Nealkoholická steatohepatitida a moïnosti její léãby

Nealkoholická steatohepatitida a moïnosti její léãby MUDr. Pavel Trunečka, CSc. Klinika hepatogastroenterologie, Transplantcentrum IKEM, Praha Souhrn Trunečka P.. Remedia 2007; 17: 367 371. Nealkoholická steatóza a nealkoholická steatohepatitida jater (NAFLD/NASH) je jaterní onemocnění charakterizované histologickým obrazem pozorovaným u alkoholické jaterní steatózy a steatohepatitidy u osob bez významné konzumace alkoholu (< 20 g ethanolu/den). Při prevalenci, která je odhadována na 20 30 % v široké populaci pro jaterní steatózu a na 2 3 % pro NASH, patří v industriálním světě k nejvýznamnějším jaterním onemocněním. NASH je pokročilou a progresivní fází NAFLD se vztahem k jaterní cirhóze a je potenciálně smrtelným onemocněním. Těsná souvislost s obezitou centrálního typu, diabetem 2. typu a hypertenzí umožňuje považovat NAFLD za jaterní komponentu metabolického syndromu. V etiopatogenezi NAFLD se uplatňuje akumulace tuků v periferii i v játrech vedoucí ke vzniku centrální i periferní inzulinové rezistence. Související mobilizace a porucha utilizace mastných kyselin vyvolává řadu pochodů, které vedou v hepatocytech k omezení β-oxidace a ke snížení produkce energie, k oxidačnímu stresu, k další akumulaci triglyceridů. Vedou k poškozování jaterních buněk a k jejich zániku, k vyvolání zánětlivé reakce a ke vzniku fibrózy jaterní tkáně. V procesu přechodu od prosté steatózy ke steatohepatitidě a cirhóze i v prohlubování inzulinové rezistence se uplatňuje řada cytokinů, které mají původ v játrech i v tukové tkáni (TNF-α, leptin, adiponektin, IL-6 a další). Zobrazovací metody umožní přesně kvantifikovat stupeň steatózy, k přesnějšímu posouzení přítomnosti a stupně zánětlivých a fibrózních změn je zapotřebí jaterní biopsie. V léčbě NAFLD/NASH se uplatňují především dietní a režimová opatření, která vedou ke snížení obsahu tuku v játrech i v periferii a k obnovení citlivosti tkání na inzulin. K redukci váhy lze přispět farmakologicky a rovněž metodami bariatrické chirurgie. Ve farmakoterapii NAFLD/NASH se uplatňují především látky zvyšující citlivost k inzulinu, zejména stimulátory PPAR-γ glitazony. Ostatní léky hypolipidemika, antioxidanty, hepatoprotektiva a probiotika mají v léčbě NAFLD/NASH jen dílčí či žádný význam. Klíčová slova: nealkoholická steatóza jater nealkoholická steatohepatitida jater agonisté PPAR-γ rosiglitazon. Summary Trunečka P. Non-alcoholic steatohepatitis and possibilities for its treatment. Remedia 2007; 17: 367 371. Non-alcoholic hepatic steatosis and non-alcoholic steatohepatitis (NAFLD/NASH: non-alcoholic fatty liver disease/non-alcoholic steatohepatitis) are liver diseases with the same histological picture as alcoholic hepatic steatosis and steatohepatitis diagnosed in individuals with moderate alcohol consumption (below < 20 g ethanol/day). Based on the prevalence rates in the general population estimated to be 20 30 % for hepatic steatosis and 2 3 % for NASH, these conditions rank among the most important liver diseases in industrialized countries. NASH is an advanced and progressive phase of NAFLD with relation to liver cirrhosis and a potentially life-threatening condition. Its close association with central type obesity, type 2 diabetes and hypertension justifies considering NAFLD as the hepatic part of the metabolic syndrome. The accumulation of fat both in the periphery of the body and in the liver leading to the development of central and peripheral insulin resistance plays a role in the etiopathogenesis of NAFLD. The consequent mobilization and fatty acid utilization disorder trigger a range of processes leading to reduced β-oxidation, reduced energy production, oxidation stress and further accumulation of triglycerides in hepatocytes. These processes cause damage to liver cells and their destruction as well as inflammatory reaction and induce fibrosis in the liver tissue. The progression of simple steatosis to steatohepatitis and cirrhosis coupled with aggravation of insulin resistance is due to a range of cytokines originating from the liver and adipose tissue (TNF-α, leptin, adiponectin, IL-6 and others). Imaging methods enable accurate quantification of steatosis progression while liver biopsy is needed for more accurate assessment of the presence and degree of inflammatory and fibrous changes. The treatment of NAFLD/NASH is based primarily on diet and lifestyle measures aimed at reduction of fat in the liver and periphery of the body and at restoration of insulin sensitivity of tissues. Contribution to weight reduction can be achieved pharmacologically and by bariatric surgery. Pharmacotherapy of NAFLD/NASH includes insulin sensitivity enhancers, in particular PPAR-γ activators glitazones. Other drugs such as hypolipidemics, antioxidants, hepatoprotective agents and probiotics are of partial or no relevance to the management of NAFLD/NASH. Key words: non-alcoholic hepatic steatosis non-alcoholic steatohepatitis PPAR-γ activators rosiglitazone. Historie, definice a klasifikace NAFLD/NASH Jen málokteré jaterní onemocnûní vzbudilo v poslední dobû takovou pozornost jako nealkoholická steatohepatitida (NASH). Onemocnûní bylo prvnû popsáno Ludwigem v roce 1980 jako léze podobající se alkoholické jaterní steatohepatitidû u pacientû bez v znamné konzumace alkoholu [1]. Onemocnûní do devadesát ch let minulého století prakticky neznámé je nyní v celém industriálním svûtû povaïováno za nejãastûj í chronické a progresivní jaterní onemocnûní se vztahem k jaterní cirhóze, jaternímu selhání i k hepatocelulárnímu karcinomu (tab. 1). Na základû v skytu nemocn ch s nevysvûtlitelnou elevací ALT ve Tfietí národní studii zdraví a nutrice v USA (NHA- NES III) lze odhadovat prevalenci nealkoholické steatózy (NAFLD) v neselektované severoamerické populaci aï na 7,3 % [2]. NAFLD/NASH je v souãasnosti nejãastûj- ím dûvodem náv tûvy hepatologa ve Spojen ch státech, v Austrálii a na Novém Zélandu, je téï ãetná v asijsk ch zemích i v Evropû [3]. Prevalence v âeské republice není známa. Zmûny Ïivotního stylu, které vedou k nadmûrnému kalorickému pfiíjmu i k nevhodnému sloïení stravy a zároveà k poklesu fyzické aktivity, jsou povaïovány za klíãov faktor rostoucí incidence NASH. Pro konstantní vazbu NAFLD s rizikov mi faktory aterosklerózy, jak mi jsou DM 2. typu, obezita centrálního typu a hypertenze, je NAFLD ãasto chápána jako jaterní komponenta metabolického syndromu (syndromu inzulinové rezistence) a tato tûsná asociace ukazuje na podobné etiopatogenetické faktory [4]. Onemocnûní je potenciálnû závaïné aï letální. PfiibliÏnû u 9 25 % pacientû s NASH se vyvine jaterní cirhóza [3]. Asi 30 40 % pacientû s vyvinutou jaterní cirhózou v rámci NASH zemfie na komplikace jaterního onemocnûní do 10 let [5]. Definice NAFLD a NASH není pfiesnû vymezená ani v eobecnû pfiijatá. Podle konference AASLD vûnované NASH, pofiádané v roce 2002 v Atlantû (USA), je za NAFLD povaïována akumulace tukû 367

17 4 2007 gastroenterologie/hepatologie Tab. 1 PREVALENCE NEALKOHOLICKÉ STEATÓZY (NAFLD) A NEALKOHOLICKÉ STEATOHEPATITIDY JATER (NASH) PODLE DIAGNOSTICKÉ METODY diagnostická metoda prevalence (%) v eobecná populace ultrazvuk 22 PMRS (protonová MR spektroskopie) 24 45 autopsie (nahodilá úmrtí) NAFLD 24 NASH 2,1 chirurgiãtí pacienti dospûlí Ïijící dárci jater 20 podle [4] Farrel, Larter, 2006 Obr. 1 Vznik a vývoj nealkoholické steatohepatitidy teorie dvojího poškození; podle [6] Brent, et al., 2003. FFA volné mastné kyseliny; ApoB apolipoprotein B; MTTP microsomal triglyceride transfer protein; TPN totální parenterální výživa v jaterních buàkách pfiesahující 5 10 % hmotnosti jater, a to u pacientû bez v znamné konzumace alkoholu, za kterou vût ina zúãastnûn ch v zkumníkû pova- Ïovala 14 jednotek alkoholického nápoje za t den ( 20 g ethanolu/den). K histopatologické diagnóze NASH je krom pfiítomné steatózy zapotfiebí nález lobulárního zánûtu a perivenulární a portální fibrózy [6]. Na zmínûné konferenci byla pfiijata následující klasifikace NAFLD: tfiída 1 prostá steatóza, tfiída 2 steatóza s lobulárním zánûtem, tfiída 3 regresivní (balonovité) zmûny hepatocytû, tfiída 4 pfiítomnost Malloryho hyalinu nebo fibrózy. Fibróza pfii nálezu NAFLD je klasifikována do 4 stadií: 1. v zónû 3 perivenulární, perisinusoidální nebo pericelulární fibróza, fokální nebo difuzní, 2. stejnû jako ve stadiu 1, ale pfiipojuje se loïisková nebo difuzní portální fibróza, 3. pfiemosèující fibróza loïisková nebo difuzní, 4. cirhóza s reziduální perisinusoidální fibrózou nebo bez ní [7]. NASH je tedy tfieba povaïovat za pokroãilou fázi NAFLD. Nutno podotknout, Ïe symptomatická steatóza ãi steatohepatitida je pfiítomna nejen u alkoholické jaterní choroby, ale téï u jin ch dobfie definovan ch jaterních onemocnûní, napfi. u Wilsonovy choroby, chronické hepatitidy C pfii infekci genotypem 3, u lékového po kození (amiodaron, tamoxifen, methotrexát a nukleosidová analoga), celiakie a abetalipoproteinémie a u dal ích geneticky podmínûn ch onemocnûní mitochondrií a mikrozomû. Symptomatická steatohepatitida pfii tûchto chorobách do kategorie NAFLD nespadá. Diagnostika NAFLD/NASH K pfiesnému rozli ení NASH od benigní steatózy je zapotfiebí jaterní biopsie. Pfies snahy o zavedení a zpfiesnûní neinvazivních metod odhadu stupnû fibrózy nelze její podíl a zejména pfiítomnost zánûtlivé reakce ve steatotick ch játrech souãasn mi metodami s dostateãnou pfiesností urãit. Existuje obecná shoda, Ïe podezfiení na prostou steatózu u obézního pacienta není tfieba biopticky ovûfiovat. Klinické známky svûdãící pro pokroãilé fáze onemocnûní se vût inou bez biopsie neobejdou. Stejnû tak pro odhad prognózy onemocnûní se zdá b t bioptické vy etfiení jater nezbytné. V souãasnosti v ak pfiesnû definovaná pravidla k indikaci bioptického vy etfiení u nemocn ch s NAFLD/ NASH neexistují [6]. Klinické vy etfiení Základním klinick m nálezem u pacientû s NAFLD/NASH je hepatomegalie a laboratorní stanovení vy í aktivity aminotransferáz ALT a AST v krvi. Sonografick prûkaz jasn ch jater vede k diagnóze jaterní steatózy s vysokou pravdûpodobností senzitivita 89 % a specificita 93 % [8]. Tyto nálezy staãí pfii negativním v sledku screeningu nejbûïnûj ích jaterních onemocnûní vedoucích k symptomatické jaterní steatóze, a zejména pfii vylouãení moïného podílu konzumace alkoholu > 20 g/den ke klinické diagnóze NAFLD. Vy etfiení by mûlo b t doplnûno o základní antropometrická mûfiení (BMI, obvod pasu a bokû). Vût ina populaãních studií v skytu NAFLD/NASH je zaloïena na v sledcích tûchto vy etfiení. ObtíÏnûj í je posoudit závaïnost takto diagnostikované NAFLD, ãi lépe fieãeno odli it nekomplikovanou steatózu jater od závaïné a progresivní NASH [9]. Zde je jistû nej- 368

pfiesnûj ím nástrojem jaterní biopsie, bohu- Ïel v kontextu v souãasnosti celkem omezen ch léãebn ch implikací a vysokého podílu benigních nálezû je její provádûní nepopulární a spí e v jimeãné. Moderní zobrazovací metody poskytují pfiesnou kvantifikaci obsahu tuku v jaterní tkáni (CT, MR, eventuálnû protonová spektrometrie a DEXA) [10]. Jejich specificita pfiesahuje hodnoty dosahované prost m ultrazvukov m vy etfiením, tyto metody v ak, stejnû jako ultrasonografie, nejsou dostateãnû senzitivní ani specifické pro stanovení stupnû fibrózy jaterní tkánû, a jiï vûbec ne pro posouzení pfiítomnosti zánûtliv ch zmûn. PrÛkaz vaziva má pro diagnózu komplikované NAFLD zásadní v znam. Pro ir í diagnostické pouïití pfiipadá v úvahu buì metoda FibroScan [11], nebo stanovení biochemick ch markerû fibrózy. Pfii vy etfiování fibrózy u NAFLD/NASH jsou publikovány zku enosti se stanovením sérového hyaluronanu, aminoterminálního propeptidu kolagenu III a 7S domény kolagenu VI [12]. Etiopatogeneze vzniku NASH NAFLD a NASH jsou povaïovány za jaterní komponenty metabolického syndromu a jejich vzájemn epidemiologick vztah je mimofiádnû tûsn. Dle WHO je metabolick syndrom definován jako poru- en metabolismus glukózy (diabetes nebo hyperglykémie nalaãno nebo patologick glukózov toleranãní test nebo prûkaz inzulinové rezistence clampovou studií) pfii souãasné pfiítomnosti alespoà dvou následujících faktorû: pomûr obvodu pasu a bokû > 0,9 u muïe a > 0,85 u Ïeny, hladina s-triglyceridû > 1,75 mmol/l nebo s-hdl cholesterolu < 0,9 mmol/l u muïe a < 1,0 mmol/l u Ïeny, krevní tlak > 140/90 mm Hg a albuminurie > 20 µg/min (nebo pomûr albumin/kreatinin > 30 mg/g). Pacienti s metabolick m syndromem mají pfiibliïnû dvojnásobnou pravdûpodobnost mít vy - í aktivitu ALT (nevysvûtlenou nálezem virové hepatitidy, hemochromatózy nebo zv enou konzumací alkoholu). Ze v ech Tab. 2 DOPORUâOVANÉ ZMùNY ÎIVOTOSPRÁVY K ÚPRAVù INZULINOVÉ REZISTENCE snaha o mírnou redukci váhy sníïením energetického pfiíjmu a reïimov mi opatfieními sníïit konzumaci tuku na < 30 % energetického pfiíjmu nahradit nasycené tuky za nenasycené nahradit tuky za sloïené cukry s obsahem alespoà 15 g vlákniny dennû dostatek zeleniny a ovoce v dietû nejménû 140 minut tûlesného cviãení t dnû (rychlá chûze je základem) vyuïívání pravideln ch konzultací, sledování úãinnosti léãebn ch opatfiení podle [33, 34] Tuomilehto, et al., 2001, Diabetes Prevention Program Research Group, 2002 sledovan ch faktorû metabolického syndromu byla s nevysvûtlitelnou elevací ALT nejtûsnûji svázána inzulinová rezistence (OR 2,64, 95% CI; 1,97 3,51) [13]. U pacientû s metabolick m syndromem je ãastûj í sonografick nález steatózy neï ve zdravé populaci (OR 39, 96% CI 17,8 97) [14] a pfiibliïnû 40 % muïû a 26 % Ïen s metabolick m syndromem má sonograficky zjevnou steatózu [15]. Metabolické studie animální i humánní bez v jimky spojují viscerální adipozitu (obezitu centrálního typu), inzulinovou rezistenci a jaterní steatózu. Akumulace triglyceridû v jaterních buàkách je úzce svázána se vznikem inzulinové rezistence (obr. 1) [16]. Inzulinová rezistence vede v periferních tkáních k lipol ze, mobilizaci voln ch mastn ch kyselin a k jejich vstupu do jater. Centrální inzulinová rezistence vede ke sníïené produkci glykogenu v játrech, zvy uje glukoneogenezi, omezuje β-oxidaci, a vede tak ke sníïené utilizaci voln ch mastn ch kyselin a stimulaci de novo syntézy triglyceridû [17]. Tím dochází k dal í akumulaci triglyceridû v hepatocytech [18]. Steatóza hepatocytû prohlubuje inzulinovou rezistenci. Volné mastné kyseliny aktivují kinázy (téï IKK-β), které chybnû fosforylují IRS-1 a IRS-2. To vede k omezení stimulace PI-3 kinázy, která pfiená í dál nitrobunûãn signál z inzulinu na glukózové pfiena eãe Glut-4, ãímï je omezen pfiíjem a utilizace glukózy hepatocyty i periferními tkánûmi [19]. V souãasnosti nûktefií autofii povaïují mitochondriální lézi za primární pfiíãinu poru ené oxidace mastn ch kyselin s následkem akumulace triglyceridû v jaterní tkáni, která vede ke vzniku centrální inzulinové rezistence [4, 20]. Podíl periferní inzulinové rezistence na vzniku NASH v ak zpochybnûn není [21, 22]. Obnovení citlivosti tkání k inzulinu tak zûstává klíãov m faktorem v léãbû NAFLD. Je známo nûkolik dal ích mechanismû, kter mi volné mastné kyseliny (FFA) pûsobí pfiímo ãi nepfiímo hepatocelulární lézi. Volné mastné kyseliny indukují na povrchu hepatocytû expresi FAS molekul, jejichï interakce s jin mi ligandami vedou k bunûãné smrti [23]. Volné mastné kyseliny destabilizují lysozomy a vedou k uvolnûní katepsinu B a k aktivaci NF-κB. NF-κB pak v znamnû zvy uje produkci TNF-α, cytokinu s klíãov m postavením v po kození jaterní tkánû, vzniku nekrózy hepatocytû, ale i v udrïování stavu inzulinové rezistence [24]. Volné mastné kyseliny navíc inhibují aktivitu mitochondriálního d chacího fietûzce. Tento útlum vede ke generaci ROS a peroxidaci tukû, která zpûsobuje po kození mitochondriální DNA s dal ími dûsledky pro jejich funkci. Jednou z moïn ch kandidátních molekul inicializujících mitochondriální dysfunkci pfii NAFLD je jiï zmínûn TNF-α [25]. Mitochondrie reagují na oxidaãní po kození ze zv ené produkce ROS indukcí ICP-2 (uncoupling protein 2), která ale vede nejen ke sníïení produkce ROS, ale téï ke sníïení tvorby ATP a následnému riziku bunûãné smrti hepatocytû nedostatkem energie [26]. Dal í metabolickou cestou zvy ující v hepatocytech oxidaãní stres, která byla popsána u metabolického syndromu, je zv ená aktivita cytochromu CYP2E1. Vysoká aktivita je u metabolického syndromu spojována se zv enou koncentrací FFA a ketolátek. Zv ená aktivace CYP2E1 pfiispívá rovnûï ke zvy ování inzulinové rezistence, a to i bez pfiítomnosti steatózy [27]. Oxidaãní stres vznikající více mechanismy je v kaïdém pfiípadû velmi v znamn m faktorem vedoucím k progresi NAFLD do NASH. Obezita je charakterizována zmnoïením tukové tkánû, která je zdrojem adipokinû s pfievahou prozánûtlivé aktivity. Pfievaha prozánûtliv ch a profibrogenních cytokinû vede k zánûtu v jaterní tkáni (NASH) a následnû i k její fibrotizaci a pfiestavbû. Akumulace tuku v hepatocytech vede k zánûtlivé reakci. ZmiÀované kinázy v znamné pro rozvoj inzulinové rezistence (IKK-β) aktivované pfiítomností FFA pfiispívají ke zv ené produkci transkripãních faktorû (NF-κB). Ty pak vyvolávají expresi prozánûtliv ch cytokinû IL-1 a IL-6 [28] a tvorbu COX-2, která podmiàuje syntézu dal ích prozánûtliv ch mediátorû. Tukem indukovaná tvorba NF-κB aktivuje rovnûï TNF-α, jehoï koncentrace je ve steatotick ch játrech vïdy zv ena [29]. Není jasné, zda zv ená koncentrace TNF-α pfiispívá více k prvotní akumulaci tukû mechanismem inzulinové rezistence, nebo zda je urãující aï pro rozvoj bunûãného po kození. Vznik fibrózy u pacientû s NAFLD je mediován jednak prozánûtliv mi cytokiny, jednak nezávisle na nich pfiímo adipokiny z tukové tkánû. Leptin, kter se vyskytuje ve vysoké koncentraci u obezity i steatózy jater, aktivuje pfiímo stelární buàky [30], adiponektin naopak vede k inhibici jejich funkce a mûïe vyvolat jejich apoptózu. Jeho koncentrace jsou v ak v situacích 369

17 4 2007 gastroenterologie/hepatologie steatózy nízké [31]. Dal ím z v znamn ch mediátorû jaterní fibrózy u nemocn ch s metabolick m syndromem je angiotenzin II, kter zvy uje proliferaci, migraci jaterních hvûzdicovit ch bunûk a jejich produkci kolagenu [32]. Není zcela jednoznaãné, které z v e uveden ch mechanismû se uplatàují jako prvotní po kození jaterní tkánû pfii vzniku NAFLD a které vytvofií second hit, klíãov pro v voj NASH a jaterní cirhózy. Faktem je, Ïe inzulinová rezistence je v znamnû prozánûtliv metabolick stav vedoucí k produkci celé fiady cytokinû, pfiednû TNF-α, a zahajuje procesy vedoucí ke vzniku reaktivních radikálû a k peroxidaci tukû. Hormonální dysbalance charakterizovaná zmûnou pomûru leptin/adiponektin je dal ím v znamn m faktorem vzniku pfievahy prozánûtliv ch cytokinû, která vede k expresi fenotypu Th1. Pfiedpokládá se, Ïe obezita je velmi v znamn m etiologick m faktorem vzniku jaterní cirhózy, která byla dfiíve povaïována za kryptogenní. Pomûrnû sloïitá metabolická cesta vedoucí od obezity k jaterní cirhóze samozfiejmû poskytuje rozsáhlé moïnosti modifikace navazujících dûjû jak genetick mi, tak i environmentálními a behaviorálními faktory, jejichï ovlivnûní se pak stává pfiedmûtem terapeutick ch intervencí. Léãba NAFLD/NASH Pfies velké roz ífiení onemocnûní i jeho v znam existuje pfiekvapivû málo rigoróznû proveden ch farmakologick ch studií s dostateãnou statistickou silou, které by umoïnily jednoznaãnû doporuãit nûkter ze zkouman ch postupû. Stejnû tak dietní a reïimová opatfiení, která jsou dnes základem léãby, nejsou dostateãnû podepfiena empirick m dûkazem a vycházejí spí e z pfiedstav o obecnû správném Ïivotním zpûsobu a z analogie s léãbou jin ch onemocnûní souvisejících s obezitou a inzulinovou rezistencí [33, 34]. Dosud zkoumané léãebné postupy smûfiují k nûkolika znám m patofyziologick m mechanismûm dûleïit m pfii vzniku a v voji NAFLD/NASH a lze je rozdûlit do dvou okruhû: 1. ovlivnûní inzulinové rezistence redukcí váhy, zv ením tûlesné aktivity a farmakoterapií; 2. podávání hepatoprotektivních látek, pfiedev ím antioxidantû. Úprava životosprávy Základem léãby nealkoholické steatohepatitidy, tak jak je dnes doporuãována, je zmûna Ïivotosprávy (tab. 2). Nezbytná je pozvolná redukce váhy a tûlesné cviãení. Obojí vede ke sníïení obsahu tûlesného tuku, zmen ení steatózy a sníïení inzulinové rezistence, tedy k omezení vlivu klíãov ch faktorû vzniku NAFLD a následného v voje k NASH. Redukce váhy vede jak k poklesu aktivity aminotransferáz, k úbytku obsahu tuku v jaterní tkáni, tak k ústupu zánûtliv ch a nekrotick ch zmûn a koneãnû i ke zmírnûní fibrózy [35]. Îádná dal í léãba NASH není srovnatelnû úãinná s redukcí váhy a úpravou Ïivotního stylu. Nutno podotknout, Ïe dosáhnout tûchto cílû je nesnadné, adherence k restriktivnímu zpûsobu Ïivota je omezená a dosud jedinou léãbu obezity s prokazateln m dlouhodob m úãinkem pfiedstavuje bariatrická chirurgie [36]. Diety s velmi vysok m omezením energetického pfiíjmu vhodné nejsou, jejich uïívání je spojeno se zv ením zánûtlivé reakce v játrech a s nárûstem fibrózy [37]. Omezení energetického pfiíjmu na 35 30 kcal/kg/den s cílem zredukovat váhu o 10 % v prûbûhu 6 mûsícû se zdá b t rozumné [38]. SloÏení diety nebylo blíïe zkoumáno, vût inou jsou respektována bûïná doporuãení omezující sacharidy a zvy ující podíl mono- a polynenasycen ch mastn ch kyselin. Problémem dietních opatfiení je velmi nízká a ãasovû omezená compliance [39, 40]. Farmakoterapie Farmakoterapie obezity u nemocn ch s NAFLD byla zkoumána jen okrajovû. Orlistat prokázal úãinnost v malé studii sní- Ïením váhy a omezením aktivity aminotransferáz [41]. Sibutramin vedl rovnûï ke sníïení aktivity ALT i AST v prûbûhu estimûsíãní léãby 13 pacientû. Problémem tûchto studií je krom minimálního poãtu nemocn ch chybûní histologického prûkazu v voje onemocnûní. Bariatrická chirurgie je v souãasnosti jedinou metodou, která v znamnû a dlouhodobûji pfiíznivû ovlivàuje obezitu. Její v znam pro léãbu NASH je v ak tfieba ozfiejmit v rozsáhlej- ích studiích, protoïe její aplikace u morbidnû obézních nemocn ch s jaterní lézí mûïe vyvolat zhor ení, a to i s fatálním zakonãením [42, 43]. Hypolipidemika nepfiinesla obrat v léãbû NAFLD a v souãasnosti pouze 2 malé studie ukázaly sníïení aktivit aminotransferáz pfii podávání atorvastatinu pacientûm s NAFLD [44, 45]. Podávání fibrátû (fenofibrát, klofibrát) nepfiineslo terapeutick efekt [46]. ProtoÏe centrální obezita a inzulinová rezistence hrají klíãovou úlohu pfii vzniku steatózy jater a pfii progresi NAFLD v NASH, byl nejv znamnûj í terapeutick efekt oãekáván od podávání látek zvy ujících citlivost tkání na inzulin. Zkoumán byl metformin a rosiglitazon. Podávání metforminu zmírnilo steatózu a sníïilo aktivitu ALT v animálních studiích [38]. V otevfiené randomizované studii provedené s nemocn mi NASH, která srovnávala metformin 2 g/den (n = 55) s dietou (n = 27) a vitaminem E v dávkách 800 mg/den (n = 28), do lo ke statisticky v znamnému zlep ení ALT ve skupinû pacientû uïívajících metformin. Z 55 nemocn ch uïívajících metformin byla u 17 pacientû provedena jaterní biopsie, která ukázala proti poãáteãnímu nálezu zmírnûní steatózy, fibrózy a zánûtliv ch zmûn [47]. Thiazolidindiony (glitazony) rosiglitazon a pioglitazon se váïí na PPAR-γ a vedou ke zv ení citlivosti na inzulin, ale zároveà i k redistribuci tukové tkánû. Zvy ují citlivost jaterních bunûk k inzulinu, sniïují aktivitu ALT i zmíràují steatózu. Byly publikovány dvû dobfie navr- Ïené pilotní studie, ve kter ch se podával pioglitazon v dávce 30 mg dennû a rosiglitazon v dávce 4 mg 2krát dennû. Do lo ke sníïení aktivity ALT i k ústupu steatózy proti poãáteãním hodnotám, podávání pioglitazonu navíc vedlo ke zmírnûní stadia fibrózy [48, 49]. Zmírnûní steatózy bylo popsáno rovnûï v malé randomizované studii, ve které byl pioglitazon podáván spoleãnû s vitaminem E a porovnáván s úãinkem vitaminu E podávaného samostatnû [50]. Velkou nev hodou podávání thiazolidindionû je zvy ování tûlesné hmotnosti ukládáním triglyceridû v periferní tukové tkáni, ke kterému dochází u 67 72 % léãen ch [48, 49]. Thiazolidindiony jsou navíc potenciálnû hepatotoxické, coï vedlo ke staïení pûvodnû zkoumaného troglitazonu z trhu [51]. V souãasné dobû je také diskutována otázka jejich neïádoucích úãinkû na kardiovaskulární systém [52]. Pfies uvedené nedostatky jsou dnes agonisté PPAR-γ pro svou schopnost zv it senzitivitu jaterní tkánû k inzulinu, zvy ovat oxidaci mastn ch kyselin a sniïovat jaterní steatózu nejnadûjnûj ími látkami k léãbû NASH. Zkoumány byly téï glitazary, které kombinují úãinky na PPAR-γ a PPAR-α [53]. Jejich v voj byl v souãasné dobû ukonãen. Ve farmakoterapii NASH se uplatàují látky omezující aktivitu kyslíkov ch radikálû. Pfiedstava o pfiíznivém úãinku antioxidantû v léãbû NASH vychází z teorie dvojího úderu (two hit theory), kde klíãovou roli v etiopatogenezi jaterní léze a pfiechodu prosté steatózy v NASH hrají volné kyslíkové radikály a oxidaãní stres, peroxidace tukû, zmûny endoplazmatického retikula, lysozomální proteiny, aktivace NF-κB a aktivace prozánûtliv ch cytokinû. Vût ina publikovan ch studií pouïila vysoké dávky vitaminu E a C s konfliktními v sledky. V souãasnosti chybí potfiebn stupeà dûkazû k v eobecnému doporuãení této léãby [38]. Existuje rovnûï pilotní studie s pouïitím pentoxifylinu jako inhibitoru produkce TNF-α, kter má v znamnou roli v nûkolika krocích v voje NAFLD a NASH. U 9 z 20 léãen ch do lo ke zlep ení laboratorních známek jaterní léze [54]. Ursodeoxycholová kyselina nepfiinesla pfies poãáteãní slibné v sledky terapeutick 370

efekt u pacientû s NAFLD [45]. Vzhledem k tomu, Ïe TNF-α je aktivován bakteriálním endotoxinem, patfií probiotika k potenciálnû pfiíznivû pûsobícím látkám u nemocn ch s NASH. V malé studii vedlo podávání jednoho z nich (VSL 3) ke sníïení aktivity ALT. Efekt na histologick nález není znám [55]. Závûr V souãasnosti neexistují doporuãení k léãbû NAFLD ãi NASH s v jimkou reïimov ch a dietních opatfiení. Úloha bariatrické chirurgie u nemocn ch s komplikovan m NAFLD rovnûï vyïaduje zevrubné zhodnocení, a není moïno ji pau álnû doporuãit. Ostatní farmakologické léãebné postupy je moïno aplikovat experimentálnû, nejlépe v rámci kontrolovan ch studií. Farmakoterapie pfiidruïen ch komplikací syndromu inzulinové rezistence musí b t provádûna s ohledem na pokroãilost pfiípadné pfiidruïené jaterní poruchy. Literatura [1] Ludwig J, Viggiano TR, McGill DB, Oh BJ. Non- -alcoholic steatohepatitis: Mayo Clinic experiences with a hitherto unnamed disease. Mayo Clin Proc 1980, 55: 434 438. [2] Ioannou GN, Boyko EJ, Lee SP. The prevalence and predictors of elevated serum aminotransferase activity in the United States in 1999 2002. Am J Gastroenterol 2006; 101: 76 82. [3] McCullough AJ. The epidemiology and risk factors of NASH. In: Farrell GC, George J, de la M Hall P, McCullough AJ, eds. Fatty Liver Disease: NASH and Related Disorders. Malden, MA: Blackwell Publishing 2005: 23 37. [4] Farrel CF, Larter CZ. Nonalcoholic fatty liver disease: From steatosis to cirrhosis. Hepatology 2006; 43: S99 S112. [5] Matteoni CA, Younossi ZM, Gramlich T, et al. Nonalcoholic fatty liver disease: A spectrum of clinical and pathological severity. Gastroenterology 1999; 116: 1413 1419. [6] Brent A, Neuschwander-Tetri BA, Caldwell SH. Nonalcoholic steatohepatitis: summary of an AASLD single topic conference. Hepatology 2003; 37: 1202 1219. [7] Brunt EM, Janney CJ, Di Bisceglie AM, et al. Non- -alcoholic steatohepatitis: a proposal for grading and staging the histologic lesions. Am J Gastroenterol 1999; 94: 2467 2474. [8] Joseph AE, Saverymuttu SH, al-sam S, et al. Comparison of liver histology with ultrasonography in assessing diffuse parenchymal liver disease. Clin Radiol 1991; 43: 26 31. [9] Saadeh S, Younossi ZM, Remer EM, et al. The utility of radiological imaging in nonalcoholic fatty liver disease. Gastroenterology 2002; 123: 745 750. [10] Thomas EL, Hamilton G, Patel N, et al. Hepatic triglyceride content and its relation to body adiposity: a magnetic resonance imaging and proton magnetic resonance spectroscopy study. Gut 2005; 54: 122 127. [11] Foucher J, Chanteloup E, Vergniol J, et al. Diagnosis of cirrhosis by transient elastography (Fibroscan R): a prospective study. Gut 2005; Jul 14; PMID: 16020491. Available at: http://gut.bmjjournals.com/cgi/rapidpdf/gut.2005.069153v1. [12] Rosenberg WM, Voelker M, Thiel R, et al. Serum markers detect the presence of fibrosis: a cohort study. Gastroenterology 2004; 127: 1704 1713. [13] Lingpunsakul S, Chalasani N. Relationship between non-alcoholic fatty liver disease and metabolit syndrome and microalbuminuria in the US adult population. Am J Med Sci 2005; 329: 111 116. [14] Fan JG, Zhu J, Li XJ, et al. Fatty liver and the metabolic syndrome among Shanghai adults. J Gastroenterol Hepatol 2005; 20: 1825 1832. [15] Hamaguchi M, Kojima T, Takeda N, et al. The metabolit syndrome as a predictor of nonalcoholic fatty liver disease. Ann Intern Med 2005; 143: 722 728. [16] Angulo P. Nonalcoholic fatty liver disease. N Engl J Med 2002; 16; 1221 1231. [17] Browning JD, Horton JD. Molecular mediators of hepatic steatosis and liver injury. J Clin Invest 2004; 114: 147 152. [18] Sanyal AJ, Campbell-Sargent C, Mirshahi F, et al. Nonalcoholic steatohepatitis: association of insulin resistance and mitochondrial abnormalities. Gastroenterology 2001; 120: 1183 1192. [19] Samuel VT, Liu ZX, Qu X, et al. Mechanism of hepatic insulin resistence in non-alcoholic fatty liver disease. J Biol Chem 2004; 279: 32 345 32 353. [20] Lowell BB, Shulman GG. Mitochondrial dysfunction and type 2 diabetes. Science 2005; 307: 384 387. [21] Chitturi S, Abeygunasekera S, Farrell GC, et al. NASH and insulin resistance: insulin hypersecretion and specific association with the insulin resistance syndrome. Hepatology 2002; 35: 373 379. [22] Marchesini G, Bugianesi E, Forlani G, et al. Nonalcoholic fatty liver, steatohepatitis, and the metabolic syndrome. Hepatology 2003; 37: 917 923. [23] Feldstein AE, Canbay A, Angulo P, et al. Hepatocyte apoptosis and fas expression are prominent features of human nonalcoholic steatohepatitis. Gastroenterology 2003; 125: 437 443. [24] Feldstein AE, Werneburg NW, Canbay A, et al. Free fatty acids promote hepatic lipotoxicity by stimulating TNF-alpha expression via a lysosomal pathway. Hepatology 2004; 40: 185 194. [25] Pere-Carreras M, Del Hoyo P, Martin MA, et al. Defective hepatic mitochondrial respiratory Chin in patients with nonalcoholic steatohepatitis. Hepatology 2003; 38: 999 1007. [26] Cortez-Pinto H, Chatham J, Chatko VP, et al. Alterations in liver ATP homeostasis in human nonalcoholic steatohepatitis: a pilot study. JAMA 1999; 282: 1659 1664. [27] Schattenberg JM, Wang Y, Singh R, et al. Hepatocyte CYP2E1 overexpression and steatohepatitis lead to impaired hepatic insulin signaling. J Biol Chem 2005; 280: 9887 9894. [28] Cai D, Juan M, Frantz DF, et al. Local nad systemic resistance resulting from hepatic activation of IKK-beta and NF-kappaB. Nat Med 2005; 11: 183 190. [29] Diehl AM. Tumor necrosis factor and its potential role in insulin resistence and nonalcoholic fatty liver disease. Clin Liver Dis 2004; 8: 619 638. [30] Saxena NK, Ikeda K, Rockey DC, et al. Leptin in hepatic fibrosis: evidence for increased collagen production in stallate cells and lean littermates of ob/ob mice. Hepatology 2002; 35: 762-771. [31] Ding X, Saxena NK, Lin S, et al. The role of leptin and adiponectin: a novel paradigma in adipocytokine regulation of liver fibrosis and stellate cell biology. Am J Pathol 2005; 166: 1655 1659. [32] Bateller R, Schwabe RF, Choi YH, et al. NADPH oxidase signal transduces angiotensin II in hepatic stellate cells and is critical in hepatic fibrosis. J Clin Invest 2003; 112: 1383 1394. [33] Tuomilehto J, Lindström J, Eriksson JG, et al. Prevention of type 2 diabetes mellitus by changes in lifestyle among subjects with impaired glucose tolerance. N Engl J Med 2001; 344: 1343 1350. [34] Diabetes Prevention Program Research Group. Reduction in the incidence of type 2 diabetes with lifestyle intervention or metformin. N Engl J Med 2002; 346: 393 403. [35] Dixon JB, Bhathal PS, Hughs NR, O Brien PE. Nonalcoholic fatty liver disease: improvement in liver histological analysis with weight loss. Hepatology 2004; 39: 1647 1654. [36] Blackburn GL, Mun EC. Effect of weight loss surgeries. Semin Liver Dis 2004; 24: 371 379. [37] Andersen T, Gluud C, Franzmann MB, et al. Hepatic effects of dietary weight loss in morbidly obese subjects. J Hepatol 1991; 12: 224 229. [38] Adams LA, Angulo P. Treatment of non-alcoholic liver disease. Postgrad Med J 2006; 82: 315 322. [39] Palmer M, Schaffner F. Effect of weight reduction on hepatic abnormalities in overweight patients. Gastroenterology 1990; 99: 1408 1413. [40] Huang MA, Greenson JK, Chao C, et al. One- -year intense nutritional counseling results in histological improvement in patients with non- -alcoholic steatohepatitis: a pilot study. Am J Gastroenterol 2005; 100: 1072 1081. [41] Ueno T, Sugawara H, Sujaku K, et al. Therapeutic effects of restricted diet and exercise in obese patients with fatty liver. J Hepatol 1997; 27: 103 107. [42] Kral JG, Thung SN, Biron S, et al. Effects of surgical treatment of the metabolit syndrome on liver fibrosis and cirrhosis. Surgery 2004; 135: 48 58. [43] Luyckx FH, Desaive C, Thiry A, et al. Liver abnormalities in severely obese subjects: effect of drastic weight loss after gastropathy. Int J Obes Relat Metab Disord 1998; 22: 222 226. [44] Hatzitolios A, Savopoulos C, Lazaraki G, et al. Efficacy of omega-3 fatty acids, atorvastatin and orlistat in non-alcoholic fatty liver disease with dyslipidemia. Indian J Gastroenterol 2004; 23: 131 134. [45] Kiyici M, Gulten M, Gurel S, et al. Ursodeoxycholic acid and atorvastatin in the treatment of nonalcoholic steatohepatitis. Can J Gastroenterol 2003; 17: 713 718. [46] Laurin J, Lindor KD, Crippin JS, et al. Ursodeoxycholic acid or clofibrate in the treatment of non-alcohol-induced steatohepatitis: a pilot study. Hepatology 1996; 23: 1464 1467. [47] Bugianesi E, Gentilcore E, Manini R, et al. A randomized controlled trial of metformin versus vitamin E or prescriptive diet in nonalcoholic fatty liver disease. Am J Gastroenterol 2005; 100: 1082 1090. [48] Neuschwander-Tetri BA, Brunt EM, Wehmeier KR, et al. Improved nonalcoholic steatohepatitis after 48 weeks of treatment with the PPARgamma ligand rosiglitazone. Hepatology 2003; 38: 1008 1017. [49] Promrat K, Lutchman G, Uwaifo GI, et al. A pilot study of pioglitazone treatment for nonalcoholic steatohepatitis. Hepatology 2004;39:188 196. [50] Sanyal AJ, Mofrad PS, Contos MJ, et al. A pilot study of vitamin E versus vitamin E and pioglitazone for the treatment of nonalcoholic steatohepatitis. Clin Gastroenterol Hepatol 2004; 2: 1107 1115. [51] Menon KVN, Angulo P, Lindor KD. Severe cholestatic hepatitis from troglitazone in a patient with nonalcoholic steatohepatitis and diabetes mellitus. Am J Gastroenterol 2001; 96: 1631 1634. [52] Nissen SE, Wolski K. Effect of rosiglitazone on the risk of myocardial infarction and death from cardiovascular causes. N Engl J Med 2007; 356: 2457 2471. [53] Tenenbaum A, Motro M, Fisman EZ. Dual and pan-peroxisome proliferatoractivated receptors (PPAR) co-agonism: the bezafibrate lessons. Cardiovasc Diabetol 2005; 4: 14. [54] Adams LA, Zein CO, Angulo P, Lindor KD. A pilot trial of pentoxifylline in nonalcoholic steatohepatitis. Am J Gastroenterol 2004; 99: 2365 2368. [55] Loguercio C, Federico A, Tuccillo C, et al. Beneficial effects of a probiotic VSL#3 on parameters of liver dysfunction in chronic liver diseases. J Clin Gastroenterol 2005; 39: 540 543. 371