné hodnoty doby do první radiografické kontroly ve všech liniích léčby vyšší než ESMO/ČOS doporučované tři měsíce (~ 90 dní). Zjištěné hodnoty neumožňují využít prognosticko-prediktivní uka- Tabulka č. 6a: Přehled výchozí velikosti nádorového postižení a relativní míry zmenšení při léčbě u všech hodnotitelných pacientů s léčbou 1. linie Měřitelní pacienti léčba 1. linie Výchozí velikost Zmenšení průměr medián průměr medián celkem (n = 207) 94 mm 60 mm 14 % 27 % levostranné (n = 167) 87 mm 60 mm 16 % 26 % pravostranné (n = 40) 125 mm 63 mm 7 % 22 % Zdroj: archiv autorů Tabulka č. 6b: Přehled výchozí velikosti nádorového postižení a relativní míry zmenšení při léčbě u hodnotitelných pacientů s léčbou 1. linie, kteří dosáhli kompletní nebo částečné odpovědi Měřitelní pacienti s CR + PR léčba 1. linie Výchozí velikost Zmenšení průměr medián průměr medián celkem (n = 91) 102 mm 65 mm 60 % 58 % levostranné (n = 79) 106 mm 65 mm 59 % 58 % pravostranné (n = 12) 77 mm 63 mm 60 % 58 % Zdroj: archiv autorů 9
ŠTÚDIA Tabulka č. 7: Přehled relativní míry zmenšení při léčbě u všech hodnotitelných pacientů s léčbou 1. linie a pacientů, kteří dosáhli kompletní nebo částečné odpovědi všichni pacienti Erbitux + chemoterapie * Erbitux + FOLFOX Erbitux + FOLFIRI levostranné n = 167 pravostranné n = 40 levostranné n = 59 pravostranné n = 16 levostranné n = 76 pravostranné n = 15 medián zmenšení, % 26 22 31 24 26 19 Pacienti s CR + PR levostranné n = 79 pravostranné n = 12 levostranné n = 25 pravostranné n = 7 levostranné n = 41 pravostranné n = 4 medián zmenšení, % 58 58 58 64 55 54 Legenda: * zahrnuje i pacienty, kteří v 1. linii dostávali Erbitux s jinou chemoterapií než s dublety FOLFOX nebo FOLFIRI Zdroj: archiv autorů zatel ETS ve stávajících podmínkách běžné klinické praxe. V 1. linii léčby mcrc žádné ze spolupracujících pracovišť (KOC) nemělo medián nebo průměr doby do první radiografické kontroly 3 měsíce. Žádné z pracovišť tak standardně nenaplňuje doporučení ESMO/ČOS. Navíc rozpětí doby do první radiografické kontroly byla na všech pracovištích značně široká (od 1 do 65 týdnů), což svědčí o absenci standardů diagnosticko-terapeutických postupů na jednotlivých pracovištích. Na žádném ze spolupracujících pracovišť nelze s ohledem na délku doby do první radiografické kontroly aplikovat prognosticko-prediktivní ukazatel ETS (pro léčbu 1. linie zmenšení nádorového postižení o 20 % a pro léčbu 2. a 3. linie o 10 %; v intervalu 6 8 týdnů od zahájení léčby). Výsledky tak naznačují, že v běžné klinické praxi lékaři indikují radiografickou kontrolu spíše jako vyšetření potvrzující progresi onemocnění než jako vyšetření potvrzující časnou pozitivní odpověď na léčbu a možnou lepší prognózu onemocnění. Aktualizovaná směrnice ESMO pro léčbu mcrc doporučuje při léčbě 1. linie využívající biologickou léčbu provádět první radiografickou kontrolu nejpozději v 8. týdnu, tak aby se zvýšila nákladová efektivita využití biologické léčby. Z uvedených výsledků je zřejmé, že je zapotřebí zdůraznit potřebu časnějšího provedení první radiografické kontroly i v podmínkách každodenní klinické praxe v České republice. Bezpečnost léčby Erbitux + dubletová chemoterapie se v podmínkách běžné klinické praxe jeví jako relativně velmi dobrá, když četnost hlášených SAE byla pouze 1,3 % (3/223). Nejčastějším důvodem k předčasnému ukončení léčby byla progrese onemocnění (63 %). Četnost objektivních odpovědí při léčbě 1. linie byla 46 %, přičemž byla vyšší u pacientů s levostrannou lokalizací primárního nádoru (49 %) ve srovnání s pravostrannou lokalizací (31 %). U levostranných nádorů se četnost odpovědí významně nelišila v závislosti na použitém dubletu chemoterapie, zatímco u pravostranných nádorů byla četnost ORR výrazně vyšší při použití Erbituxu v kombinaci s dubletem FOLFOX. To by mohlo být v souladu s tím, že oxaliplatina je účinnější u nádorů s poruchou reparace DNA, kterou častěji zjišťujeme u pravostranných CRC. Hodnocení výchozí velikosti nádoru a hloubky odpovědi na léčbu 1. linie naznačují, že výchozí velikost nádorového postižení nemusí být jednoznačným prediktorem odpovědi na léčbu. Na druhou stranu dosažená odpověď, respektive hloubka odpovědi, zřejmě bude korelovat s prognózou onemocnění a přežitím pacientů. Z 23 pacientů, u kterých byla dosažena CR, jich žije 74 % (17/23) nadále s CR a žádný dosud nezemřel. Ze 79 pacientů, u kterých byla dosažena PR, již zemřelo 9 z nich (11,4 %), ze 70 pacientů s SD zemřelo již 18 pacientů (25,7 %) a z 51 pacientů, u nichž byla odpovědí pouze progrese onemocnění, jich dosud zemřelo 27,5 %. Průměrné i mediánové hodnoty hloubky léčebné odpovědi u celé populace pacientů s léčbou 1. linie byly nižší, než je hraniční hodnota pro PR podle RECIST kritérií, přičemž u pravostranných nádorů byly hodnoty nižší než u levostranných. Nicméně při hodnocení v subpopulaci pacientů, kteří při léčbě 1. linie dosáhli PR nebo CR, se jak průměrné, tak mediánové hodnoty maximálního dosaženého zmenšení nádorového postižení pohybovaly mezi 58 60 % a nelišily se mezi levostrannými a pravostrannými nádory. To naznačuje, že pokud pacient na léčbu odpoví, lokalizace primárního nádoru již není pro celkovou míru regrese rozhodující. To by mohlo znamenat, že horší prognóza 10
ŠTÚDIA pravostranných nádorů je ovlivněna především vyšší rezistencí pravostranných nádorů vůči podávané léčbě, která se projeví nižší četností objektivních odpovědí. Závěr Neintervenční studie RESECT naplnila primární cíl a ukázala, že v podmínkách běžné klinické praxe je průměrná i mediánová hodnota doby do prvé radiografické kontroly u metastazujících kolorektálních karcinomů výrazně delší, než je doba doporučovaná jak v ESMO směrnici pro léčbu metastazujících kolorektálních karcinomů, tak v Modré knize České onkologické společnosti. Je žádoucí zvážit, zda na základě jednání odborné společnosti (ČOS), respektive její expertní skupiny pro mcrc, a zdravotních pojišťoven nezahrnout do indikačních a preskripčních omezení pro systémovou léčbu 1. linie u mcrc požadavek na standardní provedení první radiografické kontroly nejpozději do osmi týdnů (56 60 dnů) od zahájení léčby. V současné situaci nelze v běžné klinické praxi využívat ukazatel časné nádorové regrese (ETS) jako jeden z ukazatelů při terapeutickém rozhodování u pacientů s metastazujícím kolorektálním karcinomem. prof. MUDr. Jindřich Fínek, PhD, MHA 1, Koordinátor a hlavní zkoušející doc. MUDr. Jan Bauer, CSc. MBA 2, Odborný konzultant; v zastoupení sponzora studie 1 Onkologická a radioterapeutická klinika FN a LF UK Plzeň 2 nezávislý konzultant 1. LF UK Praha e-mail: finek@fnplzen.cz Literatura 1. VAN CUTSEM E, CERVANTES A, ADAM R, et al. ESMO consensus guidelines for the management of patients with metastatic colorectal cancer. Ann Oncol 2016; 27 (8): p. 1386 1422. 2. HEINEMANN V, STINTZING S, MODEST D, et al. Early tumour shrinkage (ETS) and depth of response (DpR) in the treatment of patients with metastatic colorectal cancer (mcrc). Europ J Cancer 2015; 51: p. 1927 1936. 3. ARNOLD D, LUEZA B, DOUILLARD JY, et al. Prognostic and predictive value of primary tumour side in patients with RAS wild-type metastatic colorectal cancer treated with chemotherapy and EGFR directed antibodies in six randomised trials. Ann Oncol 2017 Apr 12. doi: 10.1093/annonc/mdx175. 11
KAZUISTIKA Dlouhodobá kompletní remise nemocného s adenokarcinomem pravého tračníku po kombinované léčbě s monoklonální protilátkou proti epidermálnímu růstovému faktoru cetuximabem (Erbitux) Vít Martin Matějka Onkologická a radioterapeutická klinika FN Plzeň Úvod Kolorektální karcinom se celosvětově řadí k jedné ze tří nejčastějších malignit. Ročně je diagnostikováno kolem 1,4 milionu nových případů, častější je toto onemocnění v rozvinutých zemích. Česká republika se historicky vždy pohybovala na předních místech žebříčku incidence a jen několik let zpět byla v tomto nelichotivém hodnocení dokonce na prvních příčkách. Nyní si přece jen trochu polepšila, když se jí podařilo sestoupit aktuálně až na šesté místo. Pokles incidence nic nezměnil na faktu, že až jedné pětině nemocných je onemocnění diagnostikováno v metastatickém stadiu. Téměř u 50 % nemocných s radikálně odstraněným primárním tumorem se do tří let od pooperační léčby rozvinou vzdálené metastázy (1). První prodloužení celkového přežití prokázalo zavedení chemoterapie založené na 5-fluorouracilu. Dalšího prodloužení bylo docíleno kombinací této léčby s oxaliplatinou a irinotekanem. Kombinace dalších cytostatik, či úprava protokolů nevedly k žádnému zlepšení. Stagnující hranici mediánu celkového přežití 20 měsíců prolomilo až zavedení cílené léčby zaměřené na cévní zásobení nádoru a schopnost nádorových buněk šířit se, přežívat a zakládat vzdálené metastázy. Hlavními cíli se staly růstové faktory a jejich receptory vaskulární růstový faktor a receptor pro epidermální růstový faktor (2). U nemocných s inoperabilním nálezem metastatického kolorektálního karcinomu bylo zavedením cílené terapie dosaženo mediánu přežití 32 měsíce. Pěti let po stanovení diagnózy se dožívá pouhých 12 % pacientů. U nemocných s RAS wild-type tumorem jsou léčebné možnosti rozšířeny o inhibitory receptoru pro epidermální růstové faktory (EGFRi). První molekulou, která u metastatického kolorektálního karcinomu prokázala efekt, je cetuximab (Erbitux). V níže popsané kazuistice popisujeme případ dlouhodobé kompletní remise nemocného s adenokarcinomem pravého tračníku po kombinované léčbě zahrnující cetuximab (4). Kazuistika Nemocný, 67 let, byl v prosinci 2013 přijat na Chirurgickou kliniku FN Plzeň pro úporné bolesti břicha a poruchy pasáže. Vstupní CT prokázalo tumor vzestupného tračníku se suspektní generalizací do jater. Dne 19. 12. 2013 byla provedena pravostranná hemikolektomie s end-end anastomózou, během které byla palpačně potvrzena generalizace do jater. Histologicky byl prokázán středně diferencovaný adenokarcinom prorůstající do perikolické tukové tkáně s metastatickým postižením sedmi lymfatických uzlin z 22 odstraněných pt3 pn2b M1 (hep) G2. Molekulární vyšetření potvrdilo wild-type status RAS onkogenů. Rozsah postižení jater byl ozřejmen magnetickou rezonancí s nálezem šesti ložisek velikosti do 15 mm. 12
KAZUISTIKA Obrázek č. 1: Metastatická léze jater před zahájením léčby (MR, 01/2014) Obrázek č. 2: Místo původního ložiska v játrech po léčbě (MR, 11/2014) Zdroj: archiv autorů Na základě doporučení multidisciplinárního týmu byla v lednu 2014 zahájena léčba podle protokolu FOLFOX 4 v kombinaci s biologickou léčbou Erbitux (cetuximab). Celkem bylo v době od ledna do listopadu 2014 podáno 18 sérií léčby. Léčba byla komplikována akneiformním rashem grade 2, postihujícím hlavu a trup, nicméně při dobře vedené léčbě kožních změn, včetně preventivních opatření, nebylo po celou dobu nutno dávku Erbituxu redukovat. Od 15. série jsme tak pro parestezie snížili pouze dávku oxaliplatiny. Již v průběhu léčby byla potvrzena kompletní remise onemocnění, která přetrvala až do jejího ukončení v prosinci 2014. Následně jsme pacienta dispenzarizovali. Kompletní remise přetrvala až do února 2016, kdy restagingové vyšetření potvrdilo progresi onemocnění v játrech, na peritoneu a lymfatické uzlině v retroperitoneu. U nemocného byla následně zahájena léčba druhé linie podle protokolu FOLFIRI v kombinaci s Avastinem (bevacizumabem). Této léčby nemocný absolvoval 12 cyklů, s následným ukončením chemoterapie a pokračováním Avastinu v monoterapii. Tato léčba probíhá doposud s trvající kompletní remisí onemocnění. Závěr Medián přežití bez progrese u nemocného léčeného cetuximabem pro pravostranný generalizovaný kolorektální karcinom se v subanalýze studie CALGB/SWOG 80405 pohyboval kolem 15 měsíců. V námi prezentované kazuistice byl nemocný léčen režimem FOLFOX v kombinaci s cetuximabem. Bylo dosaženo 25 měsíců bez známek progrese Zdroj: archiv autorů onemocnění, ze kterých byl pacient 15 měsíců pouze dispenzarizován, což mělo nezpochybnitelný pozitivní vliv na kvalitu života nemocného (4, 5). Výborná léčebná odpověď s dlouhým trváním prokazuje, že účinnost cetuximabu s chemoterapií u pacientů s RAS wild- -type pravostranným kolorektálním karcinomem může být zachována a problematiku lokalizace tumoru bude třeba podrobit mnohem pečlivějšímu zkoumání. MUDr. Vít Martin Matějka Onkologická a radioterapeutická klinika FN Plzeň e-mail: matejkavm@fnplzen.cz Literatura 1. Nová data Národního onkologického registru (NOR) za rok 2014. NZIS Report č. r/1 (09/2016); www.uzis.cz. 2. FERRAROTTO R, PATHAK P, et al. Durable Complete Responses in Metastatic Cancer Treated with Chemotherapy Alone. Clinical Cancer 2011; 10(3): p. 178 182. 3. ATREYA CE, YAEGER R, CHU E. Systemic Therapy for Metastatic Cancer: From Current Standards to Future Molecular Targeted Approaches. Am Soc Clin Oncol Educ Book 2017; 37: p. 246 256. 4. BERGER MD, YAMAUCHI S, CAO S, et al. Autophagy-related polymorphisms predict hypertension in patients with metastatic colorectal cancer treated with FOLFIRI and bevacizumab: Results from TRIBE and FIRE-3 trials. Eur J Cancer 2017 May; 77: p. 13 20. 5. TEJPAR S, STINTZING S, CIARDIELLO F, et al. Prognostic and Predictive Relevance of Primary Tumor Location in Patients With RAS Wild-Type Metastatic Cancer Retrospective Analyses of the CRYSTAL and FIRE-3 Trials. JAMA Oncol 2017; 3(2): p. 194 201. 13
SPRÁVA Z KONGRESU Trendy v liečbe nádorov kolorekta Aktuality z ASCO 2017 Tomáš Šálek Národný onkologický ústav, Bratislava Na konferencii ASCO, ktorá prebiehala od 2. do 6. júna 2017, boli odprezentované viaceré zaujímavé abstrakty, ktoré by mohli znamenať posun vo vývoji systémovej liečby kolorektálneho karcinómu. Význam prednášky LBA1 autorky Shi s kolektívom potvrdzuje zaradenie do plenárnej sekcie. Zámerom analýzy bolo vyhodnotiť noninferioritu 3- vs 6-mesačnej adjuvantnej liečby na báze oxaliplatiny u pacientov s tretím štádiom karcinómu kolonu. Pacienti boli randomizovaní do dvoch ramien s trvaním adjuvantnej liečby 3 mesiace vs 6 mesiacov (FOLFOX, respektíve CAPOX podľa voľby skúšajúceho). Do analýzy bolo celosvetovo zaradených 12 834 pacientov zo štúdií TOSCA, SCOT, IDEA France, C80702, HORG a ACHIE- VE. Primárnym cieľom štúdie bolo prežívanie bez choroby (DFS) hodnotené ako čas od zaradenia do štúdie po relaps, sekundárny nález, respektíve smrť z akýchkoľvek príčin. Boli pozorované veľké rozdiely v celkovej prognóze medzi T1-3N1 nádormi a T4 a/alebo N2 nádormi. Bola potvrdená noninferiorita medzi 3- a 6-mesačnou liečbou v skupine s T1-3 N1 nádormi; DFS hazard ratio (HR) = 1,01. Avšak pre pacientov s T4 a/alebo N2 nádormi boli zaznamenané výsledky favorizujúce 6-mesačnú liečbu; DFS HR = 1,12. Bola pozorovaná vyššia kompliancia u pacientov s 3-mesačnou liečbou, ako aj výrazne nižšia neurotoxicita v tejto skupine. Na záver autori konštatovali, že pre pacientov s T1-3 N1 nádormi, ktorých podiel je približne 60 % v štádiu III, je vhodnejšia adjuvantná liečba v trvaní 3 mesiace. V skupine s T4 a/alebo N2 nádormi by sa po zohľadnení tolerability liečby, preferencie pacienta, vyhodnotenia rizika rekurencie a výberu liečebnej modality (CAPOX, FOLFOX) mala uprednostniť 6-mesačná adjuvantná chemoterapia. Analýze celkového prežívania (OS) sa pri použití selektívnej vnútornej rádioterapie (SIRT) v 1. línii liečby u pacientov s pečeňovými metastázami pri kolorektálnom karcinóme venovala štúdia FOXFIRE, ktorú prezentovali Sharma s kolektívom ako Abstrakt 3507. Do analýzy bolo zaradených celkovo 1 103 pacientov zo štúdií SIRFLOX, FOXFIRE a FOXFIRE Global, ktorí mali adenokarcinóm kolorekta a neresekabilné pečeňové metastázy a boli vhodní na systémovú liečbu v 1. línii mcrc s výkonnostným stavom 0 1 podľa WHO. Pacienti boli randomizovaní do dvoch ramien takto: kontrolné rameno FOLFOX (± bevacizumab/cetuximab od 1. cyklu) a liečebné rameno FOLFOX + SIRT 1 až 2 cykly (± bevacizumab/cetuximab od 4. cyklu). Ukázalo sa, že pridanie SIRT k chemoterapii FOLFOXom v 1. línii liečby mcrc s pečeňovými a pečeň prevládajúcimi metastázami nezlepšilo OS, HR = 1,04 a ani čas do progresie, PFS HR = 0,90. Bola zaznamenaná vyššia toxicita v skupine FOLFOX + SIRT, najmä čo sa týka hematologickej toxicity. Pacienti v skupine s FOLFOX + SIRT dostávali v menšej miere bevacizumab, ako aj následnú systémovú liečbu. Ukázalo sa však, že pacienti s pravostrannými primárnymi nádormi (n = 179) by mohli mať benefit z pridania SIRT k chemoterapii; [OS HR = 0,67]. Téme lokalizácie primárneho metastického kolorektálneho karcinómu sa venoval Alan Venook v rámci Abstraktu 3503. Ako už bolo zverejnené na ASCO 2016, pacienti v štúdii CAL- GB/SWOG 80405 (n = 1 025), ktorí boli v 1. línii KRAS wt mcrc liečení chemoterapiou FOLFOX, respektíve FOLFIRI, mali pri ľavostrannej lokalizácii lepšie výsledky po pridaní cetuximabu vs bevacizumabu. Medián celkového prežívania 33,3 mesiaca (36 vs 31,4 mesiaca pre cetuximab a bevacizumab). Naopak, pri pravostrannej lokalizácii bol benefit pridania biologickej liečby obmedzený. Medián celkového prežívania 19,4 mesiaca (16,7 vs 24,2 mesiaca pre cetuximab a bevacizumab). Zároveň sa ukázalo, že pacienti s pravostrannými nádormi v hodnotenej štúdii nemajú väčšiu tumoróznu záťaž v čase stanovenia diagnózy a rozdiely v rozložení metastáz a vo výsledkoch na ľavej a pravej strane sú ovplyvnené odlišnosťami v biologických charakteristikách tumoru. Medzi tieto faktory patrí vek, rasa, pohlavie, 14
SPRÁVA Z KONGRESU synchrónny vs metachrónny charakter metastáz, molekulárne podtypy nádorov (CMS) a biomarkery (MSI, BRAF, NRAS, KRAS, HRAS). BRAF V600E mutácie sa vyskytujú približne v 7 % mcrc a sú asociované s agresívnou biológiou, krátkym OS a limitovanou odpoveďou na štandardnú chemoterapiu. Americký autor S. Kopetz s kolektívom sledovali efektivitu pridania vemurafenibu k cetuximabu a irinotekánu vs irinotekánu a cetuximabu u predliečených pacientov s mcrc (abstrakt 3505). Kritériami na zaradenie do štúdie bola prítomnosť BRAF V600E mutácie, RAS wt status, výkonnostný stav 0 alebo 1 a predchádzajúca systémová chemoterapia pre metastatické ochorenie. Medzi exklúzne kritériá patrila predchádzajúca liečba EGFR inhibítorom, BRAF alebo MEK inhibítorom a podanie predošlej chemoterapie pred menej ako 14 dňami pred zaradením. Do štúdie bolo zaradených 94 (zo 105) pacientov. Štúdia splnila svoj primárny cieľ, t. j. predĺženie času do progresie (PFS) u pacientov s BRAF V600E mcrc (n = 49) liečených kombináciou vemurafenib, irinotekán a cetuximab (VIC); PFS = 4,3 mesiaca, HR = 0,48 a p = 0,001. Na aktivitu tejto kombinácie nemal vplyv MSI status, predošlá liečba irinotekánom, PIK3CA mutácia alebo lokalizácia tumoru. Sekundárne bolo zistené, že pridanie vemurafenibu k IC malo benefit v liečbe aj u pacientov po progresii na irinotekán a cetuximab (IC), kde až 48 % pacientov prešlo na liečbu VIC, PFS = 5,8 mesiaca. Celkové prežívanie ukázalo trend zníženia rizika úmrtnosti v skupine pacientov s VIC v porovnaní s IC. Liečba kombináciou vemurafenibu, irinotekánu a cetuximabu predstavuje novú liečebnú alternatívu pre pacientov s mutáciou BRAF V600E mcrc. MUDr. Tomáš Šálek Národný onkologický ústav, Bratislava e-mail: tomas.salek@nou.sk 15
HOT ESMO kongres 2017 Kolorektálny karcinóm Marián Kakalejčík Poko Poprad s.r.o. V oblasti kolorektálneho karcinómu priniesol tohtoročný ESMO kongres viacero informácií, ktoré majú potenciál zlepšiť naše rozhodovanie o stratégii adjuvantnej liečby aj liečby metastatickej choroby. Veľa priestoru bolo venované štúdii IDEA (The International Duration Evaluation Adjuvant chemotherapy collaboration) (1), ktorá kombinuje dáta 6 randomizovaných štúdií (SCOT, TOSCA, ALLIANCE/SWOG80702, IDEA France, ACHIEVE, HORG). Išlo o aktualizáciu údajov, ktoré boli prvýkrát prezentované na konferencii ASCO 2017. Hlavným záujmom tejto štúdie je minimalizácia toxicity, najmä závažnej senzorickej neuropatie, ktorá môže byť invalidizujúca a dlhotrvajúca. Analýzy podskupín skúmali vplyv typu adjuvantnej chemoterapie (FOLFOX vs CAPOX) a rizikovej skupiny (T1-3/N1, t. j. nízke riziko, vs T4/N2, t. j. vysoké riziko). Pre celkovú populáciu nebola noninferiorita dokázaná. Kratšia, 3-mesačná adjuvantná liečba bola oproti 6-mesačnej v podskupine pacientov liečených schémou CAPOX noninferiórna na rozdiel od podskupiny liečenej schémou FOLFOX, kde bola dokonca potvrdená inferiorita kratšej liečby. Keď sa analyzovali podskupiny podľa rizika, 3-mesačná liečba bola oproti 6-mesačnej liečbe noninferiórna pre podskupinu nízkeho rizika (T1-3/N1), ale nie pre podskupinu vysokého rizika (T4/N2). Kratšie trvajúca adjuvantná chemoterapia bola spojená so signifikantne nižšou frekvenciou neurotoxicity ako 6-mesačná liečba. Je teda možné konštatovať, že štúdia IDEA potvrdzuje redukciu toxicity 3-mesačnej liečby na báze oxaliplatiny pri zachovaní kuratívneho potenciálu tejto chemoterapie u pacientov v štádiu T1-3/N1. U pacientov s vysokým rizikom (T4/N2) však 3-mesačná liečba môže zároveň znamenať redukciu benefitu z adjuvantnej terapie. Tieto výsledky poskytujú východisko na individuálne prispôsobenie trvania adjuvantnej liečby na základe rizika rekurencie, pacientových preferencií, toxicity a chemoterapeutického režimu. Podobné závery priniesla i štúdia IDEA France (2), na konferencii však boli okrem toho prezentované podrobnejšie údaje týkajúce sa toxicity. V čase od mája 2009 do mája 2014 bolo analyzovaných 2 022 pacientov. Okolo 90 % z nich bolo liečených schémou mfolfox6. Pri tomto type chemoterapie je 6-mesačná adjuvantná liečba oproti 3-mesačnej liečbe superiórna. Tieto rozdiely však neboli signifikantné pri ITT analýze v skupine T1-3/N1, čo znamená, že kratšia chemoterapia môže byť pre týchto pacientov zvažovaná ako možnosť. Neuropatia vyššia ako G1 bola pozorovaná v 36 vs 67 % v ramene s 3-mesačnou vs 6-mesačnou liečbou. Pri follow-up 3,6 roka bola neuropatia prítomná ešte v 2,8 vs 7,4 %. Námestie Puerta del Sol, Madrid, Španielsko Je známe, že pri pokročilom ochorení je lokalizácia karcinómu na pravej strane hrubého čreva spojená s horšou prognózou. Tento negatívny prognostický efekt nebol dokázaný 16
HOT Miesto konania ESMO 2017 IFEMA Feria de Madrid pri včasnejších štádiách. GISCAD (3) analýza je zhodnotenie výsledkov troch veľkých talianskych randomizovaných štúdií (SITAC-1, SMAC a TOSCA), ktoré hodnotia adjuvantnú liečbu v štádiách II a III. Celkovo bolo posudzovaných 5 324 pacientov, ktorí boli liečení v rokoch 1987 až 2013. Prežívanie a prežívanie bez ochorenia (DFS) bolo analyzované vzhľadom na lokalizáciu nádoru v čreve (pravé colon, transverzum a ľavé colon). Lokalizácia v ľavej časti čreva bola v 55 % pacientov, v pravej časti v 30 % pacientov a v transverze v 15 % pacientov. Ochorenie v II. štádiu malo 2 240 pacientov, v III. štádiu 3 084 pacientov. V celej skupine 5 324 pacientov nebolo DFS rozdielne z hľadiska lokalizácie tumoru, ale vpravo lokalizované nádory boli spojené s horším celkovým prežívaním (OS) ako vľavo lokalizované nádory. U pacientov v II. štádiu nebol zistený žiadny rozdiel, pokiaľ ide o celkové prežívanie a DFS pri všetkých troch lokalizáciách, zatiaľ čo v III. štádiu bolo DFS i OS horšie pre nádory umiestnené v pravej časti čreva. Ide o najväčšiu analýzu, ktorá dokazuje prognostický efekt lokalizácie nádoru v hrubom čreve u pacientov dostávajúcich adjuvantnú chemoterapiu. Tento efekt je však prítomný iba v štádiu III, nie v štádiu II. Liečba ovplyvňujúca imunitné mechanizmy sa podobne ako pri mnohých solídnych nádoroch skúma i pri metastatickom kolorektálnom karcinóme. V štúdii CheckMate 142 nivolumab (NIVO), ipilimumab (IPI) sa preukázala manažovateľná toxicita a klinická aktivita v zmysle objektívnych odpovedí (ORR): 55 %, kontroly ochorenia (DCR): 79 % a 6-mesačného DFS a OS: 77 a 89 % u pacientov s defektnými mechanizmami mismatch repair, respektíve vysokou mikrosatelitovou instabilitou (dmmr/msi-h). Na ESMO kongrese 2017 autori prezentovali biomarkerovú analýzu uvedenej štúdie. (4) Pacienti, ktorí progredovali na prvej línii štandardnej liečby, dostali kombináciu NIVO 3 mg/kg, IPI 1 mg/kg každé 3 týždne (celkovo 4-krát) a následne NIVO 3 mg/kg každé 2 týždne. PD-L1 pozitivita bola definovaná ako farbenie minimálne 1 % buniek. BRAF/KRAS status a expresia PD-L1 bola stanovená u 84 pacientov. Z analýzy vyplýva, že odpovede na liečbu boli potvrdené pri expresoroch aj nonexpresoroch PD-L1. Podobne boli odpovede dokumentované naprieč BRAF a KRAS mutačným stavom a tiež u pacientov s Lynchovým syndrómom alebo bez neho. Tieto výsledky sú konzistentné s výsledkami predošlých analýz z nivolumabovej monoterapie a ukazujú na to, že samotný status dmmr/msi-h je prediktorom odpovede na anti-pd1, respektíve anti-pd-l1 liečbu. Ďalšou štúdiou, ktorú chcem spomenúť, je retrospektívna analýza štúdie MAX, ktorá posudzuje molekulárne subtypy (consensus molecular subtypes CMS) ako prediktory benefitu bevacizumabu v prvej línii liečby metastatického kolorektálneho karcinómu. (5) O CMS pri kolorektálnom karcinóme je známe, že majú prognostický význam. Ich 17
HOT prediktívny význam nie je dostatočne objasnený. Štúdia MAX pôvodne preukázala benefit v PFS po pridaní bevacizumabu k chemoterapii (capecitabin, mitomycin). V retrospektívnej analýze sa posudzovali archivované nádorové bločky od 256 pacientov s vyšetrením profilov génovej expresie. Nádory boli klasifikované do skupín CMS1, CMS2, CMS3, CMS4. Následne boli korelované CMS skupiny s PFS. Výsledkom tejto analýzy je, že CMS2 a CMS3 subtypy kolorektálneho karcinómu preferenčne benefitujú z pridania bevacizumabu k chemoterapii. Autori uzatvárajú, že ak sa tieto údaje potvrdia v ďalších skúšaniach, CMS klasifikácia by mohla slúžiť ako podklad na výber pacientov na liečbu bevacizumabom. Liečba monoklonovými protilátkami anti-vegf alebo anti-egfr pridanými ku kombinovanej chemoterapii je dlhodobo štandardom terapie metastatického kolorektálneho karcinómu. Existuje však pomerne málo údajov o jej bezpečnosti a účinnosti u staršej populácie. Na ESMO kongrese 2017 bol publikovaný systematický prehľad a metaanalýza s cieľom posúdenia účinnosti anti-egfr protilátok kombinovaných s chemoterapiou u starších pacientov s RAS WT metastatickým kolorektálnym karcinómom. (6) Autori použili dáta z PubMed a EMBASE databázy a zároveň kongresové dokumenty z hlavných národných a medzinárodných sympózií. Štyri randomizované klinické štúdie boli vyselektované z 2 765 pôvodne identifikovaných. V dvoch štúdiách bol použitý v kombinácii panitumumab a v dvoch štúdiách cetuximab. Žiadna z týchto štúdií nebola pôvodne dizajnovaná pre staršiu populáciu, takže dáta pre PFS a OS boli extrahované z prešpecifikovaných analýz podskupín. Celkovo bolo vyhodnotených 605 pacientov, z ktorých 289 dostalo samotnú chemoterapiu a 316 dostalo chemoterapiu v kombinácii s anti-egfr protilátkou. Metaanalýza dokázala štatisticky významný benefit kombinácie chemoterapie a anti-egfr protilátky oproti samotnej chemoterapii v zmysle PFS i OS. Autori na záver konštatovali, že pridanie cetuximabu alebo panitumumabu k chemoterapii predstavuje valídnu terapeutickú možnosť v zmysle zlepšenej účinnosti aj u staršej populácie pacientov. Posledná štúdia v tomto krátkom prehľade je analýza kvality života u pacientov s RAS WT metastatickým kolorektálnym karcinómom liečených v prvej línii kombináciou FOLFOX4 + cetuximab v štúdii fázy III TAILOR. (7) V štúdii TAILOR, ktorá sa uskutočnila v Číne, pridanie cetuximabu k prvolíniovej liečbe FOLFOX4 signifikantne zlepšilo PFS, OS a ORR. Kvalita života (QoL) sa posudzovala na základe EORTC dotazníka (EORTC QLQ-C30), ktorý vypĺňali pacienti každých osem týždňov počas liečby. Vyhodnotených bolo 390 dotazníkov od pacientov. Keď boli faktory, ako je napríklad vek, pohlavie, výkonnostný status, počet metastatických miest, metastázy len v pečeni, zahrnuté do modelu analýzy, neboli rozdiely medzi skupinami vyhodnotené ako významné. Pridanie cetuximabu k chemoterapii FOLFOX4 v prvej línii liečby signifikantne zlepšuje PFS, ale i OS a ORR bez negatívneho vplyvu na kvalitu života. MUDr. Marián Kakalejčík POKO Poprad e-mail: pokopopradsro@gmail.com Literatúra 1. Abstract # LBA 1: Prospective pooled analysis of six phase III trials investigating duration of adjuvant (adjuv) oxaliplatin-based therapy (3 vs 6 months) for patients (pts) with stage III colon cancer (CC): The IDEA (International Duration Evaluation of Adjuvant chemotherapy) collaboration (Q. Shi). ASCO 2017 Congress/ http://meetinglibrary.asco.org/record/147028/abstract 2. Abstract # 4730: Three versus six months adjuvant oxaliplatin-based chemotherapy for patients with stage III colon cancer: Per-protocol, subgroups and longlasting neuropathy results (J. Taieb). ESMO 2017 Congress/ www.esmo.org 3. Abstract # 481PD: Sidedness influences prognosis in stage III but not in stage II colon cancer patients receiving an adjuvant therapy: A GISCAD analysis from three randomized trials including 5234 patients (S. Cascinu). ESMO 2017 Congress/ www.esmo.org 4. Abstract # 484PD: Analysis of tumor PD-L1 expression and biomarkers in relation to clinical activity in patients (pts) with deficient DNA mismatch repair (dmmr)/high microsatellite instability (MSI-H) metastatic colorectal cancer (mcrc) treated with nivolumab (NIVO) 1 ipilimumab (IPI): CheckMate 142. ESMO 2017 Congress/ www.esmo.org 5. Abstract # 4790: Consensus molecular subtypes (cms) as predictors of benefit from bevacizumab in first line treatment of metastatic colorectal cancer: Retrospective analysis of the MAX clinical trial. ESMO 2017 Congress/ www.esmo.org 6. Abstract # 525P: Efficacy of anti-egfr antibodies combined with chemotherapy for elderly patients with RAS wild-type metastatic colorectal cancer: A systematic review and metanalysis (L. Belluomini). ESMO 2017 Congress/ www.esmo.org 7. Abstract # 593P: Quality of life (QoL) analyses in patients with RAS wild-type (wt) metastatic colorectal cancer (mcrc) treated with first-line FOLFOX-4 6 cetuximab in the phase 3 TAILOR trial (T. Liu). ESMO 2017 Congress/ www.esmo.org 18
Knižná novinka Všeobecná ONKOLÓGIA Doc. MUDr. Juraj Kaušitz, CSc., Prof. MUDr. Dalibor Ondruš, DrSc., a kolektív Poštovné v ČR zdarma Recenzenti: doc. MUDr. Mária Wagnerová, CSc., prof. MUDr. Jindřich Finek, Ph.D., MHA doc. MUDr. Michal Mego, PhD. Počet strán: 608 Dátum vydania: január 2017 Knižná publikácia Všeobecná onkológia je v súčasnosti najmodernejšia monografia o onkologických ochoreniach. Knihu zostavili doc. MUDr. Juraj Kaušitz, CSc., a prof. MUDr. Dalibor Ondruš, DrSc., na ktorej sa spolupodieľali aj ďalší autori z Onkologického ústavu sv. Alžbety i z iných slovenských špecializovaných pracovísk. Je určená nielen pre lekárov, medikov či doktorandov, ale aj prírodovedcov a ostatnú zainteresovanú vedeckú pospolitosť. Špecialistom onkológom poskytuje úvod k ďalšiemu prehlbovaniu vlastnej odbornej problematiky. Poslúži aj ako učebnica pre študentov. Všeobecná onkológia sa venuje kapitolám z epidemiológie, prevencie či skríningu malignít, zobrazovacím metódam, laboratórnym vyšetreniam v onkológii, princípom liečby nádorov, ale zaujíma sa aj o nové pokroky vo výžive onkologických pacientov, ich kvalitu života alebo alternatívny spôsob onkologickej liečby pacientov. Onkológia ako odbor však v sebe pojíma také široké spektrum onkologických špecializácií, že zostavovatelia knižnej publikácie doc. MUDr. Juraj Kaušitz, CSc., prof. MUDr. Dalibor Ondruš, DrSc., a kolektív sa rozhodli tento projekt rozšíriť aj o špeciálnu časť. Špeciálna onkológia bude predstavovať komplexný pohľad na vybrané malignity, od epidemiológie, histopatológie, diagnostiky až po rôzne možnosti liečby jednotlivých onkologických ochorení. knižná edícia Cena: 55 Pre predplatiteľov časopisu Onkológia: 45 Objednávka v SR: e-mailom na predplatne@solen.sk, tel.: 02/5465 0649, mob.: 0911 345 599
NOVÉ e-learningové kreditované kurzy Aká je optimálna sekvencia v liečbe mcrc v súčasnosti? MUDr. Radovan Barilla, PhD. Prognostická a prediktívna relevancia lokalizácie primárneho tumoru u pacientov s RAS wt mcrc MUDr. Tomáš Šálek Kreditované prednášky nájdete po registrácii na internetovej stránke http://www.webakademia.sk v sekcii onkológia