Ateroskleróza a nová hypolipidemika Michal Vrablík 3. interní klinika 1. LF UK a VFN, Praha I. sympozium PS Kardio 35, Kurdějov
Cévní onemocnění jsou většinou způsobena aterosklerózou Pěnové buňky Tukové proužky Intermediární léze Aterom Fibrózní plát Komplikovaná léze/ruptura Od první dekády Od třetí dekády Od čtvrté dekády Máte aterosklerózu vy?
Ateroskleróza = zánětlivé postižení cévní stěny C Weber, H Noels, Nature Med 2011
Normální endotel Abnormální endotel Reguluje cévní tonus Snižuje adhezi trombocytů a leukocytů Inhibuje migraci a proliferaci buněk hladké svaloviny Antitrombotické působky Endoteliální dysfunkce Harrison s Internal Medicine 2012 vazokonstrikce adheze trombo a leukocytů depozice lipidů migrace a ve stěně cév proliferace hladké svaloviny
Buňka hladkého svalu v cévní stěně - zásadní pro vaskulární riziko (nejen) u pacientů s CKD Persy, D Haese, Trends in Mol Med 2009, 405-16
Ateroskleróza a arterioskleróza rozdílná patofyziologie Různé spouštěcí faktory Moody WE, et al. Heart 2013;99:365 372
Co je hlavní faktor vzniku a progrese aterosklerózy?
Rizikové faktory ApoB VLDL LDL Liver ApoA-I Reverzní transport cholesterolu HDL Ateroskleróza je choroba LDL cholesterolu
Cíle léčby Cílové hodnoty sérových lipidů podle rizika dle EAS/ESC 2011 Nízké riziko Středně zvýšené riziko Vysoké riziko Velmi vysoké riziko TC (mmol/l) - - - - LDLc (mmol/l) - < 3,0 < 2,5 < 1,8 nebo snížení o 50% Non- HDLc (mmol/l) - - < 3,3 < 2,6 TG (mmol/l) < 1,7 apob (g/l) - - < 1 < 0,8 Perk J et al., Eur Heart J 2012; 33: 1635-1701
Snižování LDL-cholesterolu a riziko vaskulárních příhod Zkušenost >90 000 účastníků statinových studií Všechny vaskulární příhody Koronární příhody Event risk reduction LDLc redukce (mmol/l) Cholesterol Treatment Trialists Collaborators. Lancet 2005, 366: 1267 78
Základní kritérium účinnosti statinů je vliv na LDLcholesterol, proto preference atorva a rosuvastatinu
Nedávné důkazy: IMPROVE-IT: statin + ezetimib = nižší LDL-c = nižší KV riziko Úmrtí z KV příčin, infarkt myokardu,dokumentovaná nestabilní AP vyžadující hospitalizaci, koronární revaskularizace ( 30 d), CMP HR 0.936 CI (0.887, 0.988) p=0.016 Simva 34.7% 2742 příhod NNT= 50 EZ/Simva 32.7% 2572 příhod 7-letá četnost příhod
Nedávné důkazy: IMPROVE-IT: statin + ezetimib = nižší LDL-c = nižší KV riziko u DM2!!! Úmrtí z KV příčin, infarkt myokardu,dokumentovaná nestabilní AP vyžadující hospitalizaci, koronární revaskularizace ( 30 d), CMP Giugliano et al, ESC kongres, Londýn, září 2015 7-letá četnost příhod
Další možnosti ovlivnění DLP:evacetrapib, anacetrapib, mipomersen, bempedoneová kyselina, antisense apociii, alipogene triparvovec, HDL mimetika A samozřejmě monoklonální protilátky proti PCSK9
Inhibitory CETP Budeme zvědaví na výsledky probíhajících projektů Cetrapib Dalcetrapib Anacetrapib Evacetrapib Název studie Dal- OUTCOMES REVEAL ACCELERATE Výrobce ROCHE MSD Elli-Lilly Dávka (mg/d) 600 100 130 Populace ICHS + recentní AKS ICHS/ ekvivalent Počet 15 600 30 000 11 000 ICHS + AKS/ riziko Plán ukončení 5/2013 1/2017 9/12-6/2016 www.clinicaltrials.gov
Inhibitory CETP Budeme zvědaví na výsledky probíhajících projektů Cetrapib Anacetrapib Evacetrapib Název studie REVEAL ACCELERATE Výrobce MSD Elli-Lilly Dávka (mg/d) 100 130 Populace ICHS/ ekvivalent Počet 30 000 11 000 ICHS + AKS/ riziko Plán ukončení 1/2017 9/12-6/2016 www.clinicaltrials.gov
Má inhibice CETP ještě naději? Máme se těšit na evacetrapib a anacetrapib? Nissen S. 81. kongres EAS, Lyon, 6/2013
Antisense terapie
Antisense molekuly: společnost ISIS
Isis- ApoCIII RX efekt po přidání k fibrátu, 1x týdně s.c.
Mipomersen: antisense apob mrna souhrn výsledků 3 studií u pacientů s FH
Výskyt koronárních příhod u FH pacientů léčených mipomersenem 1 rok
MoAB x PCSK9 = PCSK9 inhibitory Celé to začalo před 12 lety Nově identifikovaný enzym vysoce exprimovaný v játrech 9. člen rodiny proteinových konvertáz 3. příčina ADH LDLR mutace apob mutace
Monoklonální protilátky proti PCSK9: mechanismus účinku 1. Qian YW, Schmidt RJ, Zhang Y, et al. J Lipid Res. 2007;48:1488-1498. 2. Horton JD, Cohen JC, Hobbs HH. J Lipid Res. 2009;50(suppl):S172-S177
Monoklonální protilátky proti PCSK9: mechanismus účinku 1. Chan JC, Piper DE, Cao Q, et al. Proc Natl Acad Sci U S A. 2009;106:9820-9825.
PCSK9 inhibice: obrovské testování ve fázi 3 více než 70 tisíc pacientů Evolokumab: Alirokumab: Bokocizumab: 140mg - 420mg s.c./2-4týdny 75-150mg s.c./2týdny 75-150mg s.c./2týdny
Srovnání populací sledovaných ve studiích s PCSK9 inhibitory Lipid Lowering PROFICIO Evolocumab ODYSSEY Alirocumab SPIRE Bococizumab HeFH ü ü ü HoFH ü CVD / CVD RE ü ü ü Statin Intolerance and/or Monotherapy ü ü ü Imaging ü CV Outcomes Fourier Outcomes 1 2 Prior MI / Post ACS ü ü ü ü Prior Stroke ü ü ü PVD ü ü ü Diabetes without CHD ü ü CKD without CHD ü ü Statin Intolerance ü ü ü https://clinicaltrials.gov
Dramatické snížení LDL-c při použití PCSK9 inhibitorů Evolocumab: LDLc snížení za 52 týdnů (DESCARTES) Alirocumab: LDLc snížení za 24 týdnů (ODYSSEY LONG TERM) Blom D et al. N Engl J Med. 2014 Robinson J et al. N Engl J Med. 2015
Uniformní reakce na léčbu Snížení LDL-c u FH ve studii RUTHEFORD Raal F. Lancet 2014
Mohou PCSK9 moab snížit KV riziko ještě níže? 30 LDL-C Goal* Patient receives first statin 35% reduction in LDL-C CV Event Rate (%) 25 20 15 10 5 0? Adding PCSK9i 60% reduction in LDL-C Patient adds ezetimibe 15% reduction in LDL-C Patient titrates statin 8% reduction in LDL-C High-Risk Patient First Diagnosed 40 (1.0) 60 (1.6) 80 (2.1) 100 (2.6) 120 (3.1) 140 (3.6) 160 (4.1) 180 (4.7) 200 (5.2) LDL-C achieved mg/dl (mmol/l) *LDL-Cholesterol goal for High Risk and Very High Risk patients as defined by ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias. Adapted from Reiner Z et al. Eur Heart J 2011;32:1769-1818.
Vize budoucnosti: dramatické snížení LDL-c při použití nových léčebných možností = dramatické snížení KV rizika? Evolocumab: pokles výskytu KV příhod o 53% (OSLER) Sabatine M et al. N Engl J Med. 2015 Alirocumab: pokles výskytu KV příhod o 54% (ODYSSEY LONG TERM) Robinson J et al. N Engl J Med. 2015
Sledujte vývoj názorů s námi na akcích ČSAT 2015 www.athero.cz