STÁTNÍ ÚSTAV Šrobárova 48 Telefon:+420 272 185 111 E-mail:posta@sukl.cz PRO KONTROLU LÉČIV 100 41 Praha 10 Fax: +420 271 732 377 Web: www.sukl.cz Sp. zn. SUKLS19330/2014 Vyřizuje/linka Mgr. Zdeňka Pešková Datum 16.5.2014 Č. j. sukl84231/2014 Vyvěšeno dne: 16.5.2014 ROZHODNUTÍ Státní ústav pro kontrolu léčiv se sídlem, Šrobárova 48, 100 41 Praha 10, jako správní orgán příslušný na základě ustanovení 15 odst. 9 zákona č. 48/1997 Sb., o veřejném zdravotním pojištění a o změně a doplnění některých souvisejících zákonů, ve znění pozdějších předpisů (dále jen zákon o veřejném zdravotním pojištění ), ve správním řízení provedeném v souladu s ustanoveními 39g a 39h zákona č. 48/1997 Sb., o veřejném zdravotním pojištění a o změně a doplnění některých souvisejících zákonů, ve znění platném pro daný úkon v souladu s tímto zákonem a s ustanoveními 68, 140 a 144 zákona č. 500/2004 Sb., správní řád, ve znění pozdějších předpisů, (dále jen správní řád ) rozhodl t a k t o Státní ústav pro kontrolu léčiv (dále jen Ústav ) na základě žádosti o stanovení výše a podmínek úhrady ze zdravotního pojištění léčivého přípravku podané dne 30.1.2014 společností Shire Orphan Therapies GmbH, IČ: HRB 136561, sídlem Friedrichstrasse 149, D-10117 Berlín, Spolková republika Německo, zastoupenou MUDr. Monikou Němcovou, SHIRE CZECH s.r.o., IČ: 24174866, sídlem Evropská 136/810, 160 00 Praha 6, po provedeném správním řízení a v souladu s ustanovením 15 odst. 9, 39b a 39c zákona o veřejném zdravotním pojištění: nezařazuje léčivý přípravek: Kód SÚKL Název přípravku Doplněk názvu 0500220 FIRAZYR 30 MG INJ SOL 1X3ML+JEH na základě ustanovení 15 odst. 9 písm. e) v souladu s ustanovením 39c odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění a dle vyhlášky č. 384/2007 Sb. o seznamu referenčních skupin, ve znění pozdějších předpisů (dále jen vyhláška č. 384/2007 Sb. ) do žádné referenční skupiny na základě ustanovení 15 odst. 9 písm. a) a v souladu s ustanovením 39d odst. 4 zákona o veřejném zdravotním pojištění a v souladu s ustanovením 44 odst. 1 a 2 vyhlášky č. 376/2011 Sb., kterou se provádí některá ustanovení zákona o veřejném zdravotním pojištění (dále jen vyhláška č. 376/2011 Sb. ) tomuto léčivému přípravku stanovuje úhradu ze zdravotního pojištění ve výši 39331,56 Kč F-CAU-003-06N/25.04.2014 Strana 1 (celkem 44)
na základě ustanovení 15 odst. 9 písm. b) a v souladu s ustanovením 39b odst. 10 písm. c) zákona o veřejném zdravotním pojištění a ustanovením 34 odst. 1 písm. b), 34 odst. 2, 39 odst. 1 a 2 vyhlášky č. 376/2011 Sb. stanovuje mu podmínky úhrady ze zdravotního pojištění takto: S P: Přípravek je hrazen k symptomatické léčbě akutních atak hereditárního angioedému se závažnými záchvaty v oblasti abdominální, laryngeální nebo v oblasti obličeje u dospělých pacientů s deficitem inhibitoru C1-esterázy. Toto rozhodnutí je v souladu s ustanovením 39h odst. 3 zákona o veřejném zdravotním pojištění vykonatelné vydáním nejbližšího následujícího seznamu podle ustanovení 39n odst. 1 téhož zákona za předpokladu, že nabude právní moci do 15. dne kalendářního měsíce včetně. Pokud nabude právní moci po 15. dni kalendářního měsíce, je vykonatelné vydáním druhého nejbližšího seznamu podle ustanovení 39n odst. 1 předmětného zákona. Odvolání proti předmětnému rozhodnutí nemá odkladný účinek. Bude-li toto rozhodnutí napadeno odvoláním, je předběžně vykonatelné obdobně podle předchozího odstavce. Ústav takto rozhodl ve správním řízení vedeném pod sp.zn.sukls19330/2014, s těmito účastníky řízení: Shire Orphan Therapies GmbH IČ: HRB 136561 Friedrichstrasse 149, D-10117 Berlín, Spolková republika Německo Zastoupena: MUDr. Monika Němcová SHIRE CZECH s.r.o. IČ: 24174866 Evropská 136/810, 160 00 Praha 6 Česká průmyslová zdravotní pojišťovna IČ: 47672234 Jeremenkova 11, 70300 Ostrava - Vítkovice Zastoupena: Ing. Marcela Malinová Polní 331, 273 53 Hostouň Oborová zdravotní pojišťovna zaměstnanců bank, pojišťoven a stavebnictví IČ: 47114321 Roškotova 1225/1, 140 00 Praha 4 Zastoupena: Ing. Marcela Malinová Polní 331, 273 53 Hostouň Revírní bratrská pokladna, zdravotní pojišťovna IČ: 47673036 Michálkovická 967/108, 710 00 Slezská Ostrava F-CAU-003-06N/25.04.2014 Strana 2 (celkem 44)
Zastoupena: Ing. Marcela Malinová Polní 331, 273 53 Hostouň Vojenská zdravotní pojišťovna České republiky IČ: 47114975 Drahobejlova 1404/4, 190 00 Praha 9 Zastoupena: Ing. Marcela Malinová Polní 331, 273 53 Hostouň Všeobecná zdravotní pojišťovna České republiky IČ: 41197518 Orlická 2020/4, 130 00 Praha 3 Zaměstnanecká pojišťovna Škoda, IČ: 46354182 Husova 302, 293 01 Mladá Boleslav Zastoupena: Ing. Marcela Malinová Polní 331, 273 53 Hostouň Zdravotní pojišťovna ministerstva vnitra České republiky IČ: 47114304 Kodaňská 1441/46, 101 00 Praha 10 Zastoupena: Ing. Marcela Malinová Polní 331, 273 53 Hostouň Odůvodnění Dne 30.1.2014 byla Ústavu doručena žádost společnosti Shire Orphan Therapies GmbH, IČ: HRB 136561, sídlem Friedrichstrasse 149, D-10117 Berlín, Spolková republika Německo, zastoupeného MUDr. Monikou Němcovou, SHIRE CZECH s.r.o., IČ: 24174866, sídlem Evropská 136/810, 160 00 Praha 6 (dále též žadatel ) o stanovení výše a podmínek úhrady ze zdravotního pojištění léčivého přípravku: Název přípravku Doplněk názvu Kód SÚKL 0500220 FIRAZYR 30 MG INJ SOL 1X3ML+JEH (dále též Firazyr ). Doručením žádosti bylo zahájeno správní řízení o stanovení výše a podmínek úhrady ze zdravotního pojištění uvedeného léčivého přípravku, které Ústav vede pod sp.zn.sukls19330/2014. F-CAU-003-06N/25.04.2014 Strana 3 (celkem 44)
Účastníci řízení mohli v souladu s ustanovením 39g odst. 5 zákona o veřejném zdravotním pojištění navrhovat důkazy a činit jiné návrhy ve lhůtě 15 dnů od zahájení řízení. Žádný z účastníků řízení této možnosti ve stanovené lhůtě nevyužil. Ústav odeslal dne 18.2.2014 České společnosti pro alergologii a klinickou imunologii a České hematologické společnosti žádost o odborné stanovisko s dotazem na léčbu hereditárního angioedému v klinické praxi. Ústav se těchto odborných společností dále dotázal na účinnost, bezpečnost a dávkovací režim přípravku Firazyr v léčbě akutních atak tohoto onemocnění v oblasti abdominální, laryngeální nebo v oblasti obličeje, včetně specifikace podmínek úhrady tohoto přípravku, které jsou v souladu s principy medicíny založené na důkazech (např. v souladu s českým registrem pro přípravek Firazyr). K uvedené žádosti Ústavu se vyjádřila Česká společnost pro alergologii a klinickou imunologii ve svém stanovisku ze dne 26.2.2014, které bylo Ústavu doručeno dne 28.2.2014 a dne 3.3.2014. Podrobněji se Ústav k tomuto stanovisku vyjadřuje níže. Ústav obdržel dne 19.2.2014 vyjádření žadatele k předmětné žádosti o odborné stanovisko. Žadatel uvedl, že v analýze českého registru pro přípravek Firazyr (na který se Ústav odborných společností také dotazoval) bylo uvedeno, že retrospektivní data v registru se týkala období 12 měsíců před zahájením terapie, čemuž odpovídalo 784 záchvatů retrospektivně. Dále zde byla uvedena průměrná délka sledování 721 dní (minimum 67 dní, maximum 1050 dní). Z výše uvedeného plyne, že počet záchvatů v registru ve výši 1123 záchvatů byl zaznamenán přibližně za 2 roky sledování. Nelze tedy hovořit o navýšení počtu záchvatů v prospektivním sledování tohoto registru (v rámci léčby přípravkem Firazyr) oproti retrospektivnímu sledování (před léčbou přípravkem Firazyr). K tomu Ústav uvádí, že žadatel dostatečně odůvodnil kalkulaci počtu záchvatů v českém registru přípravku Firazyr, přičemž s ohledem na délku sledování v tomto registru je zřejmé, že zavedení přípravku Firazyr do praxe nevedlo k navýšení počtu záchvatů (prospektivně 2 roky: 1123 záchvatů) ve srovnání s předchozím stavem (retrospektivně 1 rok: 784 záchvatů). Ústav vyzval dne 21.2.2014 účastníky řízení v souladu s ustanovením 50 odst. 2 správního řádu k součinnosti spočívající v poskytnutí údajů potřebných pro rozhodnutí (podklady o terapii hereditárního angioedému v ČR) a určil jim pro tento účel přiměřenou lhůtu v souladu s ustanovením 39 odst. 1 správního řádu. Tato lhůta byla stanovena v délce 10 dní, a to vzhledem ke lhůtám stanoveným zákonem o veřejném zdravotním pojištění pro správní řízení o stanovení výše a podmínek úhrady ze zdravotního léčivého přípravku. K předmětné výzvě Ústavu se vyjádřili ve stanovené lhůtě všichni účastníci řízení (žadatel i zdravotní pojišťovny), podrobněji se Ústav ke stanoviskům těchto účastníků řízení vyjadřuje níže. Ústav vložil dne 28.2.2014 do spisu pod č.j.sukl37536/2014 cenové reference a metodiky ke stanovení základní úhrady přípravku Firazyr. Žádný z účastníků řízení se k těmto podkladům nevyjádřil. Ústav obdržel dne 28.2.2014 a dne 3.3.2014 stanovisko České společnosti pro alergologii a klinickou imunologii ze dne 26.2.2014 k léčbě hereditárního angioedému v klinické praxi. Česká společnost pro alergologii a klinickou imunologii uvedla, že podle odborných doporučení (Lang, 2012) jsou u akutní ataky v první linii používány C1-inhibitor (lidský či rekombinantní) nebo ikatibant. Doporučení z roku 2010 (Bowen, 2010) rovněž uvádějí, že pacienti musí v případě F-CAU-003-06N/25.04.2014 Strana 4 (celkem 44)
obličejových, abdominálních nebo laryngeálních atak dostat buď C1-inhibitor nebo ikatibant. C1- inhibitor nebo ikatibant jsou tedy jediné terapeutické modality v první linii, které odpovídají lege artis postupu u těchto typů záchvatů. K problematice hodnocení účinnosti a bezpečnosti léčby první linie akutních atak hereditárního angioedému tato odborná společnost uvedla, že v klinických studiích byla účinnost obvykle hodnocena dobou do nástupu účinku, případně dobou do úplného odeznění záchvatu. Hodnocení je obvykle prováděno jak samotným pacientem, tak i lékařem. V běžné klinické praxi je postupováno obdobně. Ve studiích bývá používána VAS škála pro zhodnocení míry zlepšení. V klinické praxi tato možnost není využívána. Z hlediska bezpečnosti léčby přichází v úvahu vznik projevů přecitlivělosti (vzácně), v případě ikatibantu lokální reakce po podkožní aplikaci. Dále uvedla, že ikatibant je spolu s C1-inhibitorem jedinou alternativou léčby u pacientů s obličejovými, laryngeálními nebo abdominálními atakami. Nelze tedy definovat skupiny pacientů u takového typu atak, pro které by byla tato léčba nemožná či nevhodná. Přípravek Firazyr (léčivá látka ikatibant) by tak měl být ve většině případů lékem první volby v léčbě akutních atak nemocných s hereditárním angioedémem. Jeho výhodou je rychlost účinku a možnost podání pacientem samotným. Nevýhodou může být relativně krátký poločas v plazmě (udává se 1,2-1,5 hodiny), z toho důvodu není přípravek Firazyr vhodný k preventivnímu podání (např. před chirurgickými zákroky, včetně stomatologických). Podle farmakokinetických studií poskytuje podání 30 mg ikatibantu ochranu po dobu přibližně 6 hodin (navzdory kratšímu plazmatickému poločasu). V případě C1-inhibitoru je poločas delší (proto jej lze podávat i profylakticky), je ale ovlivněn individuální farmakokinetikou a v literatuře je popsán odlišný poločas i při různé závažnosti záchvatu (Krassilnikova, 2008). Klinický význam různé délky plazmatického poločasu tedy není přesvědčivě objasněn. Alternativou ikatibantu ve zdravotnickém zařízení je podání lidského nebo rekombinantního C1-inhibitoru s určitým rizikem opoždění aplikace způsobeného cestou pacienta do zdravotnického zařízení. Doba cesty do nemocnice je dobou ohrožení života pacienta, proto by měl být přípravek Firazyr ideálně aplikován pacientem ihned jakmile se začnou vytvářet příznaky obličejové, břišní nebo laryngeální ataky. Efekt významu časného podání tohoto přípravku (Maurer, 2013) na rychlost ústupu příznaků byl prokázán. V klinické praxi, při samoaplikaci pacientem, je pacient zpětně dotazován na nástup účinku (úlevy), případně odeznění všech příznaků. Dále je hodnocen počet aplikací a dále, zda byla podána jedna nebo více injekcí. U přípravku Firazyr není dle stanoviska této odborné společnosti závažné nebezpečí neúčinnosti, avšak možná je časná recidiva potíží. Proto, pokud je třeba, může být podána další injekce tohoto přípravku nebo přichází v úvahu podání humánního nebo rekombinantního C1-inhibitoru. V tomto případě by byl volbou C1-inhibitor v dávce 20 IU/kg, toto léčivo je však nutné podat intravenózně, tj. nemůže se jednat o samoléčbu mimo zdravotnické zařízení. Česká hematologická společnost dále uvedla, že stanovení úhrady přípravku Firazyr bez limitace na případy nevhodnosti nebo nemožnosti alternativní léčby pro případy akutních břišních, obličejových a laryngeálních atak je založené na důkazech a požádala o vynechání textu nemožnosti nebo nevhodnosti jiné alternativní léčby z indikačního omezení tohoto přípravku. Toto omezení odporuje jak výše uvedené medicínské evidenci, tak i klinické praxi. Přípravek Firazyr by měl být pro většinu pacientů mimo nemocniční zařízení lékem první volby. Česká hematologická společnost se rovněž vyjádřila k problematice rozdílu v počtu záchvatů v prospektivním sledování registru pacientů s hereditárním angioedémem v ČR oproti retrospektivnímu období. Rozdíl vyplývá z odlišné doby hodnocení (retrospektivně 1 rok, prospektivně přibližně 2 roky). Problém dat je taktéž v obtížném retrospektivním hodnocení za období delší než 1 rok, protože v souvislosti se zavedením podávání Firaryzu byla určena léková centra pro tuto skupinu pacientů, do kterých byla převedena značná část pacientů, kteří byli dříve rozptýleni po různých pracovištích v ČR. F-CAU-003-06N/25.04.2014 Strana 5 (celkem 44)
K problematice srovnání přípravků Firazyr, Ruconest a Berinert v léčbě akutních atak hereditárního angioedému tato odborná společnost uvedla, že srovnání je obtížné vzhledem k mírně odlišným kritériím účinnosti v prováděných studiích a k odlišné odpovědi v kontrolních (placebových) větvích. Srovnání účinnosti těchto přípravků lze provést na základě registračních studií fáze III (resp. studie IMPACT-1) v parametrech prvního zlepšení (hodnoceného pacientem) a doby do úplného/téměř úplného vymizení příznaků. První zlepšení (hodnocené pacientem) nastalo za cca 0,8 hodin u přípravku Firazyr, cca 1,0 až 2,0 hodiny u přípravku Ruconest (rekombinantní C1- inhibitor) a za cca 0,5 hodiny u přípravku Berinert. Doba do úplného/téměř úplného vymizení příznaků byla cca 8,0 až 10,0 hodin u přípravku Firazyr, cca 4,1 až 8,0 hodin u přípravku Ruconest a cca 4,9 hodin u přípravku Berinert. Recidivy lze dle stanoviska této odborné společnosti odvodit z nutnosti reaplikace, a ty jsou rovněž uvedené v SPC (10% pro přípravek Firazyr a 10% pro přípravek Ruconest). V českém registru pro přípravek Firazyr byla reaplikace méně častá (cca 5 %). Ve studii IMPACT-1 s přípravkem Berinert je možno podle designu této studie uvést pouze podíl pacientů se záchranou medikací mezi hodinou 2-4 po prvním podání. Výsledky jsou hrubě orientační, protože pacienti s první aplikací přípravku Berinert 20 IU/kg obdrželi placebo, pacienti s aplikací 10 IU/kg stejnou záchrannou dávku léčiva a pacienti randomizovaní na placebo obdrželi Berinert v dávce 20 IU/kg. Navíc v této studii zahrnovala záchranná medikace i analgetika, antiemetika nebo mraženou plasmu. V jednotlivých skupinách byl podíl pacientů se záchranou medikací: 57,1 % (placebo); 33,3 % (10 jednotek/kg); 18,6 % (20 jednotek/kg). Dle otevřené studie IMPACT-2 (hodnoceno 1085 atak) bylo potřeba opakovat dávku přípravku Berinert pouze v 1,1 % případech. K problematice dávkovacího režimu přípravků Firazyr, Ruconest a Berinert tato odborná společnost uvedla, že dávkování přípravku Firazyr je nezávislé na tělesné hmotnosti. Vždy se podává 30 mg (1 předplněná stříkačka). Přípravek Berinert je rovněž dávkován podle tělesné hmotnosti, a to v dávce 20 IU/kg, tj. 20 IU x 75 kg = 1500 IU = 3 ampulky. U rekombinantního C1-inhibitoru (přípravek Ruconest) je účinnost závislá na dávce. U dávky 50 IU/kg nastupuje efekt do 2 hodin, u dávky 100 IU/kg za přibližně hodinu, což je srovnatelné s nástupem účinku u přípravků Firazyr a Berinert. V SPC přípravku Ruconest je uvedeno u pacienta s hmotností do 84 kg podání jedné lahvičky s obsahem 2 100 IU (rekonstituovaných ve 14 ml). Pokud ale přepočteme dávku na kg, odpovídá doporučení dle SPC dávce 2 100 IU/75kg = 28 IU/kg. To neodpovídá ani nižšímu méně účinnému dávkování z registračních studií. Reálně by mělo být dle stanoviska této odborné společnosti aplikováno 25 ml rekonstituovaného roztoku přípravku Ruconest, tedy 2 lahvičky (50 IU x 75 kg)/150 jednotek v ml = tělesná hmotnost/3 = 25 ml). Tyto dávky lze na základě klinické evidence považovat za ekvipotentní pro pacienta s hmotností 75 kg. Výskyt nežádoucích účinků při léčbě přípravky Firazyr, Ruconest a Berinert nepředstavuje dle stanoviska této odborné společnosti v klinické praxi problém. Česká společnost pro alergologii a klinickou imunologii závěrem citovala podklady podporující její stanovisko týkající se léčby hereditárního angioedému. Kromě registračních studií fáze III se jednalo o nejnovější odborná doporučení z let 2010 až 2012 (Bowen, 2010, Lang, 2012, Cicardi, 2012). K tomu Ústav uvádí, že stanovisko Česká společnosti pro alergologii a klinickou imunologii podporuje závěry Ústavu o prokázané účinnosti a bezpečnosti léčivého přípravku Firazyr v léčbě akutních atak dědičného angioedému u dospělých pacientů. Ústav použil toto stanovisko jako jeden z odborných podkladů pro stanovení výše a podmínek úhrady léčivého přípravku Firazyr z veřejných prostředků. Podrobněji se Ústav k podkladům o posouzení účinnosti, bezpečnosti a klinického použití tohoto přípravku, včetně předmětného F-CAU-003-06N/25.04.2014 Strana 6 (celkem 44)
odborného stanoviska vyjadřuje v částech Posouzení terapeutické zaměnitelnosti, Posouzení inovativnosti a Podmínky úhrady, na které Ústav tímto odkazuje. Ústav obdržel dne 6.3.2014 vyjádření žadatele k výzvě k součinnosti Ústavu ze dne 21.2.2014. Žadatel se nejprve vyjádřil k českému registru pro přípravek Firazyr, a to k údajům o způsobu léčby nemocných, k postupu, kterým byla měřena doba do nástupu účinku přípravku Firazyr i k výskytu recidiv při léčbě přípravkem Firazyr v tomto registru. Žadatel uvedl, že způsob terapie v retrospektivním období registr specificky nesledoval, nebyl k tomu důvod. Registr byl založen z důvodu režimu úhrady pro přípravek Firazyr a jeho cílem bylo prokázat přínos přípravku Firazyr v klinické praxi. Přesné a relevantní retrospektivní hodnocení s ohledem na terapii, její dávkování a počet aplikovaných injekcí/infuzí nebyl sbírán i z ryze praktického hlediska. Po konzultacích s odborníky se nejevilo možné přesným způsobem tato data za období předchozích 12 měsíců, při velkém počtu záchvatů, bez významných chyb předložit. Léčba pacientů ne vždy probíhala v centrech pro léčbu hereditárního angioedému (tato centra byla založena až po stanovení dočasné úhrady přípravku Firazyr), ale často i na jiných pracovištích a data by byla dostupná pouze se značným zkreslením. Většina pacientů, před nasazením přípravku Firazyr, byla léčena přípravkem Berinert, který byl dostupný v rámci specifického léčebného programu (SLP), který nebyl po zařazení přípravku Firazyr do systému úhrad prodloužen a většina pacientů (pokud to bylo možné, např. z pohledu věku léčených) byla převedena na přípravek Firazyr. Hodnocení v předmětném registru odpovídalo praxi jednotlivých pracovišť. Pokud by byla prováděna jiná než obvyklá vyšetření či postupy, jednalo by se o intervenční studii. Proto byl konzultován s pracovišti jejich obvyklý postup. Ten spočíval v instruktáži pacienta o zaznamenání času do začátku ústupu potíží, tedy do klinicky významné změny. Pacienti zaznamenali čas po aplikaci, kdy pocítili úlevu. Hodnocení kompozitní třísložkové skóre VAS-3 nebylo v registru použito, protože je relativně složité a výsledky by mohly být významně zkreslené. Použití kompositního skóre je kromě toho smysluplné, pokud je jedna intervence porovnávána s alternativním přístupem. Toto nebyla situace v registru, kde nebylo kontrolní rameno. Hodnocení ústupu obtíží pacientem, které bylo použito v registru je běžnou součástí hodnocení i v klinických studiích (např. studie FAST 1-3, studie IMPACT 1 a 2 a studie s rekombinantním C1-inhibitorem). Účinnost léčby přípravkem Firazyr byla hodnocena nutností reaplikace přípravku, případně hospitalizace z důvodu ataky (vyloučeny byly hospitalizace z důvodu porodu, extrakce kovového materiálu a další, se záchvatem nesouvisející). Celkově bylo zaznamenáno 583 atak hereditárního angioedému léčeno 613 injekcemi přípravku Firazyr. Pouze u jednoho pacienta s opakovanou aplikací (muž, narozen 1966) bylo uvedeno, že první aplikace byla bez efektu. Tento pacient aplikoval další injekci, nebyl hospitalizován ani nevyhledal lékařskou službu první pomoci. Žadatel předložil Ústavu tabulky obsahující údaje o pacientech s opakovaným podáním přípravku Firazyr, včetně počtu reaplikací, hospitalizace a využití LSPP resp. RZP. Počet reaplikací se nevztahoval k jednomu záchvatu, ale ke všem záchvatům v daném období, pro které byl přípravek Firazyr podán. Kromě výše uvedeného pacienta, který označil aplikaci za bez efektu stejným způsobem, popsala účinnost i jedna další pacientka (žena, nar. 1969), která rovněž nevyhledala pohotovost a nebyla hospitalizovaná a ani opakovanou dávku neaplikovala. Registr vcelku pečlivě zaznamenával data o výskytu záchvatů. Pokud se totiž vyskytl další záchvat v odstupu dní od záchvatů, pro který byl podán přípravek Firazyr, byl tento zaznamenán jako záchvat v dalším sledovaném období. F-CAU-003-06N/25.04.2014 Strana 7 (celkem 44)
K tomu Ústav uvádí, že považuje doplnění žadatele týkající se českého registru pro přípravek Firazyr (způsob léčby nemocných, postup, kterým byla měřena doba do nástupu účinku přípravku Firazyr, výskyt recidiv při léčbě přípravkem Firazyr) za dostačující. Výsledky českého registru pro přípravek Firazyr prokazují, že účinnost a bezpečnost terapie ikatibantem v reálné klinické praxi jsou v souladu s výsledky registračních studií tohoto léčiva (medián doby do nástupu účinku 90 minut, redukce hospitalizace o 72 %, průměrný počet aplikací přípravku Firazyr 1,05). Ústav na základě posouzení účinnosti, bezpečnosti a klinického použití přípravku Firazyr dospěl k závěru stanovit předmětnému léčivému přípravku úhradu z prostředků veřejného zdravotního pojištění. Protože léčivý přípravek Firazyr je přípravkem, který nemá v současné době ve svých doporučených indikacích alternativu trvale hrazenou z prostředků veřejného zdravotního pojištění a splňuje i další zákonná kritéria pro vysoce inovativní přípravky (jedná o přípravek určený k terapii vysoce závažných onemocnění, dostupné údaje dostatečně odůvodňují jeho přínos pro léčbu), posuzuje Ústav tento přípravek nadále jako vysoce inovativní. Podrobněji se Ústav k této problematice, včetně dat z registru předložených žadatelem vyjadřuje v částech Posouzení terapeutické zaměnitelnosti a Posouzení inovativnosti, na které Ústav tímto odkazuje. Žadatel dále uvedl, že ve farmakoekonomické analýze srovnávající ikatibant s placebem vycházel ze studií FAST 1-3, kde byla účinnost porovnávána s kontrolou. V klinických studiích je obvykle (a bylo tomu tak i v případě těchto studií) léčivo podáváno pod kontrolou lékaře, tedy ve zdravotnickém zařízení. Hospitalizace nebyly uvedeny, resp. všichni pacienti byli hospitalizováni po dobu 15 hodin (studie FAST 1 a 2 a publikace Cicardi, 2010). Proto z tohoto zdroje nelze odhadovat relevantní podíl hospitalizovaných pacientů. Ve farmakoekonomické analýze srovnávající ikatibant s C1-inhibitorem nebylo možno zahrnout hospitalizace z podobných důvodů jako v první analýze (pacienti byli preventivně hospitalizováni). Proto další náklady nebylo možno zahrnout. Pokud vyjdeme z registru a propočteme průměrné náklady na 1 ataku (se započtením všech přímých nákladů), lze dle vyhlášky č. 421/2013 Sb., kterou se mění vyhláška Ministerstva zdravotnictví č. 134/1998 Sb., kterou se vydává seznam zdravotních výkonů s bodovými hodnotami, ve znění pozdějších předpisů, odhadovat následující náklady: - návštěva na pohotovosti: N= 87 * 438 Kč (kód 11022 cílené vyšetření internistou) - Využití RZP: N= 7*540 Kč (dojezd RZP 15 km, kód 45 + lékař v RZP dojezd 15 km, kód 12) Dále bylo hospitalizováno (z důvodu hereditárního angioedému) celkem 7 pacientů po dobu celkem 21 dní. Z nich byl 1 pacient hospitalizován na ARO po dobu 1 dne (odhad nákladů na den 30 000 Kč); 4 pacienti na JIP celkem po dobu 17 dní (odhad nákladů na den 5 000 Kč) a 2 pacienti na standardním oddělení po dobu celkem 3 dní (odhad nákladů 1 000 Kč). Žadatel k tomu uvedl, že tyto náklady vycházející z databáze v českém prostředí nelze použít pro farmakoekonomické hodnocení, protože chybí komparátor a relevantní data pro něj. Celkové zdravotní náklady na zvládnutí ataky hereditárního angioedému (kalkulované výše dle dat z registru) přibližně odpovídají 3 balením přípravku Berinert pro pacienta s hmotností 70 kg (tedy pro průměrnou hmotnost pacientů ve studiích). K dotazu Ústavu týkajícímu se efektivní aplikace přípravku Firazyr pouze pro pacienty se závažnými atakami žadatel uvedl, že pacienti v databázi měli diagnostikované onemocnění v průměru 21 let (medián 18 let). Jedná se tedy o pacienty, kteří vesměs mají velkou zkušenost se svým onemocněním. Je tedy zřejmé, že pokud se objeví nezávažné otoky končetin přípravek neaplikují; pokud trpí úpornými bolestmi břicha či mají dechové obtíže, k aplikaci sáhnou. Pro to svědčí i data z databáze. U pacientů s aplikací přípravku Firazyr byl tento podán pouze u 52 % atak (583 záchvatů s aplikací vs. 1 123 záchvatů celkem). Níže žadatel uvedl přehled záchvatů v jednotlivých oblastech a počet atak s aplikací, z čehož byl propočten podíl záchvatů s aplikací: F-CAU-003-06N/25.04.2014 Strana 8 (celkem 44)
Z této tabulky plyne, že 92 % záchvatů, pro které byl přípravek Firazyr podán, byly v oblasti obličejové, laryngeální či abdominální, tedy v lokalitě, kdy přípravek Firazyr či alternativní léčba musí být podána i podle odborných doporučení. Z celkového počtu záchvatů, kdy by měl být přípravek Firazyr podán, dojde k aplikaci pouze v 71 %. Tyto skutečnosti naznačují, že pacienti zvažují aplikaci léčiva a režim je dodržován. Navíc možnost samoaplikace pacientem je jednoznačnou výhodou Firazyru, která může závažnost záchvatu při včasné aplikaci zmírnit. To bylo prokázáno v publikaci Maurer, 2013, kdy včasné podání léčiva signifikantně zkrátí trvání ataky. K dotazu Ústavu týkajícímu se předložení dat o úhradě přípravku Berinert (komparátor v analýze nákladové efektivity) žadatel uvedl, že nemůže Ústavu poskytnout větší součinnost, než byla poskytnuta (odkaz na vyjádření zdravotních pojišťoven uvedený v analýze nákladové efektivity a na databázi spotřeb na webových stránkách Ústavu). Dále uvedl, že spotřeby léčiv určených k terapii hereditárního angioedému se odvíjí od počtu záchvatů, které přípravek Berinert ani přípravek Firazyr neovlivňují. K dotazu Ústavu týkajícímu se postupu výpočtu a hodnot parametru účinnosti, které byly v předloženém farmakoekonomickém hodnocení použity žadatel uvedl, že počet pacientů v jednotlivých studiích představuje váhy. Celkový efekt je potom propočten podle vzorce: Ec = (N1*E1+N2*E2+N3*E3)/Nc. Pro přípravek Firazyr a klinicky signifikantní změnu tedy platí: Celková klinicky signifikantní změna = (27*2,5+36*2,0+43*2,0)/106. První číslo v násobku (27,36,43) představuje počet pacientů v jednotlivých studiích, druhé číslo je doba do klinicky signifikantní změny. Číslo 106 je potom celkový počet pacientů ve studiích FAST 1-3. K dotazu týkajícímu se přenositelnosti parametrů účinnosti na české prostředí žadatel uvedl, že odkazuje na stanovisko České společnosti alergologie a klinické imunologie doručené Ústavu dne 28.2.2014 a dne 3.3.2014, ze kterého vyplývá, že některé metody hodnocení účinnosti ve studiích, konkrétně doba do první úlevy (hodnoceno pacientem) jsou používány i v praxi. K dotazu Ústavu, zda jsou parametry účinnosti relevantní i pro pacienty se středně závažnými či závažnými atakami v situaci, kdy je žádáno o úhradu pouze pro závažné ataky, žadatel uvedl, že limitace na závažné záchvaty je otázkou nejen medicínskou, ale i otázkou ekonomickou. Každá ataka v oblasti obličejové/laryngeální či abdominální je závažného charakteru (viz odborná doporučení, např. Bowen, 2010). Z pohledu klinické praxe bezpochyby nelze vyčkávat na úplný rozvoj ataky a následné zhodnocení, zda je dostatečně závažná pro aplikaci léčiva. Studie fáze III u všech možných přípravků k léčbě akutní ataky hereditárního angioedému (ikatibant, C1-inhibitor) zahrnují ataky různého stupně závažnosti. Striktně vzato, pacienti s laryngeálními záchvaty jsou v klinických studiích léčeni nezaslepeně a to zejména z etických důvodů, neboť nelze pacienty s laryngeálními záchvaty léčit zaslepeně buď aktivní látkou, nebo placebem. Tato skutečnost, dovedena ad absurdum by tedy vyloučila pacienty s laryngeálními záchvaty z indikačního omezení, protože pro ně prakticky není dostupná kontrolovaná evidence. Z českého F-CAU-003-06N/25.04.2014 Strana 9 (celkem 44)
registru pro přípravek Firazyr vyplývá, že doba do úlevy příznaků u populace se závažnými záchvaty činila v mediánu 90 minut, což lze považovat za srovnatelné s klinickými studiemi. K dotazu týkajícímu se použití rozmezí účinnosti ikatibantu - 10% až - 50% v analýze senzitivity žadatel uvedl, že se maximálně pokusil o zmírnění nejistoty. Jak je zřejmé z klinických studií s ikatibantem, ale i s jinými přípravky v léčbě akutních atak hereditárního angioedému (což vyplývá i z vyjádření odborné společnosti), jsou výsledky v kontrolním rameni studií s velkým rozptylem. Doba do vymizení příznaků ve studiích pro přípravek Firazyr byla ve srovnání se studiemi pro přípravky Ruconest a Berinert nejdelší (v rameni aktivní terapie i kontroly), což by mohlo naznačovat, že pacienti zařazeni do studií s přípravkem Firazyr byli co do závažnosti onemocnění v horším stavu než u porovnávaných intervencí. Na druhé straně byl nástup efektu porovnatelný (ve studiích se nejednalo o samoaplikaci Firazyru). Navzdory těmto skutečnostem se žadatel dle svého vyjádření snažil co nejvíce znevýhodnit ikatibant v analýze senzitivity, a proto použil velmi širokou škálu rozpětí účinnosti. K tomu Ústav uvádí, že považuje doplnění žadatele týkající se farmakoekonomického hodnocení pro přípravek Firazyr (náklady na léčbu ikatibantem a komparátorem, efektivní aplikace přípravku Firazyr pouze pro pacienty se závažnými atakami, postup výpočtu a hodnot parametru účinnosti a jejich použití pro české prostředí) za dostačující, nicméně na základě vlastního šetření provedl přepočet analýzy nákladové efektivity se zohledněním výše úhrady přípravku Firazyr stanovené v tomto správním řízení, výše úhrady C1-inhibitoru dle stanovisek zdravotních pojišťoven a se zohledněním opakovaného podání ikatibantu nebo jiné terapie při recidivě ataky. Stanovisko Ústavu k farmakoekonomickému hodnocení přípravku Firazyr je uvedeno v části Hodnocení nákladové efektivity a dopadu na rozpočet, na kterou Ústav tímto odkazuje. Žadatel se dále vyjádřil ke svému návrhu na rozšíření indikačního omezení přípravku Firazyr v symptomatické léčbě akutních atak hereditárního angioedému se závažnými záchvaty v oblasti obličeje, abdominální nebo laryngeální bez limitace na případy nevhodnosti alternativní léčby, včetně úvahy o možném nárůstu počtu léčených pacientů. Žadatel uvedl, že podle odborných doporučení (např. Bowen, 2010), která jsou uznávaná i v České republice je přípravek Firazyr nebo C1-inhibitor lékem první volby u obličejových, laryngeálních nebo abdominálních záchvatů HEA. Alternativní terapie k nim tedy neexistuje, a proto na ni nelze odkazovat. Podle epidemiologických dat a informací z center je v těchto dispenzarizováno přibližně 120 pacientů. Počet pacientů, kteří jsou zařazeni v databázi, je 119. Při absenci jiné terapie, kterou může pacient aplikovat sám, tedy v případě akutního stavu, nelze definovat alternativní léčbu. Z těchto důvodů byl žadatel přesvědčen, že nedojde k navýšení počtu pacientů po odstranění limitace nevhodnosti alternativní léčby z indikačního omezení. Ohledně alternativní terapie před dostupností přípravku Firazyr byla většina z pacientů (na základě informací z center) léčena přípravkem Berinert. Ten byl dovážen do České republiky v rámci specifického léčebného programu, program byl po stanovení dočasné úhrady přípravku Firazyr zrušen. Žadatel neměl informace o tom, proč držitel registrace léčivého přípravku Berinert dříve nepožádal o stanovení maximální ceny a výše a podmínek úhrady tohoto přípravku. Žadatel dále uvedl, že do doby stanovení dočasné úhrady přípravku Firazyr nebyla léčba centralizována. Čtyři centra (Praha Motol, Hradec Králové, Plzeň a Brno) byla založena na základě pravomocného rozhodnutí Ústavu (sp.zn.sukls109638/2009), kdy byla přípravku Firazyr stanovena dočasná úhrada s režimem S ( specializovaná pracoviště ). K tomu Ústav uvádí, že odstranil z indikačního omezení přípravku Firazyr omezení úhrady na případy, kdy je alternativní léčba nemožná nebo nevhodná. Ústav tak učinil v souladu se F-CAU-003-06N/25.04.2014 Strana 10 (celkem 44)
stanoviskem České společnosti alergologie a klinické imunologie ze dne 26.2.2014, dle kterého je tato limitace úhrady v rozporu s medicínskou evidencí i s klinickou praxí. Aktuální doporučení pro léčbu hereditárního angioedému 3-6 doporučují podávat u abdominálních, laryngeálních nebo faciálních záchvatů ikatibant (přípravek Firazyr) nebo C1-inhibitor humánní (přípravek Berinert) či C1-inhibitor rekombinantní (přípravek Ruconest). Protože v současné době není v ČR trvale hrazen žádný z léčivých přípravků užívaných v první linii léčby tohoto onemocnění (léčivý přípravek Ruconest je hrazen v rámci dočasné úhrady, která vyprší 30.9.2014, léčivý přípravek Berinert je hrazen dle ustanovení 16 zákona o veřejném zdravotním pojištění za předpokladu souhlasu revizního lékaře) má Ústav za to, že omezení úhrady přípravku Firazyr na nemožnost či nevhodnost alternativní léčby je nadbytečné. Vzhledem k výše uvedenému lze zároveň předpokládat, že tato úprava indikačního omezení nepovede k nárůstu počtu léčených pacientů ve srovnání se současným stavem. Ústav proto vyhověl návrhu žadatele na předmětnou úpravu indikačního omezení přípravku Firazyr. Ústav obdržel dne 10.3.2014 vyjádření účastníků řízení, Česká průmyslová zdravotní pojišťovna, Oborová zdravotní pojišťovna zaměstnanců bank, pojišťoven a stavebnictví, Revírní bratrská pokladna, zdravotní pojišťovna, Vojenská zdravotní pojišťovna České republiky, Zaměstnanecká pojišťovna Škoda, Zdravotní pojišťovna ministerstva vnitra České republiky, všechny t.č. zastoupené MUDr. Jarmilou Bohumínskou, bytem Kloboukova 2227/30, 148 00 Praha 4 (dále jen Svaz zdravotních pojišťoven ) k výzvě k součinnosti Ústavu ze dne 21.2.2014. Účastník řízení Svaz zdravotních pojišťoven uvedl, že přípravek Berinert byl v indikaci symptomatická léčba akutních atak dědičného angioedému u dospělých pacientů se závažnými záchvaty v oblasti abdominální, laryngeální nebo v oblasti obličeje v roce 2013 uhrazen po schválení revizním lékařem pouze 1 pacientovi. Jednalo se o pacienta se záchvaty v laryngeální oblasti, úhrada za 1 balení činila 15960 Kč, celkové náklady byly ve výši 31920,00 Kč (2x 15960,00 Kč). K dalším částem výzvy k součinnosti Ústavu ze dne 21.2.2014 se tento účastník řízení nevyjádřil. Ústav obdržel dne 10.3.2014 vyjádření účastníka řízení, Všeobecná zdravotní pojišťovna České republiky, sídlem Orlická 2020/4, 130 00 Praha 3 (dále jen Všeobecná zdravotní pojišťovna ) k výzvě k součinnosti Ústavu ze dne 21.2.2014. Účastník řízení Všeobecná zdravotní pojišťovna uvedl, že přípravek Berinert byl ve výše uvedené indikaci v roce 2013 uhrazen po schválení revizním lékařem pouze v několika případech v rámci preventivního podání. Jednalo se o 1 dospělého pacienta (2 balení, celkové náklady 35115,70 Kč) a 2 dětské pacienty (první dětský pacient: 2 balení, celkové náklady 35231,40 Kč, druhý dětský pacient: 3 balení, celkové náklady 52847,10 Kč), součet nákladů na všechny pacienty činil 123194,20 Kč. V případě dospělých pacientů byl tedy přípravek Firazyr podán pouze 1 pacientovi, úhrada za 1 balení činila 17557,85 Kč, celkové náklady byly ve výši 35115,70 Kč (2x 17557,85 Kč). K dalším částem výzvy k součinnosti Ústavu ze dne 21.2.2014 se tento účastník řízení nevyjádřil. K tomu Ústav uvádí, že účastníci řízení Svaz zdravotních pojišťoven i Všeobecná zdravotní pojišťovna ve svých stanoviscích potvrdili, že léčivý přípravek Berinert byl ve výše uvedené indikaci hrazen z veřejných prostředků v ČR v roce 2013 (úhrada dle ustanovení 16 zákona o veřejném zdravotním pojištění). Z tohoto důvodu a s ohledem na doporučení přípravku Berinert v léčbě akutních atak hereditárního angioedému v rámci aktuálních doporučení 3-6, lze považovat volbu tohoto přípravku v analýze nákladové efektivity přípravku Firazyr předložené žadatelem za správnou. Podrobněji se Ústav k této problematice vyjadřuje v části Hodnocení nákladové efektivity a dopadu na rozpočet, na kterou Ústav tímto odkazuje. F-CAU-003-06N/25.04.2014 Strana 11 (celkem 44)
Dne 7.4.2014 obdržel Ústav plné moci udělené jednotlivými členy Svazu zdravotních pojišťoven zaměstnanci Svazu zdravotních pojišťoven Ing. Marcele Malinové, narozené 25.6.1965, bytem Polní 331, 273 53 Hostouň, k zastupování a konání úkonů v rámci správních řízení vedených Ústavem, a to od 1.4.2014 do 30.6.2014. Vzhledem k této skutečnosti budou úkony ve správním řízení činěny vůči Ing. Marcele Malinové jako oprávněnému zástupci výše uvedených subjektů. V návaznosti na to byly uvedené plné moci vloženy do spisu. Ústav vložil dne 17.4.2014 do spisu hodnotící zprávu společně s dalšími podklady pro rozhodnutí. Dne 17.4.2014 ukončil Ústav shromažďování podkladů pro rozhodnutí a o této skutečnosti informoval všechny účastníky řízení prostřednictvím sdělení sp.zn.sukls19330/2014, č.j.sukl67918/2014 ze dne 17.4.2014. Současně byli účastníci informováni, že v souladu s ustanovením 39g odst. 5 zákona o veřejném zdravotním pojištění jsou oprávněni vyjádřit se k podkladům pro rozhodnutí ve lhůtě 10 dnů ode dne doručení předmětného sdělení. Žádný z účastníků řízení se k podkladům pro rozhodnutí ve stanovené lhůtě nevyjádřil. Ústav obdržel dne 25.4.2014 vyjádření České společnosti alergologie a klinické imunologie. Tato odborná společnost uvedla, že nemá žádné připomínky k hodnotící zprávě Ústavu pro přípravek Firazyr. Ústav shromáždil pro rozhodnutí zejména tyto podklady: 1, SPC posuzovaných léčivých přípravků, http://www.sukl.cz/modules/medication/search.php 2, ATC/DDD Index 2014, WHO Collaborating Centre for Drug Statistics metodology, http://www.whocc.no/atc_ddd_index/ 3, Bowen T. et al., 2010 International consensus algorithm for the diagnosis, therapy and management of hereditary angioedema, Allergy, Asthma & Clinical Immunology 2010, 6:24, 1-13 4, Cicardi M. et al., Evidence-based recommendations for the therapeutic management of angioedema owing to hereditary C1-inhibitor deficiency: consensus report of an International Working Group, Allergy 67 (2012) 147-157 5, Lang M.D. et al., International consensus on hereditary and acquired angioedema, Ann Allergy Asthma Immunol 109 (2012) 395-402 6, Craig T. et al., WAO Guideline for the Management of Hereditary Angioedema, WAO Journal 2012; 5: 182 199 7, Místo v terapii - Firazyr (Ikatibant), podklad předložený v rámci žádosti, 2014 8, Stanovisko České společnosti alergologie a klinické imunologie k léčbě hereditárního angioedému ze dne 26.2.2014 9, Lumry R.W. et al., Randomized placebo-controlled trial of the bradykinin B2 receptor antagonist ikatibant for the treatment of acute attacks of hereditary angioedema: the FAST-3 trial, Ann Allergy Asthma Immunol., 2011; 107 :529-537 10, Kuřecová B. et al., Hereditární angioedém v těhotenství, Prakt Gyn 2006, 10(2), 57-59, http://www.praktickagynekologie.cz/pdf/pg_06_02_03.pdf 11, Králíčková P. et al., Hereditární angioedém - opomíjená diagnóza, Vnitř Lék 2010, 56 (9): 927-931, http://www.vnitrnilekarstvi.cz/pdf/vl_10_09_05.pdf 12, Maurer M. et al., Hereditary Angioedema Attacks Resolve Faster and Are Shorter after Early Icatibant Treatment, PLoS ONE 8(2): e53773. doi:10.1371/journal.pone.0053773 13, Kawalec P. et al., Administration of conestat alfa, human C1 esterase inhibitor and icatibant in the treatment of acute angioedema attacks in adults with hereditary angioedema due to C1 esterase inhibitor deficiency. Treatment comparison based on systematic review results, Pneumonol. Alergol. Pol. 2013; 81: 95-104 F-CAU-003-06N/25.04.2014 Strana 12 (celkem 44)
14, Krčmová I. et al., Ikatibant Effectiveness and Utilisation in Patients with Hereditary Angioedema: Results From the Czech Republic Database, Presented at European Academy of Allergy and Clinical Immunology (EAACI)-World Allergy Organization (WAO) Congress 2013, 22-26 June 2013, Milan, Italy 15, Cicardi et al., Icatibant, a New Bradykinin-Receptor Antagonist, in Hereditary Angioedema, N Engl J Med 2010, 363: 532-541 16, Craig TJ. et al., C1 esterase inhibitor concentrate in 1085 Hereditary Angioedema attacks - final results of the I.M.P.A.C.T.2 study, Allergy 66, 2011, 1604-1611 17, Cenové reference ke stanovení základní úhrady přípravku Firazyr vložené do spisu dne 28.2.2014 pod č.j.sukl37536/2014 Ústav vzal v úvahu všechny skutečnosti shromážděné v průběhu správního řízení, a to: Indikace, pro které je navrhována úhrada Návrh žadatele: Přípravek Firazyr je určen k symptomatické léčbě akutních atak dědičného angioedému (HAE) u dospělých pacientů (s deficitem inhibitoru C1-esterázy). Stanovisko Ústavu: Indikace navrhované žadatelem jsou v souladu s SPC 1 léčivého přípravku Firazyr. Posouzení terapeutické zaměnitelnosti Léčivý přípravek Firazyr obsahuje léčivou látku ikatibant a je dle SPC 1 indikován k symptomatické léčbě akutních atak dědičného angioedému (HAE) u dospělých pacientů (s deficitem inhibitoru C1- esterázy). Ikatibant je selektivní kompetitivní antagonista bradykininových receptorů typu 2. Je to syntetický dekapeptid, který je strukturálně podobný bradykininu, obsahuje však 5 neproteinogenních aminokyselin 1. Údaje o účinnosti a bezpečnosti ikatibantu byly získány v rámci iniciální otevřené studie fáze II a v rámci tří kontrolovaných studií fáze III. Klinické studie fáze III (FAST-1 a FAST-2) byly randomizované, dvojitě zaslepené, kontrolované studie, které měly stejné uspořádání s výjimkou komparátoru (jedna s perorálně podávanou kyselinou tranexámovou jako komparátorem a jedna kontrolovaná placebem). Celkem 130 pacientů bylo randomizováno do skupin, kterým byl podáván buď ikatibant v dávce 30 mg (63 pacientů), nebo kontrolní látka (kyselina tranexámová u 38 pacientů, nebo placebo u 29 pacientů). Následné epizody dědičného angioedému byly léčeny v rámci otevřené rozšířené studie. Pacientům s příznaky laryngeálního angioedému byl ikatibant podáván v otevřené studii. Primárním cílovým parametrem účinnosti byla doba do začátku odeznívání příznaků určovaná pomocí vizuální analogové škály (VAS). FAST-3 byla randomizovaná, placebem kontrolovaná studie s paralelními skupinami u 98 dospělých pacientů s mediánem věku 36 let. Pacienti byli randomizováni k podávání buď ikatibantu 30 mg nebo placeba subkutánní injekcí. U podskupiny pacientů v této studii se vyskytly akutní ataky dědičného angioedému během užívání androgenů, antifibrinolytik nebo inhibitorů C1. Primárním cílovým parametrem byla doba do začátku odeznívání příznaků hodnocená pomocí kompozitního skóre třípoložkové vizuální analogové škály (VAS-3) sestávající z hodnocení otoku kůže, bolesti kůže a bolesti břicha. V těchto studiích byl u pacientů užívajících ikatibant zaznamenán kratší medián doby do začátku odeznívání příznaků (v první studii 2,0 hodiny, ve druhé 2,5 hodiny a ve třetí 2,0 hodiny) ve srovnání s kyselinou tranexámovou (12,0 hodin) a s placebem (4,6 a 19,8 hodiny). F-CAU-003-06N/25.04.2014 Strana 13 (celkem 44)
V integrované analýze těchto kontrolovaných studií fáze III byly doba do začátku odeznívání příznaků a doba do začátku odeznívání primárních příznaků podobné bez ohledu na věkovou skupinu, pohlaví, rasu, tělesnou hmotnost nebo na to, zda pacient užíval androgeny nebo antifibrinolytika nebo ne. Odpověď na léčbu byla rovněž konzistentní při opakovaných atakách v kontrolovaných studiích fáze III. Celkem bylo u 225 pacientů léčeno 987 atak akutního dědičného angioedému podáním 1076 dávek 30 mg ikatibantu. V hodnocení prvních 5 atak léčených ikatibantem (621 dávek pro 582 atak) byla doba do začátku odeznívání příznaků podobná pro všechny ataky. 92,9 % těchto atak bylo léčeno jedinou dávkou ikatibantu. V otevřené rozšířené fázi studií FAST-1 a FAST-2 bylo léčeno 126 pacientů, u nichž se vyskytlo celkem 714 samostatných atak. Výsledky týkající se účinnosti léčby byly podobné výsledkům zaznamenaným v kontrolované fázi studií. Většina atak, které se vyskytly v obou studiích (88,2% ve studii FAST-1 a 89,8% ve studii FAST-2), vyžadovala pouze jedinou dávku ikatibantu. Celkem bylo v těchto kontrolovaných klinických studiích fáze III léčeno 60 pacientů s atakami dědičného angioedému postihujícími hrtan. Výsledky ohledně doby do začátku odeznívání příznaků byly podobné jako u pacientů s nelaryngeálními atakami dědičného angioedému. Dědičný (hereditární) angioedém je autosomálně dominantní onemocnění způsobené chybějícím nebo dysfunkčním inhibitorem C1 esterázy. Klinicky se projevuje snížení aktivity inhibitoru C1- esterázy o více než 50% 11. V populaci se onemocnění vyskytuje s frekvencí 1: 50 000 až 1:150 000, bez závislosti na rase a pohlaví. Obvykle se manifestuje ve školním věku až ve 2. dekádě života 10. Ataky dědičného angioedému jsou provázeny zvýšeným uvolňováním bradykininu, což je klíčový mediátor rozvoje klinických příznaků. Dědičný angioedém se projevuje jako periodické ataky podkožního anebo submukózního edému, který postihuje horní dýchací cesty, kůži a gastrointestinální trakt. Ataka obvykle trvá 2-5 dní. Spouštěcím mechanismem pro vznik otoků může být lokální fyzický inzult, trauma, anxieta, stres nebo infekce. Též může být vyvolána léčivy obsahující estrogeny nebo inhibitory ACE 10. Dle aktuálních mezinárodních doporučení pro terapii hereditárního angioedému 3-6 je při akutních stavech doporučována následující léčba: a) inhibitor C1 esterázy (v ČR je registrován přípravek Berinert, který nemá stanovenu úhradu z veřejného zdravotního pojištění), b) konestat alfa (v ČR je registrován přípravek Ruconest, který je hrazen v rámci dočasné úhrady jako vysoce inovativní přípravek), c) ekalantid (v ČR není registrován), d) ikatibant (v ČR je registrován přípravek Firazyr, který je hrazen v rámci dočasné úhrady jako vysoce inovativní přípravek, a je předmětem posouzení v tomto správním řízení). Použití čerstvě mražené plazmy není standardně doporučeno, protože může v některých případech vést ke zhoršení symptomů záchvatů, a je zde také riziko virové transmise 5. Použití jiných terapeutických modalit (např. antifibrinolytika, androgeny) se rovněž nedoporučuje z důvodu nedostatku dat o účinnosti a bezpečnosti těchto látek 3. Komparativní srovnání (head-to-head) není mezi jednotlivými intervencemi doporučenými v první linii léčby tohoto onemocnění (přípravky Firazyr, Berinert a Ruconest) k dispozici. Přípravek Firazyr (léčivá látka ikatibant) byl v klinických studiích srovnáván pouze s placebem a kyselinou tranexámovou, která však není pro indikaci akutní stavy hereditárního angioedému v ČR registrována. Přípravek Firazyr je určen k subkutánnímu podání a může být podáván samotným pacientem nebo ošetřující osobou po proškolení v technice subkutánní injekce provedeném zdravotnickým pracovníkem. F-CAU-003-06N/25.04.2014 Strana 14 (celkem 44)
Přípravek Berinert (léčivá látka inhibitor C1 esterázy) je vyráběn z lidské plazmy, proto zde nelze zcela vyloučit možnost přenosu infekčních agens. Nevýhodou podání inhibitoru C1 esterázy je také riziko výskytu anafylaktické nebo alergické reakce. Přípravek Berinert se podává pomalu intravenózně injekcí nebo infuzí. Přípravek Ruconest (léčivá látka konestat alfa) obsahuje rekombinantní analog lidského inhibitoru C1 esterázy a je podáván zdravotnickým pracovníkem intravenózní injekcí. Při podání tohoto přípravku je s ohledem na jeho způsob výroby (extrakce z mléka králíků) potřeba u pacientů, kteří ještě nebyli léčeni, nutné provedení testu na přítomnost IgE protilátek proti králičímu epitelu. Přípravek Ruconest je v současné době hrazen z prostředků veřejného zdravotního pojištění v rámci dočasné úhrady jako vysoce inovativní, nejedná se o terapii s trvalou úhradou. Terapií s trvalou úhradou není ani přípravek Berinert, který je dle výše uvedených stanovisek zdravotních pojišťoven hrazen z veřejných prostředků po schválení revizním lékařem na základě ustanovení 16 zákona o veřejném zdravotním pojištění. Z výše uvedeného plyne, že léčivý přípravek Firazyr je z hlediska účinnosti, bezpečnosti a klinického použití terapeuticky nezaměnitelný s přípravky s obsahem jiné léčivé látky trvale hrazenými z veřejných prostředků a je v tomto správním řízení posuzován samostatně. Referenční indikací je symptomatická léčba akutních atak dědičného angioedému u dospělých pacientů. Tato referenční indikace je stanovena v souladu s registrovanými indikacemi posuzovaného přípravku a zohledňuje jeho použití v klinické praxi. Zařazení do referenční skupiny Návrh žadatele: Léčivý přípravek není zařazený do referenční skupiny. Stanovisko Ústavu: Ústav v probíhajícím správním řízení posoudil terapeutickou zaměnitelnost, účinnost, bezpečnost a klinické využití posuzovaného léčivého přípravku v souladu s ustanovením 39c odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění. Konstatuje, že přípravek svými vlastnostmi (viz část terapeutická zaměnitelnost) neodpovídá žádné skupině léčivých přípravků v zásadě terapeuticky zaměnitelných s obdobnou nebo blízkou účinností a bezpečností a s obdobným klinickým využitím (dále jen "referenční skupina"), tak jak jsou stanoveny vyhláškou č. 384/2007 Sb. a proto přípravek Firazyr do žádné referenční skupiny nezařazuje. Posouzení inovativnosti Návrh žadatele: Léčivý přípravek není vysoce inovativní. Stanovisko Ústavu: Za vysoce inovativní přípravky jsou považovány dle dikce vyhlášky č. 376/2011 Sb. léčivé přípravky obsahující léčivou látku, kterou lze využít k léčbě vysoce závažných onemocnění, která dosud nebyla ovlivnitelná jiným přípravkem, nebo přípravky představující zásadní zlepšení léčby oproti stávající terapii. Za vysoce inovativní léčivé přípravky se pro účely stanovení maximální ceny a výše a podmínek úhrady dle ustanovení 39a odst. 8 a 39d odst. 1 a 2 zákona o veřejném zdravotním pojištění dále považují přípravky určené k terapii vysoce závažných onemocnění, u kterých dosud není znám dostatek údajů o nákladové efektivitě nebo výsledcích léčby při použití v klinické praxi, tehdy, odůvodňují-li dostupné údaje dostatečně průkazně jejich přínos pro léčbu, jestliže: přípravky F-CAU-003-06N/25.04.2014 Strana 15 (celkem 44)