Hodgkinův lymfom v roce 2018 Alice Sýkorová IV. Interní hematologická klinika FNHK a LFUK, Hradec Králové Regionální hematologický seminář Tereziánský dvůr 11.10.2018
Osnova
Staging - CT/PET a biologické markery korelace parametrů PET vyšetření (TMTV - TLG, SUV max) s hl. cytokinů TARC (thymus and activation regulated chemokine) cca 25% p. v době dg = vysoká hodnota TMTV (>225 ml) = vyšší riziko PET2+ hodnota TMTV > 225 ml = NPF u PET2+ HL výzkumná záležitost V. Procházka, ASH 2018 (n=48, věk 21-75, FN Olomouc a FNHK) hodnocení TMTV, SUV max, TLG, ctarc a jiných cytokinů u nemocných s nově dg HL GHSG stadium TMTV (cm3) TLG SUV max LD (mm) GHSG stadium scd30 (ng/ml) TARC (pg/ml) scd163 (ng/ml) sil-6 (pg/ml) Časné 23,1 210,1 14,2 34,7 Interm. 211,5 1848,6 18,6 78,3 Pokročilé 230,2 1739,8 19,7 59,1 Časné 54,9 2549,9 713,2 3 Interm. 98,4 39649,7 744,2 38,8 Pokročilé 126,7 25482,5 1053 79,3
Léčba MLADŠÍ vs. STARŠÍ nemocní
Časné stadium studie V (vinblastin) A (adriamycin) D (dakarbazin) B (bleomycin) Elderly HL HD 10 + HD 13 2x AVD + IFRT 2xABVD+30Gy IFRT 4xABVD + IFRT 5 y OS 91% 86% 87% 5 y PFS 79% 78% 79% Bleomycin toxicita ABVD A = adriamycin, B = bleomycin, V = vinblastin, D = dakarbazin 0% 1.5% 10% Böll et al.blood 2016; 127(18):2189-92), n= 287 pac.
Časné stadium léčba Časné stadium: I a II bez RF: FW, >3 LU, EN, MMT ( 10cm) IS RT: involved site radioterapie zmenšení ozařovacího pole dle postižení dle PET/CT Protonová vs. fotonová radioterapie
Intermediární stadium - studie EORTC/LYSA/FIL H10 RF: věk 50let, 3 a více LU oblastí, medastinum thorax 0,35 André et al. JCO 2017;35(16):1786-1794 EORTC/LYSA/FIL H10
Intermediární stadium - studie EORTC/LYSA/FIL H10 RF: věk 50let, 3 a více LU oblastí, medastinum thorax 0,35 André et al. JCO 2017;35(16):1786-1794 EORTC/LYSA/FIL H10
Intermediární stadium - studie EORTC/LYSA/FIL H10 PET2+ nemocní, n=361 (18,8%) 5leté OS 89,3% (4xABVD+INRT) vs. 96%(2xABVD +2xeBEACOPP + INRT) (p=0,06) 5leté PFS 77,4% (4xABVD+INRT) vs. 90,6% (2xABVD +2xeBEACOPP + INRT) p=0,002 RF: věk 50let, 3 a více LU oblastí, medastinum thorax 0,35 André et al. JCO 2017;35(16):1786-1794 EORTC/LYSA/FIL H10
Intermediární stadium - studie EORTC/LYSA/FIL H10 PFS u PET2- nemocných Časné st. (n=465) Intermediární st. (n=594) 5leté PFS 99% vs. 87,1% 5leté PFS 92,1% vs. 89,6% André et al. JCO 2017;35(16):1786-1794 EORTC/LYSA/FIL H10
Intermediární stadium léčba RF: FW, >3 LU, EN, MMT Intermediární stadium: KS I,IIA s RF a-d, a IIB s RF c,d RF (a- FW, b -> 3 LU, c - MMT (10cm), extranodální postižení ) André et al. JCO 2017;35(16):1786-1794 EORTC/LYSA/FIL H10, Eich et al. JCO 2010; 28:4199-206 (GHSG HD11), Von Trescov et al JCO 2012; 30:907-13 (GHSG HD 14)
Pokročilé stadium - studie * a) MMT; ; b) extranodál.. postižen ení,, BV brentuximab vedotin
Pokročilé stadium - studie 2/3 nemocných toxicita grade 3-4 (leukopenie, infekce), 5%TRM (4 cykly) Stadium IIB s RF * a,b, III, IV V (vinblastin) 1/3 nemocných - plicní toxicita ukončení léčby bleomycinem (4 cykly) (fatální plicní toxicita 5-14%) D (dakarbazin) A (adriamycin) B (bleomycin) Eskalace u ABVD (PFS) (RATHL) Úprava dle PET a) MMT; ; b) extranodál.. postižen ení Deeskalace u ebeacopp (toxicita) (HD 18) RATHL studie BV Po C2 ABVD PET2 negativní 3leté PFS 85,7% Echelon 1 BV+ AVD vs. ABVD 4xABVD 3leté OS 97.2% 97.6% 3leté PFS 85.4% 84% GHSG fáze f 2 4xAVD BrECAPP (bez Bleo) vs. BrECADD Johnson et al. NEJM 2016;374:2419-29
Pokročilé stadium - studie *a) MMT; ; b) extranodál.. Postižen ení,, BV brentuximab vedotin
Pokročilé stadium - studie HD 18 PET2- PFS PET2- p. n=1005 p. Věk 18-60 let OS Borchmann et al., Lancet 2017; Oct 20: pii: S0140.6736(17)32134-7
Nemocní s pokročilým st. dle PET2 (FNHK) Pohlaví a rok narození M, r. 1972 12/17 IVA, IPS 2 Dg KS, IPS CT/PET po 2. cyklu CT PR PET negativní CT/PET na konci léčby CT PR PET negativní LO na konci léčby CR M, r. 1985 2/18 IIISB, IPS 1 CT PR PET negativní CT PR PET negativní CR M, r.1982 4/18 IIB, bulk CT PR PET negativní CT PR PET negativní CR Ž,, r. 1997 4/18 IIISB, IPS 1 CT PR PET negativní CT PR PET negativní CR M, r. 1975 3/18 IVB, IPS 4 CT PR, PET DS 4 V plánu restaging po C6 Restaging M, r. 1996 5/18 IIIEB, IPS 1 CT PR, PET DS 3 M, r. 1977 2/18 IIA, bulk, IPS 1, (18x17cm) CT SD PET DS 3 V plánu restaging po C6 CT SD PET DS 2 (po C6), prt r Restaging CR M, r. 1983 12/17 IVBE, bulk, IPS 6 CT PR PET DS 4 CT PR PET DS 4, po RT na r Restaging
Nemocní s pokročilým st. dle PET2 (FNHK) Pohlaví a rok narození M, r. 1972 12/17 IVA, IPS 2 Dg KS, IPS CT/PET po 2. cyklu CT PR PET negativní CT/PET na konci léčby CT PR PET negativní LO na konci léčby CR M, r. 1985 2/18 IIISB, IPS 1 CT PR PET negativní CT PR PET negativní CR PET2- M, r.1982 4/18 IIB, bulk CT PR PET negativní CT PR PET negativní CR Ž,, r. 1997 4/18 IIISB, IPS 1 CT PR PET negativní CT PR PET negativní CR M, r. 1975 3/18 IVB, IPS 4 CT PR, PET DS 4 V plánu restaging po C6 Restaging M, r. 1996 5/18 IIIEB, IPS 1 CT PR, PET DS 3 M, r. 1977 2/18 IIA, bulk, IPS 1, (18x17cm) CT SD PET DS 3 V plánu restaging po C6 CT SD PET DS 2 (po C6), prt r Restaging CR M, r. 1983 12/17 IVBE, bulk, IPS 6 CT PR PET DS 4 CT PR PET DS 4, po RT na r Restaging
Pokročilé stadium - studie a) MMT; ; b) extranodál.. Postižen ení,, BV brentuximab vedotin
Pokročilé stadium - studie, ECHELON -1 2leté mpfs 82% vs. 77% 2 letý mpfs lepší o 5% pro BV AVD (HR 0,77) Subanalýza (EHA 2018 (KSIV, 1EN) 2leté mpfs: KSIV - rozdíl 6.7%, 1 EN 7,5%) BV není schválen pro 1. linii v ČR Registrace pouze v USA Connors JM et al., NEJM 2018; Jan 25; 378(4):331-344
Pokročilé stadium - studie a) MMT; ; b) extranodál.. Postižen ení,, BV brentuximab vedotin
Pokročilé stadium - studie GHSG fáze 2 Medián FU 17 měsíců BrECAPP BrECADD CR, 18m PFS 94%;95% 88%; 89% SAE, tox. gr. 3-4 32, 17% 26, 4% a) MMT; ; b) extranodál.. Postižen ení,, BV brentuximab vedotin
Pokročilé stadium - léčba Pokročilé stadium - III-IV a IIB s RF 2, RF 2 - IIB s EN postižení a/nebo MMT Borchmann et al. 2017 (GHSG HD 18), Engert et al. Lancet 2012 (GHSG HD 15), Johnson et al. NEJM 2016 (RATHL)
Přístupy starší nemocní Léčebný režim, studie Počet Medián věku (rozmezí) Pokroč. stadium TRM (n, %) PFS ORR, CR Reference BV 27 78 (64 92) 63 % 5 Medián PFS 10,5 měsíce 92 % (73 % CR) Forrero Torres, 2015 BV + dakarbazin 22 69 (62 88) 72 % 1, 4 % Medián PFS 17,9 měsíce (u CR medián nedosažen) 1leté PFS 70 %, u CR 100 % 100 % (62 % CR) Friedberg, 2017 BV + bendamustin 20 75 (63 86) 75 % 2, 10 % Medián PFS nedosažen 100 % (88 % CR) Friedberg, 2017 BV + následné AVD + BV 48 69 (60 88) 82 % 1, 2 % 2leté PFS 84 % 2leté OS 93 % 95 % (93 % CR) Evens, 2018 BV + AVD vs. ABVD (ECHELON-1) 1 334 36 (18 83) 100 % 22, 1,6 % 2leté mpfs 82,1 % vs. 77,2 % 86 % vs. 83 % (CR 73 % vs. 70 %) Connors, 2018 Nivolumab (N) + N-AVD (CheckMate 205) 51 37 (18 87) 100 % 1, 2 % 9měsíční PFS 92 % 84 % (67 % CR IRC, 80 % CR INV) Ramchandren, 2018 BV brentuximab vedotin; TRM úmrtí související s toxicitou léčby; PFS období bez progrese; mpfs modifikové PFS; OS celkové přežití; ORR celková léčebná odpověď; CR kompletní remise; ABVD adriamycin, bleomycin, vinblastin, dakarbazin; AVD ABVD bez bleomycinu;
R/R HL
R/R HL po auto SCT BV 38% pac. je v CR > 5 let 5-OS studie 41% 5-PFS studie 22% Chen R et al. Blood 2016, Sep 22;128(12):1562-6, n=102pac.
R/R HL po auto SCT BV Ne CR před ASCT (PR, SD) 38% pac. je v CR > 5 let Rizikové faktory studie AETHERA ( 2 RF) Pozdní relaps s extranodálním postižením Časný relaps < 12m Refrakterita na salvage CHT, 2 salvage CHT, B symptomy 5-OS studie 41% 5-PFS studie 22% Chen R et al. Blood 2016, Sep 22;128(12):1562-6, n=102pac.
R/R HL indikace BV Všechny indikace: není úhrada, nutné schválení poj. dle par. 16
Checkmate 205, fii - nivolumab Relapsed/refractory chl after autologous HSCT Newly diagnosed advanced-stage chl Cohort A n=63 Cohort B n=80 Cohort C n=100 Cohort D n=50 Brentuximabvedotin naïve Posttransplant brentuximab vedotin The same inclusion criteria as cohort B. Recruitment finished Registrational trial for regulatory approval Additionally, brentuximab vedotin prior to auto HSCT was allowed. Nivolumab 3mg/kg (240mg) každé 2t Stop treatment if persistent CR for 1 year, if relapse, reinitiate nivo
Checkmate 205, f II - PFS dle kohort a LO PFS dle kohort PFS dle LO Armand P et al, J Clin Oncol 2018 36:1428-1439
Checkmate 205, fii, - OS dle LO Armand P et al, J Clin Oncol 2018 36:1428-1439
AlloSCT - po anti PD1 terapii Allo SCT po anti PD1 terapii možná, vysoká incidence agvhd Armand P et al, ASH 2016, 128:3502 Schoch LK ASH 2016, 128:4571
R/R HL indikace anti PD1 terapie Nivolumab: má úhradu ZP (dočasně i bez BV) Pembrolizumab: není úhrada ZP, nutné schválení poj. dle par. 16
Závěry I Časné stadium standard: CHT +RT Intermediární stadium standard: CHT+ RT (PET řízená léčba, počáteční terapie ABVD, dle PET2 event. eskalace) Pokročilé stadium standard: CHT (nemocní < 60 let ebeacopp, dle PET2 celkem 4 vs. 6 cyklů)
Závěry II BV lékem volby u R/R HL po selhání ASCT Anti PD1 terapie - velmi pečlivě hodnotit známky relapsu/progrese, zvážit pokračování anti PD1 terapie LYRIC kritéria LO po anti PD1 terapii nezávisí na předléčenosti BV Budoucnost: kombinace nových léků s BV a kombinace s cytostatiky
Děkuji za pozornost Děkuji za pozornost
Pokročilé stadium - studie HD 18 8 ebeacopp or 6 ebeacopp 4 ebeacopp A 100 PFS Progression-free surival (%) 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 8 ebeacopp or 6 ebeacopp 4 ebeacopp Difference Median observation time 55 months (IQR 36 70) 91 7 % (89 0 to 95 3 % (93 3 to 97 3) 3 6% ( 0 2 to 6 9) Hazard ratio (95% CI) 0 79 (0 50 to 1 24) 3- year estimate (95% CI ) 5- ye ar estimate (95% CI ) 94 4) 90 8 % (87 9 to 92 2 % (89 4 to 93 7) 1 4 % ( 2 7 to 5 4) 95 0) n=1964 p. věk 18-60 let Number at risk (n umber censored) 8 ebeacopp or 6 ebeacopp 4 ebeacopp 44 6 (0) 47 4 (0) B 41 1 (21) 444 (22) 378 (45) 412 (43) 310 (102) 334 (119) 247 (164) 269 (180) 164 198 (246) (246) 100 90 80 OS Overall survival (%) 70 60 50 40 30 20 10 Number at risk (number censored) 8 ebeacopp or 6 ebeacopp 4 ebeacopp 0 0 12 2 4 36 4 8 60 446 (0) 474 (0) 8 ebeacopp o 4 ebeacopp Difference Median observa tion time 57 mont hs (IQR 39 to 73) 428 (11) 459 (14) r 6 ebeacopp Hazard ratio (9 5 % CI ) 9 5 7 9 8 8 % (97 8 to 99 9) 396 (36) 443 (29) % (93 7 to 97 6 3 1 % (0 9 to 5 3) 0 32 (0 14 Log-rank test p =0 0037 3- year estimate (95 % CI ) 5- year esti to 0 72 Time (months) ) ) 329 (22) 184 (24) 95 4 % (93 97 7 % (96 2 to 99 3) 2 3 % ( 0 2 to 269 (158) 288 (180) mate (95% CI 4 to 97 4) 4 9) ) 187 (240) 223 (243) Borchmann et al., Lancet 2017; Oct 20: pii: S0140.6736(17)32134-7
Allo SCT - po anti PD1 terapii Timmerman J et al. ASH abs 1110. 2. Younes A et al. J Clin Oncol 2012;30(18):2183 9
R/R HL po autosct
Pokročilé stadium - studie HD 18 Stadium IIB s RF a,b, III, IV Esk. BEACOPP Esk. BEACOPP PET+ PET- 6xeBEACOPP R+6xeBEACOP 6xeBEACOPP 2xeBEACOP P P a) MMT; ; b) extranodál.. postižen ení
Pokročilé stadium - studie ECHELON -1 6x ABVD??? Stadium III, IV 6x AVD + BV??? ABVD ABVD n=670 AVD + BV n=664 AVD + BV CT/PET 4x ABVD končení do 6 cyklů o 4x AVD + BV BV (brentuximab vedotin) 1,2mg/kg i.v. D+ a D15 Connors JM et al., NEJM 2018; Jan 25; 378(4):331-344
Anti PD-1 terapie - mechanismus účinku HL je geneticky determinován k úniku z imunitní kontroly pomocí exprese PD1-L (9p24.1)
Anti PD-1 terapie - mechanismus účinku
Anti PD-1 terapie - mechanismus účinku Nivolumab a pembrolizumab blokují dráhu PD-1/PD-L1, 2 a obnovují protinádorovou funkci T lymfocytů