Obecné principy protinádorové farmakoterapie

Obecné principy protinádorové farmakoterapie doc. Ing. Jaroslav Chládek, Ph.D. Ústav farmakologie Epidemiologie nádorových onemocnění v průběhu života postihne nádorové onemocnění každého třetího obyvatele ČR a každý čtvrtý na toto onemocnění zemře údaje Americké onkologické společnosti: celoživotní riziko vzniku maligního nádoru: muži 44,7 %, ženy 38,0 % celoživotní riziko úmrtí na maligní nádor: muži 23,6 %, ženy 25,0 % Epidemiologie nádorových onemocnění nejčastější nádorová onemocnění v ČR: muži: bronchy a plíce, tlusté střevo a konečník, prostata > ledviny ženy: prs, tlusté střevo a konečník > tělo a čípek dělohy, vaječníky, ledviny v porovnání s Evropou je ČR v incidenci všech nádorových onemocnění na třetím místě za Maďarskem a Francií. Na prvním místě je ČR v incidenci kolorektálního karcinomu a karcinomu ledviny (toto srovnání nezahrnulo nádorová onemocnění kůže) 1

Protinádorová farmakoterapie konvenční protinádorová (klasická cytostatika) látky s cytotoxickým a/nebo cytostatickým účinkem zastavení růstu, dělení nebo smrt zasažených buněk hormonální protinádorová farmakoterapie zpomalení nebo zastavení růstu hormon-senzitivních ( hormon-dependentních ) nádorů potlačením fyziologické produkce hormonů nebo jejich vazby na receptory v nádorových buňkách Protinádorová farmakoterapie cílená protinádorová farmakoterapie směřujena specifické molekulární cíle v nádorových buňkách specifické inhibitory s malou molekulou terapeutické monoklonální protilátky proti nádorovým antigenům imunoterapie imunomodulátory, protinádorové vakcíny Postavení v komplexní léčbě pevných nádorů u 66% nemocných je dg. stanovena ve stadiu lokalizovaného tumoru 33% je vyléčeno lokálními metodami (chirurgie, radioterapie) u 33% musejí být lokální léčebné metody doplněny chemoterapií, která významně ovlivňuje výsledek léčby (dosažení dlouhodobé remise, délka života) 34% nemocných má v době dg. pokročilé metastazující onemocnění má pouze paliativní účinek = snížení morbidity, nádorové bolesti, zlepšení kvality života; vyléčení nebo významné prodloužení života je málo pravděpodobné; pečlivě se zvažují rizika a prospěch a její intenzita je nižší vyléčení je málo pravděpodobné (< 4% nemocných) 2

Postavení v komplexní léčbě pevných nádorů uvedený procentní poměr se mezi jednotlivými nádorovými onemocněními liší Indikace protinádorové Faktory ovlivňující indikaci : druh nádorového onemocnění citlivost nádoru k chemoterapii rozsah onemocnění při zahájení léčby lokalizovaný nádor přítomnost metastáz celkový zdravotní stav nemocného věk, přidružená onemocnění, předchozí onkologická léčba apod. Indikace protinádorové léčebná (kurativní) pravděpodobnost vyléčení nebo dlouhodobější remise je bez nízká a při jejím použití vysoká (60-100%), a to v závislosti na intenzitě léčby pokud to celkový zdravotní stav nemocného a jeho individuální fenotyp (tolerance NÚ) umožňuje, volí se vysokodávkovaná agresivní kombinací chemoterapeutik využívající všechny dostupné léčebné prostředky (farmakologická protektiva, transplantace kostní dřeně, růstové faktory podporující krvetvorbu a jiné prostředky) připouští se vysoké riziko intenzivní a značný dyskomfort nemocného (dlouhodobější hospitalizace, závažné NÚ) 3

Indikace protinádorové adjuvantní (zařazená po lokálních metodách léčby) při statistickém hodnocení ve velkých skupinách nemocných mírně snižuje mortalitu (např. z 50% na 40%) a/nebo významně prodlužuje přežívání pečlivě se váží vysoké riziko spojené s agresivní vysokodávkovanou terapií (dřeňový útlum, dlouhodobá hospitalizace spojená s rizikem infekce apod.), které u některých nemocných může převážit nad prospěchem léčby poměr benefit/riziko je individuální (přidružená závažná onemocnění, věk nemocného aj.) hledají se ukazatele (biomarkery), které by pomohly rozhodnout, kdy zařadit agresivnější léčbu a u kterých nemocných stačí standardní postup Indikace protinádorové paliativní při statistickém hodnocení výsledků ve velkých skupinách nemocných je pravděpodobnost vyléčení bez i při jejím zařazení stejná a obvykle nízká (5-20%) nebo je prodloužení remise onemocnění krátkodobé (měsíce) snižuje morbiditu a zlepšuje kvalitu zbývajícího života nepřipouští se vysoké riziko a značně snížená kvalita života spojená s agresivní vysokodávkovanou chemoterapií Odlišnosti nádorové buňky nekontrolovaná proliferace (autonomní prorůstové signály, buňky nereagují na inhibiční signály) dediferenciace a ztráta původní funkce nesmrtelnost (nádorové buňky se nedělí jen po omezený počet generací jako zdravé buňky) invazivnost nádoru - průnik do okolních tkání (proteázy, růstové faktory, neoangiogeneze) tvorba metastáz chromozomální nestabilita - je nepříznivá z důvodu rychlého vývoje obranných mechanizmů nádorové buňky po expozici cytostatikům 4

Odlišnosti nádorové buňky a selektivita klasická chemoterapeutika snižují buněčnou proliferaci a/nebo indukují apoptózu a nekrózu nádorových buněk zásahem do mechanizmů a struktur společných se zdravými buňkami zásah do DNA replikace a transkripce, translace, mitózy, proteosyntézy nádorové buňky jsou odvozeny od buněk vlastního organizmu a docílit selektivitu účinku podobnou jako při antimikrobiální chemoterapii je nemožné selektivita ve smyslu silného účinku na buňky maligní (terapeutický účinek) a slabého na zdravé buňky (nežádoucí účinky) je nízká a protinádorová má proto řadu nežádoucích účinků Odlišnosti nádorové buňky a selektivita nejvíce jsou postiženy tkáně s vysokou proliferační aktivitou: kostní dřeň, střevní mukóza, gonády, vlasové folikuly o ovlivnění specifických vlastností nádorů (dediferenciace, neoangiogeneze, tvorba metastáz, specifické signální mechanizmy aj.) usiluje cílená léčba, která má méně závažných nežádoucích účinků Odlišnosti nádorové buňky a selektivita o dosažení lepšího poměru terapeutický účinek/nú usiluje také strategie cílené (selektivní) distribuce klasických chemoterapeutik do nádorových buněk pomocí modifikovaných forem: speciální farmaceutické technologie: cytostatika vázaná v lipozomech (lipidové částice s vnitřním vodním prostředím), pegylace = vazba cytostatika na polyethylenglykol, vazba na albumin aj. 5

Rezistence nádorových buněk na chemoterapii primární rezistence opakem je přirozená citlivost nádoru vůči cytostatikům sekundární (získaná) rezistence vzniká jako obranný mechanizmus nádorové buňky po expozici cytostatikům n. buňka obvykle zapojuje několik obranných mechanizmů současně indukční fáze (indukce remise) je proto vedena vysokými dávkami a kombinací cytostatik, aby rychle došlo k co největší redukci populace n. buněk mnohočetná ( zkřížená ) rezistence obranný mechanizmus nádorové buňky vyvinutý po expozici jednomu cytostatiku snižuje účinek i jiných cytostatik s odlišným mechanizmem účinku Mechanismy získané rezistence nádorových buněk 1/ snížení koncentrace aktivního léčiva v buňce: 1a/ transportní mechanizmy: snížený prostup plazmatickou membránou, zvýšený transport z buňky 1b/ zvýšená metabolická inaktivace 1c/ snížená aktivace 1d/ zvýšená vazba na alternativní cíle (např. glutathion) a v lysozomech 2/ změna stuktury a indukce exprese specifických buněčných cílů pro cytostatika 3/ zvýšená oprava poškozené DNA 1a aktivní léčivo 1b 2 cílový enzym neaktivní metabolit 3 DNA neaktivní léčivo 1c aktivní metabolit 1d vazebná místa Rozdělení nádorových onemocnění podle citlivosti na chemoterapii vysoká citlivost - vysoká pravděpodobnost léčebného účinku : akutní lymfoblastická leukémie u dětí, Hodgkinova choroba, testikulární nádory, Wilmsův tumor, Ewingův sarkom a další střední citlivost - zvyšuje procento nemocných s dosaženou remisí a významně prodlužuje život: AML dospělých, mnohočetný myelom, lymfocytární lymfom, neuroblastom, karcinom prostaty, prsu, dělohy, osteosarkom a další nízká citlivost - paliativní : karcinom pankreatu, žlučníku, Grawitzův nádor, kolorektální karcinom, karcinom močového měchýře, nemalobuněčný karcinom plic, hepatocelulární karcinom a další 6

Rozdělení nádorových onemocnění podle citlivosti na chemoterapii vysoký absolutní nárůst procenta nemocných přežívajících 5 let od zahájení léčby, docílený zařazením, je např. u testikulárních nádorů (o 40%), lymfomů (o 13%), a karcinomu děložního čípku (o 12%) zařazení naopak nepřináší žádné zlepšení pětiletého přežívání u karcinomu prostaty a pankreatu, kožního melanomu, mnohočetného myelomu, karcinomu močového měchýře a ledviny Úspěšnost léčby nádorových onemocnění na začátku 20. století onemocnění invazivním tumorem (karcinomy, sarkomy, krevní nádory) přežívalo méně než 10% nemocných na konci 20. století je to více než 50%. Je to důsledek pokroku v diagnostice (včasné zahájení léčby) a ve všech způsobech léčby - chirurgii, radioterapii ale především v chemoterapii cytostatiky a v podpůrné léčbě vysoká úspěšnost léčby: akutní lymfoblastická leukémie u dětí (vyléčeno více než 80 %), Hodgkinova nemoc (vyléčeno více než 90%) onemocnění s velmi nízkou pravděpodobností přežití 5 let od diagnózy: karcimom pankreatu 4%, jater 7%, glioblastom 5%, nemalobuněčný karcinom plic 15% Úspěšnost léčby nádorových onemocnění 7

Úspěšnost léčby nádorových onemocnění ovlivňují faktory: primární a získaná rezistence rychlost růstu (zdvojovací čas) nádoru růstová frakce nádoru = poměr proliferujících a neproliferujících buněk nádoru (klidové buňky + buňky bez schopnosti růstu) klidové buňky jsou na většinu cytostatik necitlivé fáze buněčného cyklu, ve které se většina nádorových buněk nachází mechanizmus účinku, místo zásahu cytostatika v cyklu buněčného dělení lokalizace nádoru: nádory za biologickými bariérami - např. v CNS, jsou vystaveny nižším koncentracím cytostatik Buněčný cyklus a selektivita účinku cytostatika podle místa zásahu zařazení k jiným druhům léčby (chirurgie, radioterapie): adjuvantní : následuje po lokální léčbě. Cílem je likvidace zbytkové populace buněk primárního ložiska nádoru a metastáz neoadjuvantní : předchází lokální léčbu. Cílem je snížení masy nádoru před operací ( umožní radikální výkon, sníží operační zátěž apod.) 8

agresivní (útočná) vysokodávková má za cíl rychle snížit populaci nádorových buněk, aby se předešlo rozvoji získané rezistence v době stanovení diagnózy má většina nádorů již 109 a více buněk, při maximální odpovědi na indukční chemoterapii je možné očekávat odstranění 99,9 % původního počtu (tj. pokles o 3 řády), přežívá 106 nádorových buněk, z nichž mohou vzniknout rezistentní klony limitujícím faktorem je cytotoxicita vůči zdravým buňkám, obvykle útlum krvetvorby (zejména neutropenie) podávají se cykly s vhodně zvolenými intervaly pro regeneraci zdravých buněk využívá se podpůrná léčba: podání hematopoetických růstových faktorů a transplantace krvetvorných buněk cyklická vysokodávkovaná intervaly mezi cykly závisejí na zdvojovacím čase nádoru a době nutné pro regeneraci kostní dřeně, která je kratší než čas potřebný pro obnovu růstu nádorů citlivých na chemoterapii při rozvoji sekundární rezistence je pozorována stále menší odpověď na následující cykly, až se obnoví nádorový růst (červená křivka) regenerační schopnost kostní dřeně je individuální, s rostoucím počtem cyklů se snižuje, závisí na celkovém zdravotním stavu a předchozí léčbě (snižuje se po radioterapii) vliv cyklické vysokodávkované na krvetvorbu proliferující buňky kostní dřeně jsou citlivé, klidové jsou minimálně zasaženy chemoterapií po některých cytostaticích pozorujeme rychlou obnovu krvetvorby (cyclofosphamid, doxorubicin, etoposid), u jiných je regenerace pomalá (busulfan, melfalan, deriváty nitrózomočoviny) některá cytostatika mají minimální (bleomycin, vinkristin) nebo malý (metotrexát) vliv na kostní dřeň 9

kombinační vysokodávkovaná monoterapie obvykle nevede k úspěchu pro neúplnou remisi a rychlý rozvoj rezistence a podání více chemoterapeutik s různými mechanizmy účinku podstatně zlepšuje výsledky sekvenční vysokodávkovaná = postupné podávání maximálně tolerovaných dávek jednotlivých léčiv dávku limitující toxicita cytostatik v kombinaci musí být odlišného druhu aditivní nebo synergický účinek mají obvykle látky s různým mechanizmem cytotoxického/cytostatického účinku např. alkylující látky a inhibitory mitózy kombinační vysokodávkovaná kombinace látek se stejným mechanizmem metabolické aktivace nebo inaktivace je obvykle nevýhodná (kompetice) nevýhodná je kombinace látek podléhajících zkřížené (mnohočetné) rezistenci optimalizace dávkové intenzity optimalizace cesty a způsobu podání vzhledem k farmakokinetice a druhu nádoru: dlouhodobá kontinuální i.v. infúze (pomalu rostoucí nádory, rychle eliminovaná léčiva) i.a. podání do a. hepatica u jaterních nádorů (regionální cytostatiky s velkým efektem prvního průchodu játry snižuje systémovou dostupnost cytostatika a tím NÚ na jiné orgány) 10

biochemická modulace účinku cytostatika (zesílení): 5-fluoruracil + leukovorin využití cirkadiálních rytmů: toxický účinek závisí na době podání: např. neurotoxicita oxaliplatiny je nižší při podání v odpoledních hodinách) Individualizace dávkování většiny cytostatik se individualizuje podle tělesného povrchu (doporučená dávka na m 2 tělesný povrch) dávkování busulfanu se provádí podle ideální tělesné hmotnosti (doporučená dávka na kg ideální tělesná hmotnost) snížení dávky při snížené funkci jater a ledvin optimalizace dávkování leukovorinu (antidotum metotrexátu) se řídí podle terapeutického monitorování (TDM): měření koncentrace metotrexátu po ukončení infúze vysokodávkovaného metotrexátu a zvyšování dávek leukovorinu + hydratace + alkalinizace moči v případě pomalé eliminace léčiva Individualizace dávkování cytostatik podle farmakokinetického principu (úprava dávky podle změřených koncentrací) je doporučováno u některých látek s vysokou interindividuální variabilitou farmakokinetiky (např. 5- fluorouracil), ale v praxi se provádí málo často 11

Individualizace vyšetření genetického polymorfizmu před zahájením farmakoterapie pro odhad rizika toxicity nebo pravděpodobnosti dobré odpovědi na léčbu: enzymy metabolizující cytostatika (cytochrom P450, glutathion transferáza, thiopurin metyltransferáza, dihydropyrimidin dehydrogenáza) transportérů pro léčiva (např. P-glykoprotein, BCRP) cílových proteinů (thymidylátsyntáza, methylentetrahydrofolátreduktáza aj.) jedná se o moderní výzkumný trend, v praxi se zatím tyto postupy výrazněji v léčbě nádorových onemocnění neprosadily Nežádoucí účinky akutní toxicita je společná pro většinu klasických chemoterapeutik (liší se intenzita): kostní dřeň, střevní mukóza, gonády, vlasové folikuly nauzea, zvracení chronická toxicita je naopak většinou specifická pro léčivo nebo skupinu léčiv např. kardiotoxicita, nefrotoxicita, plicní fibróza Nežádoucí účinky většina cytostatik vykazuje toxicitu vůči kostní dřeni útlum krvetvorby neutropenie, anémie, trombocytopenie riziko infekce, únava, krvácení léčiva s nižší hematotoxicitou jsou cisplatina, vinkristin, bleomycin nežádoucí účinky na GIT- střevo, ústní dutina orální a intestinální mukozitidy a ulcerace, průjem porušení slizniční bariéry- hrozí infekce zejména doxorubicin, cytarabin, metotrexát nežádoucí účinky na gonády menstruační poruchy, porucha spermatogeneze, sterilita většina cytostatik, riziko se liší 12

Nežádoucí účinky mutageneze, karcinogeneze, teratogeneze zejména alkylující látky sekundární nádory jsou nejčastěji akutní leukemie 2-4 roky po ukončení léčby relativní zvýšení rizika vzniku sekundární malignity během 20 let po ukončení léčby primárního nádoru v dětském věku (Robinson LL, Pediatr Radiol 2009) : všechna nádorová onemocnění: 6,4 osteosarkom: 19, karcinom prsu: 16, karcinom štítné žlázy 11, nádory CNS: 10 x, leukemie: 7 x rizikové faktory: léčba alkylujícími látkami, ženské pohlaví, primární nádor = Hodgkinův lymfom, dg. v časnějším věku Nežádoucí účinky kardiotoxicita antracykliny nefrotoxicita cisplatina, metotrexát hepatotoxicita antimetabolity (5-fluorouracil, 6-merkaptopurin aj.) intersticiální plicní nemoc bleomycin, busulfan, 5-fluorouracil alergická reakce až anafylaktický šok alkaloidy Vinca rosea (vinkristin aj.), taxany, asparagináza poškození buňek vlasových folikulů alopecie (reverzibilní) nejvíce alkylující látky, taxany, antracykliny Nežádoucí účinky nauzea, zvracení, nechutenství nejvíce cisplatina, dakarbazin, doxorubicin začíná již běhen prvních hodin po zahájení podávání cytostatika nejedná se o přímý vliv na intestinální mukózu ale o přímou stimulaci chemoreceptorů v mozkovém kmeni dobrý účinek setronů (blokátory 5HT 3 receptorů) 13

Nežádoucí účinky neurologické postižení: periferní neuropatie (vinkristin a další vinkové alkaloidy, cisplatina) vzácněji trvalé motorické postižení ototoxicita cisplatiny poškození kůže 5-fluorouracil fotosenzibilizace Snižování nežádoucích účinků podpůrnou terapií antidota a protektiva: hematotoxicita (útlum krvetvorby): transplantace autologních kmenových buněk, hematopoetické růstové faktory využití antagonisty: metotrexát (antifolát) + leukovorin (folát) MESNA (merkaptoethansulfonát sodný) - donor SH-skupin, snižuje toxicitu cyklofosfamidu vůči močovému měchýři dexrazoxan - chelátor železa snižuje kardiotoxicitu antracyklinů amifostin snižuje hematotoxicitu, ototoxicitu, neurotoxicitu alkylujících cytostatik a ozařování Další podpůrná terapie antiemetika (setrony - blokátory 5-HT 3 receptorů) prevence a léčba infekčních komplikací (febrilní neutropenie) antibiotiky a antimykotiky prevence urátové nefropatie (alopurinol) enterální a parenterální výživa tišení bolesti péče o psychický stav (antidepresiva) 14

Literatura Povinná literatura Dagmar Lincová, Hassan Farghali a kol. Základní a aplikovaná farmakologie, Galén, 2. vyd., 2007, ISBN-13: 978-80-7262-373-0 Doporučená literatura Martínková Jiřina a kol. Farmakologie pro studenty zdravotnických oborů, Praha: Grada Publishing 2007, ISBN: 978-80-247-1356-4 Klener P. Klinická onkologie, Karolinum 2004, ISBN: 802460468X Klener P., Klener P. jr. Nová protinádorová léčiva a léčebné strategie v onkologii. Praha: Grada Publishing 2010, ISBN: 978-80- 247-2808-7. Kontaktní informace doc. Ing. Jaroslav Chládek, Ph.D. Ústav farmakologie 495816104 chladekj@lfhk.cuni.cz 15