a segregace sypkých hmot Definice Operace při které se na dvě nebo více oddělených složek působí tak, aby se dostaly do stavu, kdy každá částice jedné složky je co možná nejblíže nějaké částici všech ostatních složek Cíle Dosáhnout uniformity směsi uniformita výrobků z této směsi Maximalizovat styčnou plochu složek podpora fyzikálních a chemických procesů 1
je reverzibilní proces míchání, mísení (mixing, blending) rozdružování, segregace (demixing, segregation) Spontánnost mísení Pozitivní samovolné, probíhá bez vnějších sil např. difuzní promíchání plynů v nádobě Negativní samovolně probíhá segregace, bez vnějšího působení dojde k oddělení složek např. usazování suspenzí Neutrální bez vnějšího působení nedochází k míchání ani segregaci např. směs prášků 2
Uspořádání směsí dokonale oddělená směs dokonale smísená (uspořádaná) směs náhodná směs pravděpodobnost, že v libovolném bodě směsi nalezneme částici nějaké složky je rovná zastoupení dané složky ve směsi Reálné směsi Náhodné volně tekoucí látky Uspořádané kohezní látky interakce mezi různými složkami 3
Měřítko homogenity Homogenní směs = odebrané vzorky mají shodné vlastnosti Homogenita závisí na velikosti vzorku při dostatečné velikosti vzorku jsou všechny směsi homogenní Měřítko homogenity nejmenší velikost vzorku pro kterou je rozptyl vzorků pod zvolenou kritickou hodnotou Praxe homogenity ve farmacii Charakter směsi pravděpodobnost získání uspořádané směsi je malá většina směsí je náhodná (zvláště u prášků) statistický charakter homogenity Multikomponentní směsi důležitá je homogenita API pseudobinární pohled na směs API + excipienty Měřítko homogenity odpovídá velikosti konečné lékové formy 4
Statistické okénko Náhodná veličina proměnná, jejíž hodnota je jednoznačně určena výsledkem náhodného pokusu výsledek hodu kostkou obsah API ve vzorku náhodné směsi Střední hodnota náhodné veličiny součet hodnot všech možných výsledků náhodného pokusu násobených pravděpodobností jejich výskytu střední hodnota výsledku hodu kostkou E 1 X 1 2 1 3 1 4 1 5 1 6 3, 5 1 6 6 6 6 6 6 Statistické okénko Střední hodnota náhodné veličiny střední hodnota obsahu API v odebraném vzorku E X lim N počet možných výsledků náhodného odběru je nekonečný Výběrová střední hodnota aritmetický průměr N i 1 N X střední hodnota obsahu API v odebraném vzorku pro nějaký výběr skutečně provedených pokusů i X N i 1 N X i 5
Statistické okénko Směrodatná odchylka náhodné veličiny měřítko variability náhodné veličiny pravděpodobnost, že se hodnota náhodné veličiny bude od střední hodnoty lišit nejvýše o jednu směrodatnou odchylku, je výrazně vyšší než 0,5 pravděpodobnost, že se hodnota bude lišit nejvýše o dvě směrodatné odchylky, je velmi vysoká. X N i 1 N X X i 2 Statistické okénko Výběrová směrodatná odchylka měřítko variability výsledků náhodných pokusů variabilita obsahu API v odebraných vzorcích Relativní (výběrová) směrodatná odchylka RSD % měřítko variability vztažené ke střední hodnotě např. porovnatelné pro obsahy API 2 mg a 4 mg s x N i 1 X X i N 1 RSD s X X 100 % 1 X N i 1 X X i 100 % N 1 6
Hodnocení homogenity Relativní výběrová směrodatná odchylka z odebraných vzorků jednoduchá často používaná paradoxně nemá rozsah 0 100 % Index mísení řada různých vzorců rozsah 0 1 σ MAX zcela segregovaný stav σ MIN minimální dosažitelná nehomogenita (analýzy) 2 MAX API w 1 w 2 2 MAX 2 MIN M API 2 MIN W(API) sigmamax RSD_MAX 0,001 0,000999 0,03 31,61 0,01 0,0099 0,10 9,95 0,1 0,09 0,30 3,00 0,2 0,16 0,40 2,00 0,3 0,21 0,46 1,53 0,4 0,24 0,49 1,22 0,5 0,25 0,50 1,00 0,6 0,24 0,49 0,82 0,7 0,21 0,46 0,65 0,8 0,16 0,40 0,50 0,9 0,09 0,30 0,33 1 0 0,00 0,00 Vlastnosti náhodné směsi Variabilita odebraných vzorků Předpoklad (pseudo) binární směsi podobných složek w API 1 w w API obsah jedné ze složek směsi (API) s směrodatná odchylka obsahu API n počet částic ve vzorku n API Definuje minimální počet částic na jednotku lékové formy umožňující homogenitu WAPI = 0,01 sigma_mi RSD_min, n n % 1 0,099499 995,0 10 0,031464 314,6 100 0,00995 99,5 1000 0,003146 31,5 10000 0,000995 9,9 100000 0,000315 3,1 1000000 9,95E-05 1,0 10000000 3,15E-05 0,3 7
Vzorkování sypkých látek Mechanismy mísení konvekce relativní pohyb skupin částic vůči jiným skupinám tzv. makroskopické mísení, disperze pohyb jednotlivých částic vůči toku částic tzv. mikromísení, střih pohyb jednotlivých vrstev částic důležitý k rozrušení shluků v kohezních směsích 8
sypkých látek Mechanismy mísení konvekce disperze a) střih b) c) Konvektivní a disperzní mísení 9
sypkých látek Rotační mísiče rotující nádoby s vestavbami převládá disperzní mechanismus frekvence otáčení 5 30 min -1 sypkých látek Konvekční mísiče orbitální míchadlo vertikální míchadlo horizontální míchadlo statická nádoba s dopravníkem převládá konvekce, střih vhodné pro aglomerující směsi obtížné čištění 10
sypkých látek Fluidní mísiče s tryskající vrstvou s proudem vzduchu velmi rychlé míchání možnost kombinovaného zařízení s jiným procesem sušení, granulace vhodné pro tekoucí a mírně kohezní prášky Volba mísiče pro sypké látky Ideální mísíč trojrozměrný pohyb částic (nikoliv shluků) eliminace mrtvých zón Reálný mísič kompromis kvality mísení a kompatibility s procesem Postup výběru eliminovat nevhodné typy vybrat optimální mísič z hlediska kvality mísení, výkonu, ceny 11
Vybrané faktory s vlivem na výběr Procesní požadavky Změna velikosti částic během mísení Možnost zachování čistoty Kontinuální / vsádkový provoz Poměr mezi mícháním a segregací Lepší u konvekčního mechanismu, horší u difuze a střihu Vliv tokovosti částic Procesní parametry bubnových mísičů Hlavní parametry frekvence otáčení f [s -1 ] stupeň zaplnění φ [%] velikost zařízení Kritická rychlost (frekvence) otáčení rychlost, při které dochází k odstředivému pohybu částic f c 1 2π g R 12
Pohyb prášků v mísíči a. b. c. d. e. f. Druhy pohybu prášků v mísiči a. klouzavý b. sesuvný (0 3 % f c ) c. rolovací (3 30 % f c ) d. kaskádový (3 30 % f c ) e. spádový (30 100 % f c ) f. odstředivý pohyb Stupeň zaplnění, % b. d. c. a. e. f. Frekvence otáčení, ot.min -1 Pohyb prášků v mísíči Rolovací a spádový pohyb Aktivní oblast Aktivní oblast Statická oblast Statická oblast Rolovací pohyb Závisí na stupni zaplnění Kaskádový pohyb probíhá pouze v aktivní oblasti 13
API, mg API, mg Stupeň zaplnění Zaplnění větší než 50 % může dojít ke vzniku nepromíchávaného jádra Kinetika a rovnováha mísení Kinetika jak dlouho to trvá? Rovnováha jak dobře to lze zamíchat? 10 10 7,5 7,5 5 5 2,5 2,5 0 0 20 40 60 80 100 Time 0 0 20 40 60 80 100 Time Kinetika Kinetika 14
RSD, % Procesy při mísení prášků Segregace je vratný proces 0 Čas, min Kinetika mísení Počáteční stupeň homogenity, a+c RSD, % Konvekce Střih Nejvyšší stupeň homogenity, c Difúze čas, min Optimální doba mísení bt R k RSD k RSD RSD M S 0 SD a.e c drsd dt 15
Příčiny segregace Rozdíly ve velikosti částic Rozdíly v morfologii Rozdíly v hustotě Poměr složek Kohezní interakce vlhkost statický náboj Mechanismy segregace Dráhová Perkolační Fluidační 16
Mechanismy segregace Prosévání Fluidizace Segregace u stěny zařízení Tok částicové směsi poblíž stěny Adhezní síly závisejí na typu částice Některé částice mají vyšší afinitu ke stěně 17
Segregace Segregace v různých typech mísičů Příklady segregace Větší částice jsou hmotnější, mají větší setrvačnost a dokutálí se dále MAteriály mají různý sypný úhel 18
Příklady segregace Větší částice jsou hmotnější a propadnou do kráteru Klasické prosévání velké částice nemohou prostupovat malými, ale naopak ano Příklady segregace Velké částice jsou méně stabilně ukotveny a mohou strhnout lavinu Dráhová segregace v prostředí s aerodynamickým odporem 19
Příklady segregace Fluidační segregace při plnění sila Výtok segregované směsi nálevkovým tokem 20