MINIMONOGRAFIE ČSSN 4/06 Čes. a slov. Neurol. Neurochir., 69/102, 2006, No. 4, p. 241 258. Parkinsonova nemoc Růžička E. Neurologická klinika 1. LF UK a VFN, Praha Prof. MUDr. Evžen Růžička, DrSc. absolvoval FVL UK v Praze (1982, Cena rektora UK), poté vykonával studijní pobyt na Ústavu lékařské chemie a biochemie FVL UK a zároveň pracoval jako nehonorovaný lékař Neurologické kliniky FVL UK, od 1985 postupně jako sekundární lékař, vědecký pracovník a odborný asistent téže kliniky. 1985 a 1988 získal I. a II. atestaci z neurologie, 1992 a 2001 tituly kandidáta a doktora věd, 1996 habilitoval a 2003 byl jmenován profesorem neurologie. Pobýval dvakrát (1986 7 a 1992 3) na dlouhodobých stipendijních stážích ve výzkumných laboratořích a na neurologických klinikách La Salpetriere v Paříži. Od roku 1997 je vedoucím Centra extrapyramidových onemocnění ve Všeobecné fakultní nemocnici v Praze, od 1. února 2006 přednostou Neurologické kliniky 1. LF UK. Je autorem nebo spoluautorem asi 350 publikací, z toho více než 80 původních prací v recenzovaných časopisech, 40 kapitol v monografiích a 11 monografií (editor nebo spolueditor) včetně svazku Gait Disorders v edici Advances in Neurology a několika publikací odměněných národními cenami (Haškovcova cena, Cena nadace prof. Vondráčka, opakovaně Ceny České neurologické společnosti). Jeho hlavními klinickými a výzkumnými zájmy jsou Parkinsonova nemoc, esenciální tremor, fokální dystonie, Touretteův syndrom a další extrapyramidová onemocnění. Na tato témata řešil řadu výzkumných grantů (1995 Cena ministra zdravotnictví, 1999 ocenění Vědecké rady MZ za řešení). Je vědeckým sekretářem České neurologické společnosti a předsedou její Sekce extrapyramidových onemocnění. Pořádal nebo spolupořádal řadu domácích i mezinárodních odborných a vědeckých konferencí (mj. již 7 ročníků Kursu extrapyramidových onemocnění ve Velkých Losinách a mezinárodní konferenci International Symposium on Gait Disorders v Praze v r. 1999). Podílel se na zavedení několika výzkumných a léčebných technik u nás (kognitivní evokované potenciály, léčba fokálních dystonií botulotoxinem, hluboká mozková stimulace). Recenzenti: Doc. MUDr. Ján Benetin, Ph.D. Prof. MUDr. Ivan Rektor, CSc. Doc. MUDr. Jan Roth, CSc. Souhrn Práce přináší přehled základních epidemiologických, etiopatogenetických a klinických údajů o Parkinsonově nemoci (PN). Jsou zdůrazněny nejnovější teoretické poznatky, včetně Braakovy patologické hypotézy PN a poznatků o významu mutace LRRK2 pro etiopatogenezi sporadické PN. Klinická část práce shrnuje současné diagnostické postupy a přehledně uvádí moderní možnosti a praktické postupy léčby PN. Summary Růžička E.: Parkinson s Disease The review presents basic epidemiological, etiological, pathogenetic and clinical data concerning Parkinson s disease (PD). Recent theories are debated including Braak s pathological hypothesis of PD and the role of LRRK2 mutation in the pathogenesis of sporadic PD. In the clinical part of the review, current diagnostic procedures and therapeutical approaches are shown. 1. Definice onemocnění Parkinsonova nemoc (PN) je chronické progresivní onemocnění nervové soustavy. Vzniká na podkladu degenerativního zániku neuronů v pars compacta substantiae nigrae a v dalších pigmentovaných jádrech kmene mozkového, v jehož důsledku dochází k nedostatku dopaminu (DA) a jiných neuromediátorů v bazálních gangliích mozku. PN se projevuje charakteristickou poruchou hybnosti, tzv. extrapyramidovým hypokineticko-rigidním (parkinsonským) syndromem skládajícím se z hypokineze, rigidity, třesu a posturální poruchy, odpovídajícím na dopaminergní léčbu. Dalšími projevy PN Česká a slovenská neurologie a neurochirurgie 241
mohou být vegetativní, senzorické, afektivní a kognitivní poruchy. 2. Epidemiologie Prevalence PN je asi jeden až dva případy na tisíc obyvatel, ve věkové skupině nad 60 let věku až jeden na sto obyvatel. Incidence PN je 5 24 případů ročně na 100 000 obyvatel. 1 Průměrný věk na počátku PN je kolem 60 let. Přibližně 10 % pacientů však onemocní před 40. rokem věku, 10 % po 75. roce. Mezi nemocnými je lehká převaha mužů (asi o 1/5 více). Výskyt je dle některých studií poněkud vyšší u Indoevropanů než u Afričanů a Asiatů. Dalšími faktory sporně podporujícími vznik PN mohou dle epidemiologických studií být život v rurálním prostředí a pití studniční vody. Nebyla pozorována žádná závislost výskytu PN na společenské vrstvě, vzdělání, stravě, zaměstnání, kontaktu se zvířaty, životním standardu, očkování, příjmu alkoholu, traumatech. Naopak jako protektivní faktory se jeví kouření cigaret a pití kávy. Některé studie ukazují, že riziko vzniku PN je u kuřáků až o 60 % nižší než u nekuřáků a asi o 30 % nižší u pijáků kávy než u těch, kdo kávu nepijí. I když kouření a pití kávy jsou komplexní faktory, za tento efekt nejspíše odpovídají jejich hlavní chemické součásti, nikotin a kofein, které v experimentálních pracích prokázaly protektivní vliv na dopaminergní neurony. Dalším nepřímým faktorem ovšem může být charakteristická premorbidní osobnost nemocných s PN, která potlačuje návykové nebo sociálně nevhodné chování. Počet úmrtí na PN je do čtyř případů na 100 000 obyvatel za rok. Zavedením prekurzoru DA, L-3,4-dihydroxyfenylalaninu (L-DOPA, levodopa) do léčby PN se výrazně zlepšila životní prognóza onemocnění. Před érou levodopy byla u pacientů s PN třikrát vyšší úmrtnost než v celé populaci, po jejím zavedení koncem šedesátých let 20. století úmrtnost poklesla na 1,4násobek průměru. Průměrná doba přežití před levodopou byla asi osm let, nyní činí asi 14 let. 3. Etiologie, patogeneze a patologie Endotoxické a exotoxické hypotézy etiologie Parkinsonovy nemoci Pro PN je specifické postižení dopaminergních neuronů substantia nigra a dalších definovaných neuronálních populací. Řada experimentálních prací ukazuje, že na vzniku tohoto poškození se významně podílejí oxidativní děje, kterým dopaminergní neurony snadno podléhají. Příčinou této selektivní vulnerability může být abnormální exprese alfa-synukleinu, parkinu a jiných proteinů v buňkách obsahujících melanin. V těchto buňkách spolupůsobí řada mechanismů, jež zvyšují oxidativní stres. Např. dopamin sám je považován za proapoptotický neu- Tab. 1. Přehled familiárních forem Parkinsonovy nemoci a příbuzných onemocnění s objasněným genetickým podkladem. Gen/název Genový lokus Gen/produkt Způsob Etnické skupiny Klinické projevy onemocnění přenosu PARK 1 4q21 alfa-synuklein AD Italové, Řekové, Typická PN, zač. v mládí nebo v typ. věku, Němci, Španělé Lewyho tělíska PARK 2 6q25-p27 parkin AR Japonci Zač. v mládí, pomalá progrese, Různí pac. dystonie, hyperreflexie, komplikace L-DOPA PARK 3 2p13 - AD Němci Typická PN - věk začátku i patologie PARK 4 - - AD USA chybná detekce genu v 1 rodině, totožné onem. s PARK 1 PARK 5 4p14 UCH-L1 AD Němci? PARK 6 1p35 PINK1 AR/AD Evropané Zač. v mladším či typ. věku, lehký průběh, pomalá progrese, dobrá odpověď na L-DOPA PARK 7 1q DJ1 AR Holanďané Časný zač., lehký průběh, pomalá progrese PARK 8 chr. 12 LRRK2 AD Japonci Zač. v dospělosti, odpovídá na L-DOPA dardarin Různí -sporad. PARK 9 - - - - Nejde o PN PARK 10 1p - - Islanďané Typická PN PARK 11 2q - AD USA Typická PN SCA 2 12q24 ATX2 AD Mnohotný výskyt Ataxie s různým podílem parkinsonismu SCA 3 14q24-q31 ATX3 AD Mnohotný výskyt Ataxie s různým podílem parkinsonismu (Machado-Joseph) FTDP-17 17 tau AD Mnohotný výskyt Změny osobnosti, kognit. poruchy, parkinsonismus, neodpovídá na L-DOPA AD autosomálně dominantní AR autosomálně recesivní (podle McInerney-Leo et al. 2005, doplněno) 1 Všechny uvedené údaje byly převzaty z epidemiologických šetření provedených v zemích západní Evropy a v USA. Ve srovnatelných podmínkách České republiky můžeme předpokládat podobný výskyt. Odpovídající studie však nebyly u nás provedeny a z běžného výkaznictví nelze získat hodnověrné údaje. 242
rotransmitter, během jehož metabolismu (při oxidativní desaminaci dopaminu zprostředkované monoaminooxidázou MAO-B) vznikají toxické volné radikály kyslíku a reaktivní formy železa tzv. endotoxická hypotéza. Exotoxická hypotéza vzniku PN vznikla na základě náhodného objevu účinků látky metylfenyltetrahydropyrimidinu (MPTP), která vyvolává příznaky klinicky neodlišitelné od PN. MPTP má po přeměně, kterou katalyzuje MAO-B, selektivní neurotoxický účinek na dopaminergní buňky. Látky s podobným účinkem jako MPTP se vyskytují v průmyslových zplodinách i v některých herbicidech (paraquat) a insekticidech (rotenon). Tyto hypotézy lze tedy shrnout tak, že geneticky predisponované osoby mohou být zvýšeně citlivé vůči endo- a exotoxinům, které vyvolají selektivní neurodegeneraci dopaminergních buněk. Genetika a molekulární biologie V posledním desetiletí ukázaly četné genetické a molekulárně biologické studie specifické genové defekty u různých forem familiárně vázané PN. Bylo identifikováno několik genů a jejich produktů, mutovaných proteinů, jež jsou podkladem určitých dědičných forem PN a objasňují klinickou různorodost onemocnění co do věku začátku, rychlosti progrese a charakteru příznaků. Předpokládá se proto, že přinejmenším u části nemocných se sporadickou PN se rovněž jedná o věkově vázané geneticky podmíněné onemocnění, při jehož vzniku se kumuluje vliv genetických faktorů s faktory ze zevního prostředí. Specifické mutace pro dopa-responzivní parkinsonismus již byly prokázány v několika různých genech (pro alfa-synuklein, parkin, UCH-L1, PINK, DJ1, LRRK2) a bylo nalezeno několik dalších suspektních genetických lokusů (tab. 1). Navzdory různosti popsaných genů a genových produktů, jejich biochemické a molekulární vlastnosti svědčí pro jednotný patogenetický mechanismus PN. Důležitou roli v něm hrají změny v procesech skládání (folding) buněčných proteinů a v procesech jejich degradace v proteasomech po označení ubikvitinem (obecný mechanismus zajišťující odstraňování opotřebovaných buněčných proteinů). Mutované proteiny s abnormální konformací nesložené (unfolded) nebo chybně složené (misfolded) se snadno shlukují, vázne jejich odstraňování z neuronů a tvoří se buněčné inkluze. V substantia nigra pacientů se sporadickou PN se prokazuje hromadění oxidativně poškozených bílkovin současně s poruchou funkce proteasomů. Ve shodě s nálezy u geneticky vázaných forem PN se tak ukazuje, že vadná proteolýza je klíčovým patogenetickým prvkem onemocnění a odpovídá za jeho věkově vázaný výskyt. Například alfa-synuklein je protein, který se zřejmě podílí na normální synaptické plasticitě. U příslušné formy familiární PN s autosomálně dominantní dědičností dochází v důsledku mutace genu pro alfa-synuklein k tvorbě defektní bílkoviny s tendenci k oligomerizaci a k agregaci. Takto vzniklé alfa-synukleinové fibrily se hromadí v Lewyho tělískách, jež se považují za typickou neuropatologickou známku zániku neuronů u PN. Některé práce však dokazují, že Lewyho tělíska mohou ve skutečností být projevem protektivních mechanismů a označovat přežívající neurony, zatímco zaniklým buňkám se nepodařilo alfa-synukleinové fibrily shromáždit a zneškodnit. Zdá se, že alfa-synuklein může hrát patogenní roli u PN i bez genové mutace. Jeho nepravidelná šroubovicová struktura s vysokou tendencí ke shlukování do nesložených tvarů může být za určitých okolností sama o sobě být podkladem toxických vlastností. V prostředí nigrálních dopaminergních buněk agregaci alfa-synukleinu podporuje oxidativní stres a přítomnost reaktivních forem železa. A naopak, neurony obsahující abnormální alfa-synuklein jsou náchylnější k oxidativnímu poškození. Hromadění alfa-synukleinu a jeho fragmentů v patologických intracerebrálních inkluzích není výhradním nálezem u PN. Nachází se i u jiných neurodegenerativních onemocnění u demence s Lewyho tělísky, v senilních plakách u Alzheimerovy nemoci a u Downova syndromu a v gliálních cytoplazmatických inkluzích u multisystémové atrofie. Pravděpodobně v důsledku jeho poměrně vysoké koncentrace v mozku a jeho schopnosti reagovat s mnoha jinými bílkovinami, se alfasynuklein spoluúčastní na patogenezi různých neurodegenerativních procesů, jejichž součástí je agregace proteinů, přičemž pravidelnou součástí vznikajících inkluzí bývají i ubikvitin a komponenty proteasomového komplexu. Na rozdíl od mutace genu pro alfa-synuklein, autosomálně recesivní familiární PN s mutací genu pro bílkovinu parkin nevykazuje tvorbu Lewyho tělísek ani jiných inkluzí. Přesto se i v její patogenezi uplatňuje vadná funkce ubikvitin-proteasomového komplexu. Parkin a ubikvitin-c-hydroláza (UCH-L1) jsou na rozdíl od alfa-synukleinu protektivní faktory, udržující buněčnou homeostázu. Zajišťují odstraňování vadných proteinů, ale zároveň zabraňují nepřiměřené degradaci funkčních součástí neuronu. Je třeba zdůraznit, že výše uvedené specifické mutace alfa-synukleinu, parkinu, UCH-L1 a dalších genů se spojují pouze s familiárními formami PN. Nebylo prokázáno, že by se polymorfismy v uvedených genech podílely na etiologii sporadické PN, i když alfa-synuklein zřejmě v její patogenezi hraje určitou roli. V poslední době se však objevily práce, které zásadním způsobem mění pohled na genetiku onemocnění. Jedná se o nově nalezené mutace genu pro enzym leucine-rich repeat kinase 2 (LRRK2), též nazývaný dardarin. V posledním roce bylo popsáno asi 20 různých mutací tohoto genu, které se nacházejí nejen u řady pacientů z rodin s autosomálně dominantně dědičnou PN s pozdním začátkem, ale také až ve 3 % evropských a severoamerických jedinců se sporadickou formou PN. U nejčastěji nalezené mutace LRRK2 G2019S je onemocnění věkem začátku i klinickým obrazem totožné s klasickým obrazem idiopatické PN. Penetrance genu je věkově vázaná, vzrůstá od 17 % v 50 letech věku na 85 % v 70 letech. LRRK2 je Česká a slovenská neurologie a neurochirurgie 243
Obr. 1. Patologická stadia rozvoje Parkinsonovy nemoci. exprimován v neuronech v celém mozku a jeho rolí je regulace signálového přenosu zajišťujícího správnou funkci neuronů. Mutace LRRK2 je zřejmě klíčovým prvkem neuronálního poškození u PN, nadřazeným ostatním dříve popsaným mutacím proteinů. Hypoteticky se předpokládá, že terapie zaměřené na LRRK2 by mohly zpomalovat progresi nebo zcela zabránit rozvoji neurodegenerativního procesu, a to nejen u PN. Ukazuje se totiž, že mutace LRRK2 se spolupodílejí i na patogenezi onemocnění ze skupiny tauopatií, jako jsou progresivní supranukleární obrna a kortikobazální degenerace. Neuropatologie Kombinace poškození neuronů různých typů je u PN mimořádně komplexní a odlišuje se tím ode všech ostatních synukleinopatií. Jak ukázali v poslední době Braak se spolupracovníky, nitrobuněčné inkluze obsahující synuklein (Lewyho neurity a tělíska) postupně zasahují predilekční oblasti mozku v šesti stadiích ve vzestupném pořadí od prodloužené míchy až po neocortex (obr. 1). V počátečních stadiích (1. a 2.) je zasaženo dorsální motorické jádro n. vagus, bulbus olfactorius a příslušná část nucleus olfactorius anterior. Locus coeruleus a substantia nigra jsou postiženy od 3. stadia. Ve 4. stadiu proniká patologický proces dále do mesencefala a postihuje magnocelulární cholinergní jádra, zároveň je postižen i temporální mesocortex. Konečně v 5. a 6. stadiu je patologický proces plně vyjádřen a postihuje i primární a asociační oblasti neocortexu. PN se tedy představuje jako plynule progresivní neurodegenerativní proces, postupně postihující řadu mozkových systémů. Motorické i nonmotorické klinické projevy tohoto procesu (poruchy čichu, poruchy chování v REM spánku, kognitivní poruchy, autonomní dysfunkce atd.) tedy jsou podle Braaka projevy kontinuální progrese základního patologického procesu a nejsou jen pozdními komplikacemi nebo známkami komorbidity, jak se dříve soudilo. Rychlost rozvoje a míra postižení jednotlivých systémů je zřejmě dána individuálním typem onemocnění. Pokud se tato teorie (zatím postavená pouze na vyšetření stovky mozků Braakem a spol.) potvrdí, bude zřejmě znamenat podstatnou změnu pohledu na PN s méně nadějnou vývojovou prognózou pro nemocné diagnóza PN by znamenala, že při dostatečně dlouhém přežití nastanou u většiny nemocných i výše zmíněné non-motorické projevy. 4. Patofyziologie Podkladem PN je podle klasické definice neuronální úbytek v pars compacta substantiae nigrae s následným snížením syntézy DA, dále bývají prokazovány změny dalších neurotransmiterů (např. serotoninu v nuclei raphe, noradrenalinu v locus coeruleus, GABA v substantia nigra, acetylcholinu v kůře), které se podílejí na vzniku některých příznaků v pozdních stadiích PN. V důsledku neuromediátorového deficitu u PN dochází k rozsáhlé poruše regulace systému bazálních ganglií (BG) a jejich spojů. K výkladu dějů v systému BG slouží modely, jež vesměs předpokládají uspořádání BG do funkčních okruhů. Např. podle tzv. Alexanderova modelu je systém BG uspořádán do pěti paralelních okruhů propojujících somatotopicky a funkčně odpovídající okrsky mozkové kůry, striata, pallida a souvisejících jader, thalamu a zpětně mozkové kůry. Ve sféře hybnosti je hlavním úkolem systému BG výběr vhodných a inhibice nevhodných pohybových vzorců a synergismů. V motorickém okruhu (obr. 2A) je volní pohyb iniciován excitačními glutamátergními kortikostriatálními spoji sbíhajícími se z přídatné motorické oblasti (SMA), premotorické, motorické a somatosensorické kůry do somatotopicky uspořádaných okrsků putamen, jež je součástí corpus striatum, vstupní oblasti systému BG. Výstupními jádry BG jsou vnitřní pallidum (globus pallidus internus, GPi) a pars reticulata substantiae nigrae (SNr). GPi a SNr jsou pod dvojím vlivem drah ze striata. Tlumivě na ně působí přímá dráha vycházející převážně ze středních ostnitých neuronů putamen, které používají jako mediátorů GABA, substance P a dynorfinu a na svém povrchu nesou receptory typu NMDA a D1. Excitačně na GPi a SNr působí glutamátergní spoje z nucleus subthalamicus Luysi (STN), jež jsou součástí nepřímé dráhy striopalidální. V rámci této nepřímé dráhy je STN tlumen 244
GABAergní drahou z vnějšího palida (GPe), jež je samo tlumeno striatální projekcí vycházející ze středních ostnitých neuronů putamen. Tento subtyp striatálních neuronů používá mediátorů GABA a enkefalinu a vykazuje povrchové receptory typů NMDA a D2. Z GPi a SNr vystupují tlumivé GABAergní spoje do ventrolaterálních jader thalamu, kde ovlivňují činnost excitační glutamátergní projekce thalamokortikální, která aktivuje mozkovou kůru při spouštění pohybových programů. Tlumivý vliv GPi se uplatňuje též v pedunkulopontinním jádře (PPN), kde ovlivňuje posturální reakce a reflexní spinální mechanismy. Klíčovou úlohu při modulaci funkce striata a tím celého systému BG hraje dopaminergní dráha nigrostriatální. DA působí excitačně na buňky opatřené receptory typu D1 (počátek přímé dráhy) a inhibičně na D2 (nepřímá dráha). Různé změny úrovně aktivace a nesouhra v činnosti přímé a nepřímé dráhy striopalidální tak mohou být podkladem extrapyramidových poruch různých typů. U neléčené PN (obr. 2B) schází modulační vliv DA v putamen, tím dochází k relativnímu poklesu aktivity v přímé dráze a k vzestupu aktivity v nepřímé dráze striopalidální. Výsledkem je hyperaktivita GPi vedoucí k útlumu projekce thalamokortikální projevujícímu se hypokinezí a k útlumu PPN, jehož výsledkem může být rigidita. Ve skutečnosti je mechanismus rigidity složitější, pod vlivem abnormálních descendentních signálů z bazálních ganglií, thalamu a kůry se rozvíjí dysfunkce gama-systému a dlouholatentních napínacích reflexů. Na třesu u PN se podílejí desinhibované fyziologické oscilační mechanismy anatomicky situované do thalamických jader a jejich spojů. Farmakogenní dopaminergní stimulace u nekomplikované PN obnoví volní hybnost a sníží reflexní svalový hypertonus. V pozdních stadiích PN, kdy jsou vlastnosti receptorů změněny (hypersenzitivita a disociace jednotlivých subtypů DA receptorů) může dopaminergní podnět působit odlišně. Při hypersenzitivitě D2 receptorů již malá dávka dopaminergní léčby tlumí nepřímou dráhu striopalidální, klesá aktivita GPi a dochází k hyperaktivaci thalamokortikální projekce, projevující se choreatickými pohyby. Dojde-li i k hyperstimulaci striatálních D1 receptorů, stoupne výrazně aktivace přímé dráhy, dále se tlumí GPi, a výsledná hyperaktivace thalamokortikální se projeví dyskinezemi choreodystonického rázu. Uvedený model funkce BG může vysvětlit i skutečnost, že pacient s PN a pozdními komplikacemi L-DOPA může současně být hypokinetický (z nedostatečné aktivace přímé dráhy) a mít dyskineze (při hyperaktivaci nepřímé dráhy). Model poskytuje také teoretickou oporu pro neurochirurgické metody léčení PN. 5. Klinický obraz Parkinsonovy nemoci 5.1 Základní příznaky PN Ve svém počátečním období, trvajícím zřejmě až Obr. 2. Funkční schéma motorického okruhu bazálních ganglií DA dopamin D1, D2 dopaminové receptory typů D1 a D2 Dyn dynorfin Enk enkefalin GABA kyselina gama-aminomáselná Glu kyselina glutamová GPe zevní palidum GPi vnitřní palidum NMDA glutamátové receptory typu NMDA PPN mozkový kmen pedunkulopontinní jádro SNc substantia nigra pars compacta STN nucleus subthalamicus Luysi Sub P substance P VA/VL ventroanteriorní a ventrolaterální thalamická jádra (Převzato z Růžička et al., 2000) několik let, probíhá PN prakticky nepostřehnutelně. Podle výše zmíněné (klinicky a laboratorně dosud neúplně potvrzené) Braakovy teorie v té době probíhají preklinická stadia 1 a 2, vyznačující se postižením čichu a abnormálním chováním v REM spánku z postižení příslušných struktur bulbus olfactorius a jader dolního kmene. Časným příznakem může být i deprese, která se překrývá s počátečními příznaky PN a ztěžuje diagnózu. I v následujících stadiích 3 a 4, kdy již dochází k postižení substantia nigra a k nedostatku DA ve striatu, ještě různé kompenzační mechanismy (zvýšené uvolňování dopaminu zbývajícími neurony a hypersenzitivita receptorů) dovolují zachovat normální funkce, takže se příznaky PN projeví, až když počet dopaminergních neuronů a hladina dopaminu ve striatu poklesnou pod určitou hranici (pod 50 %, podle některých prací až pod 30 % normy). Pak obvykle začínají necharakteristické somatické příznaky (kloubní a svalové bolesti apod.), a až po čase a obvykle nikoli najednou se objeví typická motorická symptomatika hypokineze, rigidita, případně klidový třes a posturální poruchy. Ze základních motorických příznaků nejvýrazněji pacienta omezuje hypokineze (omezení rozsahu pohybu) a příbuzné projevy bradykineze (pohybové zpomalení) Česká a slovenská neurologie a neurochirurgie 245
a akineze (porucha startu pohybu). Hypokineze na končetinách bývá alespoň zpočátku jednostranná nebo asymetrická s převahou na akrech. V důsledku pohybového omezení a zpomalení má pacient rostoucí obtíže a vyžaduje pomoc při řadě běžných každodenních činností jako jsou jídlo, hygiena, oblékání. Časem je dokonce neschopen sám se obrátit na lůžku a budí v noci partnera, aby mu pomohl. Obvyklými časnými hypokinetickými projevy jsou též zmenšení písma (mikrografie), otupělý, maskovitý výraz obličeje (hypomimie), snížený rozkyv horní končetiny při chůzi (ztráta synkinezí) a tichá monotonní nemelodická řeč (hypofonie, aprosodie), případně dysartrie se zrychlením tempa řeči (tachyfémie) a s opakováním posledních slabik nebo celých slov (palilálie). Rigidita obvykle provází hypokinezi, ale oba příznaky nemusejí být vyjádřeny stejně silně. Svalové bolesti a ztuhlost končetin související s rigiditou se mohou objevit již jako počáteční projevy PN. Rigidita postihuje výrazněji axiální svalstvo a flexory, což je podkladem flekčního držení šíje, trupu a končetin. Projevuje se zvýšením klidového napětí a ztuhlostí svalů, které kladou odpor v celém rozsahu aktivního i pasivního pohybu příslušného segmentu (fenomén olověné trubice), zpravidla s hmatnými svalovými náskoky a zárazy v průběhu pasivního pohybu (fenomén ozubeného kola). Rigidita se zvýrazní pohybem druhostranné končetiny (Fromentův manévr při vyšetření), ustupuje ve spánku. Typický tremor u PN je klidový převážně končetinový akrální třes frekvence 4 6 Hz, který ustupuje při volním pohybu, mizí ve spánku. Třes se zvýrazňuje stresem, mentálním úsilím, únavou, třes ruky se akcentuje pohybem druhostranné končetiny a při chůzi. Klidový asymetrický třes ruky je značně specifický pro PN a pokud je přítomen, je diagnóza PN velmi pravděpodobná. Nepřítomností třesu však diagnóza PN není vyloučena. PN se neprojevuje třesem hlavy. Třes dolní čelisti, jazyka či rtů je spíše výjimkou. Posturální poruchy, tj. flekční držení trupu, nejistota ve stoji, šouravá chůze drobnými kroky, zárazy a náhlé pulse vedoucí k pádům určují tíži postižení nemocného a kvalitu jeho života v pozdním stadiu PN. Tzv. akinetický freezing se projevuje náhlými pohybovými blokádami zejména při chůzi, zárazy v úzkých prostorech, např. ve dveřích, při změnách směru chůze, před cílem. Na startu chůze se objevuje hesitace (váhání, neschopnost vykročit), v průběhu chůze pak může docházet k festinaci (zrychlování a zkracování kroků). Nekomplikovaná PN však nikdy nevede k úplné ztrátě schopnosti stoje a chůze v praxi platí, že dostaví-li se pacient k vyšetření na vozíku, měli bychom uvažovat o jiné diagnóze. 5.2 Přídatné projevy PN Mimo výše uvedených hlavních příznaků se u PN v různé míře vyskytuje postižení vegetativního nervstva a psychické změny, jež ve stadiích 4 6 podle Braaka odrážejí postupující postižení jader mozkového kmene, ascendentních neuronálních systémů a v nejtěžších případech i podkoří a kůry frontálních laloků. Z vegetativních poruch bývá od časných stadií vyjádřena zácpa a seborrhoea (mastná šupinatá kůže v obličeji a kštici). Ostatní vegetativní projevy PN nejsou konstantní a mají převážně nespecifický ráz. Jejich výskyt stoupá v pozdních stadiích onemocnění a může být potencován vlivy léčby (poruchy trávení, hypersalivace, zvýšené pocení, ortostatická hypotenze, mikční a sexuální poruchy). Přítomnost těchto poruch již v prvých letech onemocnění svědčí proti diagnóze PN. Z psychických změn je nejčastější deprese, již prodělá v průběhu onemocnění nejméně 50 % pacientů, a to někdy již jako jeden z počátečních příznaků. Na možnost deprese je nutno u pacientů s PN vždy myslet a adekvátně ji léčit, protože bývá jednou z hlavních příčin snížení kvality života pacienta. Poruchy kognitivních funkcí (zvláště exekutivní dysfunkce) mohou nejméně u 20 % nemocných po letech přerůst v globální kognitivní deficit dostupující až demence. 5.3 Komplikace pokročilého stadia PN Po několika letech průběhu PN se mohou objevit komplikace, jež jsou společným projevem progrese choroby do vyšších stadií a dlouhodobé nepřirozené lékové stimulace dopaminových receptorů. Jako fluktuace hybnosti se označuje zkrácené trvání či výpadky účinku jednotlivých dávek léčby kolísání mezi akineticko-rigidními stavy off a stavy zlepšené hybnosti on. Jejich podkladem je jak snížená skladovací kapacita pro DA při postupujícím zániku nigrostriatálních neuronů, tak receptorové změny vyvolané nefyziologickou stimulací. Zvláště v počátečním období fluktuací hybnosti může být nápadný kontrast mezi téměř normální hybností ve stavu on a těžkým hypokineticko-rigidním syndromem vznikajícím během několika minut při přechodu do stavu off. Polékové dyskineze choreatického či choreodystonického rázu vznikají asi u 50 % pacientů do 5 let od zahájení léčby levodopou a až u 90 % nemocných po 15 letech. Na jejich vzniku se podílejí hlavně mechanismy farmakodynamické, tj. přechodná relativní hypersenzitivita a dysbalance mezi subtypy receptorů pro DA na vrcholu efektu (nebo v horším případě po celou dobu efektu) dávky dopaminergní medikace. Tzv. off-dystonie se naopak může objevovat na konci efektu dávky, v období relativně nejnižší hladiny DA, často jako bolestivé stočení akra horní nebo dolní končetiny. U pacienta s plně vyjádřenými pozdními komplikacemi PN tedy hybnost mnohdy kolísá pouze mezi akinetickými stavy off, které mohou být provázeny bolestivou off-dystonií, různými vegetativními projevy a úzkostí a stavy on, kde je hybnost rušena výraznými choreatickými dyskinezemi, takže pacient je prakticky trvale invalidizován. Polékové psychotické projevy (halucinace, bludy, delirium) vznikají jako nežádoucí vedlejší účinky dopaminergní, anticholinergní aj. léčby, především u pacientů s již existujícími kognitivními poruchami. Tyto komplikace představují spolu s poruchami stoje 246
a chůze hlavní terapeutický problém v pozdních stadiích onemocnění. 5.4 Klinická stadia a formy Parkinsonovy nemoci 5.4.1 Stupnice Hoehnové a Yahra Stupnice byla vytvořena na sklonku éry před L-DOPA, proto popisuje přirozený vývoj onemocnění neovlivněný dopaminergní léčbou. Ve stadiu I. je postižení jednostranné, II. je oboustranné onemocnění bez poruchy rovnováhy, III. stadium představuje oboustranné postižení s poruchou posturální stability, ve IV. stadiu je nemocný těžce postižen, ale je ještě schopen chůze, zatímco ve stadiu V. je odkázán na lůžko nebo křeslo, případně je schopen chůze, ale pouze s trvalou oporou. Výhodou této škály je její jednoduchost a snadná použitelnost. Nevýhodou je nízká citlivost, škála může postihnout jen hrubé změny tíže onemocnění, nezohledňuje ovlivnění průběhu léčbou. Ve snaze po zpřesnění škály a citlivějším rozlišení jednotlivých stadií PN byla škála modifikována, takže mezi stadia I. a II. bylo vloženo stadium 1,5 jednostranné postižení s axiálními projevy (poruchy řeči, hypomimie, změna držení těla). Mezi stadia II. a III. je vložen mezistupeň 2,5, který odpovídá počínající posturální poruše, kdy je pacient ještě schopen vyrovnat retropulsi při zkoušce zvrácení trupu. Při hodnocení stadia onemocnění je vždy nutno uvést, zda byl pacient vyšetřen ve stavu off či on. 5.4.2 Formy onemocnění Průběh onemocnění se může u jednotlivých pacientů značně lišit nikoli jen různou rychlostí rozvoje, ale také věkem začátku, rozdílným vyjádřením příznaků, reakcí na léčbu, atd. Zpravidla platí, že tremor-dominantní PN progreduje pomaleji a je u ní nižší riziko vzniku kognitivní poruchy než ostatních forem. U nemocných s převažující bradykinezí lze vyčlenit podskupinu, u které dominuje porucha držení těla, instabilita a porucha chůze s pády. Bývá u nich vyšší věk na začátku PN, rychlejší progrese, výraznější mentální deteriorace, nízká odpovídavost na dopaminergní léčbu a kratší přežití. Naopak PN s časným začátkem (cca do 40 45 let věku) má vysloveně příznivou prognózu co do dlouhodobého přežití a výtečné odpovědi na dopaminergní léčbu, zpravidla však se brzy rozvíjejí hybné komplikace, zejména polékové dyskineze. 6. Diagnóza a diferenciální diagnóza Parkinsonovy nemoci 6.1 Diagnóza Diagnóza PN je založena především na cílené anamnéze a klinickém neurologickém vyšetření. PN je klinicky pravděpodobná, jsou-li přítomny nejméně dva ze tří hlavních příznaků (hypokineze a rigidita nebo klidový třes), onemocnění má plynule progresivní průběh, nejsou nalezeny žádné další příznaky, které by svědčily pro jiné onemocnění, a není prokázána žádná jiná choroba, která by mohla vyvolávat parkinsonský syndrom. Podpůrným anamnestickým znakem je jednostranný začátek příznaků (v 60 70 % případů to bývá akrální klidový třes končetiny) či jejich přetrvávající asymetrie (tab. 2). Hlavním diagnostickým testem PN je ověření odpovídavosti na dopaminergní podnět. Pokud dojde po dávce levodopy nebo agonisty dopaminu k ústupu motorických příznaků, je tím potvrzena zachovaná reaktivita dopaminových receptorů ve striatu, porucha hybnosti má tudíž presynaptickou příčinu a diagnóza PN je velmi pravděpodobná. Jestliže nemocný na dopaminergní podnět nereaguje, svědčí to pro postsynaptické postižení striata nebo navazujících drah a jader, a jedná se tedy o parkinsonský syndrom jiného původu než PN. U pacienta, který ještě nebyl léčen L-DOPA, lze za test považovat vlastní nasazení léčby, které se provede tak, aby pokud možno nedošlo k nežádoucím vedlejším účinkům (viz dále). Postupným zvyšováním dávky by se mělo dosáhnout očekávaného efektu. Pokud nedojde ke zlepšení stavu při čtyřtýdenním podávání dostatečné dávky L-DOPA (750 1000 mg denně), je nutno silně pochybovat o diagnóze PN. L-DOPA test u nemocného s anamnesticky nejasnou reakcí na dopaminergní léčbu se provádí po přechodném vysazení všech antiparkinsonik po dobu nutnou k tomu, aby se pacientův stav hybnosti zřetelně zhoršil. Zpravidla k tomu postačí 12 hodin. V některých případech ovšem dochází k podstatnému zhoršení hybnosti dříve (již to je dosti silným důkazem zachované dopaminergní odpovídavosti), jindy naopak přetrvává relativně dobrý stav až několik dnů po vysazení léků. Před vlastním provedením testu premedikujeme pacienta domperidonem, abychom zabránili periferním vedlejším účinkům L-DOPA (Motilium 3x2 tbl. po 48 hod. před testem a další 2 tbl. 1 hodinu před dávkou L-DOPA). Test se provádí nalačno (případně po požití malého množství sacharidů sušenky apod.). Podáváme zpravidla 200 250 mg L-DOPA v preparátu s poměrem levodopy a inhibitoru dopa-dekarboxylázy 4:1 (Isicom 100, Madopar nebo Nakom mite) s výhodou ve formě rozptýlené ve sklence vody (Madopar 62,5, Isicom 100). Před podáním L-DOPA a dále po nástupu účinku, tj. cca za 30 45 min. opakovaně vyšetřujeme stav motoriky s použitím příslušné stupnice hodnotící stupeň hypokineze, rigidity, třesu a dalších projevů PN (obvykle škála UPDRS). Pokud je motorické skóre zlepšeno o 25 % a více, bereme výsledek jako jednoznačně pozitivní. Méně výrazné zlepšení znamená parciální dopaminergní odpovídavost, která může být důsledkem receptorových změn v pozdních stadiích PN, ale také může odrážet částečně zachovanou dopaminergní funkci u některých parkinsonských syndromů jiného původu. Zaznamenáváme i případné dyskineze vyvolané L-DOPA, jež se rovněž považují za projev zachované reaktivity receptorů. Ve výjimečných případech, kde zhodnocení příznaků a odpovídavosti na dopaminergní podnět nestačí k potvrzení či vyloučení klinické diagnózy PN, je k dispozici nukleárně medicínské vyšetření jednofotonovou emisní Česká a slovenská neurologie a neurochirurgie 247
Tab. 2. Klinická diagnostická kritéria Parkinsonovy nemoci dle UK Parkinson s Disease Society Brain Bank. Krok 1: Diagnóza parkinsonského syndromu bradykineze (zpomalení iniciace volního pohybu a postupné snižování rychlosti a amplitudy pohybu při repetitivních činnostech) a nejméně jeden příznak z následujících: svalová rigidita klidový třes 4 6 Hz posturální instabilita nezpůsobená primární dysfunkcí zrakovou, vestibulární, mozečkovou nebo proprioceptivní Krok 2: Zpochybňující a vylučující kritéria Parkinsonovy nemoci v anamnéze opakované ikty a stupňovitý vznik parkinsonských projevů opakované úrazy hlavy prodělaná encefalitida okulogyrní krize léčba neuroleptiky v době začátku obtíží v rodině více než jeden další podobný případ trvalá remise výlučně jednostranné postižení po více než 3 letech trvání obtíží supranukleární pohledová obrna mozečkové příznaky časné těžké vegetativní postižení časná těžká demence s poruchami mnestickými, fatickými a praxickými Babinskiho příznak nádor mozku nebo komunikující hydrocefalus na CT mozku chybění odpovědi na silné dávky L-DOPA (je-li vyloučena malabsorpce) intoxikace MPTP Krok 3: Podpůrná prospektivní pozitivní kritéria Parkinsonovy nemoci jednostranný začátek přítomnost klidového třesu progresivní průběh přetrvávající asymetrie s těžším postižením na straně začátku výtečná odpověď na L-DOPA (70 100% zlepšení) výrazná chorea po dávce L-DOPA klinické trvání 10 let a více tomografií (SPECT) po podání radioaktivní látky, která se váže na presynaptické dopaminové transportéry (u nás je dostupný ioflupane, obchodním názvem DaTSCAN). Vyšetření prokáže presynaptický dopaminergní deficit ve striatu, ale nemůže odlišit PN od jiných onemocnění, u nichž je postižen jak presynaptický, tak postsynaptický oddíl dopaminergního systému. Další vyšetření se provádějí jen při netypickém obrazu onemocnění a při podezření na sekundární parkinsonský syndrom: CT či MR zobrazení mozku, vyšetření metabolismu mědi, vápníku, a další biochemická, hematologická, genetická a jiná vyšetření dle suspektního primárního onemocnění. Definitivně diagnózu PN potvrdí až pitevní nález, který již makroskopicky ukazuje depigmentaci substantia nigra. Úbytek neuronů se prokazuje i v dalších pigmentových jádrech kmene mozkového. Nejtypičtějším histopatologickým nálezem u PN jsou Lewyho tělíska, acidofilní solidní kulovité nitrobuněčné inkluze charakteristicky se vyskytující v bazálních gangliích a v mozkovém kmeni v oblasti substantia nigra. 6.2 Diferenciální diagnóza PN PN je nejčastější příčinou parkinsonského syndromu (PS) v asi 80 % případů. PS může vznikat i při různých jiných chorobných stavech (tzv. sekundární PS) a být součástí klinického obrazu jiných neurodegenerativních onemocnění (tab. 3). Na rozdíl od PN, kde je primárním mechanismem poruchy nedostatek DA (a receptory pro DA zůstávají dlouho intaktní), tyto další příčiny PS obvykle postihují receptory pro DA ve striatu a další navazující systémy, proto test dopaminergní odpovídavosti u nich bývá negativní. 6.2.1 Chyby a omyly v diagnóze Parkinsonovy nemoci Diagnostické chyby lze obecně dělit do dvou kategorií na případy, kde jsou projevy jiného onemocnění mylně považovány za příznaky PN a na situace, kdy pacientu, který skutečně trpí PN, je přiřazena jiná diagnóza. Příznaky jiného onemocnění jsou považovány za projevy PN Nejčastější chybou tohoto druhu je pokládat každý třes za projev PN. Pomineme-li fyziologický a akcentovaný fyziologický třes, nejčastější chorobnou příčinou třesu v populaci není PN, nýbrž esenciální tremor. Na rozdíl od PN jde o třes převážně staticko-kinetický (i když klidová složka může být přítomna), který je izolovaný není doprovázen význačnější hypokinezí, rigiditou ani jinými příznaky PN. Kinetický třes však může 248
Tab. 3. Klinická klasifikace parkinsonských syndromů. Idiopatická PN Symptomatický (sekundární) PS polékový toxický exogenní: Mn, CO, MPTP, atd. endogenní: Mo Wilson (Cu), Mo Fahr (Ca ) traumatický (encephalopathia pugilistica) postencefalitický (encephalitis lethargica) neoplastický arteriosklerotický PS při normotenzním hydrocefalu PS u degenerativních onemocnění nervového systému multisystémová atrofie (MSA) striatonigrální degenerace olivopontocerebelární atrofie sy Shy-Dräger (idiopatická dysautonomie) progresivní supranukleární obrna (Steele-Richardson-Olszewski) Alzheimerova nemoc kortikobazální degenerace nemoc s Lewyho tělísky parkinsonismus-demence-als komplex ostrova Guam palidonigrální degenerace (např. morbus Hallervorden-Spatz) Westphalova forma Huntingtonovy nemoci 80 % případů 10 % případů 10 % případů na rozdíl od klidového třesu při PN rušit jemné činnosti rukou (např. psaní), pacient rozlévá polévku ze lžíce apod. Často bývá přítomen i třes hlavy či hlasivek, jež se u PN téměř nevyskytují. Esenciální tremor je relativně benigní porucha, proto je nesprávná diagnóza PN pro pacienta zcela zbytečným traumatem. Případná neopodstatněná dopaminergní léčba neovlivní třes, může však vyvolat nauzeu, kolísání krevního tlaku a další nežádoucí vedlejší účinky. Při třesu, ale i jiných extrapyramidových příznacích u osoby mladší 45 let, je vždy nutno adekvátním vyšetřením vyloučit Wilsonovu chorobu (vylučování mědi v moči, oční vyšetření, volná měď v séru, případně genetické vyšetření, vylučovací test a jaterní biopsie). V některých případech je obtížné ubránit se chybné diagnóze PN u sekundárních parkinsonských syndromů a u jiných neurodegenerativních onemocnění. Např. parkinsonský syndrom s časným rozvojem demence, nedokonalou odpovědí na dopaminergní léčbu a psychotickými projevy by měl vést k myšlence na demenci s Lewyho tělísky. Obvykle rozhodne přítomnost přídatné symptomatiky a rozvoj onemocnění v čase. Pokud vykazují nemocní alespoň částečnou odpovídavost na dopaminergní léčbu, je ovšem možno tohoto léčebného efektu využít. Jinak je chybou paušální a dlouhodobé podávání antiparkinsonik, aniž by byl jejich efekt ověřen. Projevy deprese mohou připomínat počáteční stadia PN s hypokinezí, hypomimií, hypofonií, atd. Účinek antidepresivní léčby povede ke správné diagnóze. Pacientovi s PN je přiřazena jiná, nesprávná diagnóza Diagnóza PN bývá obvykle dávána do souvislosti s pokročilým věkem. U mladého pacienta (asi 10 % případů PN začíná před 40. rokem věku) se na možnost PN nemyslí a mnohdy trvá řadu let, než se pacientu dostane adekvátní diagnózy (a léčby). V našich podmínkách je nejčastějším omylem chybná diagnóza arteriosklerotického či vaskulárního parkinsonského syndromu. U pacientů se mnohdy a priori předpokládá cévní etiologie obtíží, a to i v případech s průběhem a klinickým obrazem zcela typickým pro PN. Pacientům pak není dána dopaminergní léčba, z které by mohli profitovat a naopak zcela zbytečně dostávají vasoaktivní léčbu, dokonce často cinnarizin, který je pro svůj antidopaminergní účinek u PN přísně kontraindikován. U každého pacienta s parkinsonským syndromem je proto vhodné nasadit L-DOPA v dostatečné dávce (alespoň 750 mg denně) po dobu 4 6 týdnů k ověření odpovídavosti, a poté ji případně při neúčinnosti vysadit. Vaskulogenní ischemické postižení bazálních ganglií je ve skutečnosti dosti vzácnou příčinou parkinsonského syndromu (i když ani pacient s PN není chráněn před vznikem drobných ischemických lakun patrných na CT obrazech, jež se stejně nacházejí i u zcela asymptomatických starších jedinců). Zpravidla u vaskulárního PS dominuje porucha stoje a chůze ( parkinsonismus dolní poloviny těla ) a jsou přítomny další paretické a jiné projevy, takže odlišení od PN nebývá obtížné. 7. Terapie Parkinsonovy nemoci 7.1 Farmakoterapie Hlavní těžiště medikamentózní léčby PN je v symptomatických postupech zahrnujících substituci chybějícího dopaminu a kompenzaci sekundární neuromediátorové Česká a slovenská neurologie a neurochirurgie 249
dysbalance (přehled u nás používaných preparátů viz tab. 4). V adjuvantní léčbě vedlejších projevů a komplikací PN se používá celá řada dalších preparátů (antidepresiva, atypická antipsychotika, prokinetika trávicí trubice, aj.). Levodopa (L-3,4-dihydroxyfenylalanin, L-DOPA) je hlavním symptomatickým lékem PN. Deficit dopaminu u PN nelze kompenzovat jeho přímým podáváním, jelikož dopamin špatně přechází hematoencefalickou bariéru a spotřeboval by se po enterálním či parenterálním podání v periferii. Levodopa, bezprostřední prekurzor dopaminu, proniká do mozku velmi dobře. V běžně používaných přípravcích se levodopa kombinuje s inhibitory periferní DOPA-dekarboxylázy benserazidem nebo karbidopou, aby se zamezilo tvorbě dopaminu na periférii a z toho vyplývajícím vedlejším účinkům léčby, jako jsou kolísání krevního tlaku, srdeční arytmie, nausea, vomitus. Jedinou absolutní kontraindikací levodopy je glaukom s úzkým úhlem. Agonisté dopaminu. Látky, které procházejí hematoencefalickou bariérou a účinkují přímo na receptory pro dopamin ve striatu, se nabízejí jako vhodná alternativa levodopy v substituční léčbě PN. Hlavní léčebné využití agonistů dopaminu (ergotové alkaloidy bromokriptin, dihydroergokriptin, pergolid, non-ergotové deriváty pramipexol, ropinirol, aj.) bylo původně díky jejich delšímu biologickému poločasu při zvládání pozdních Tab. 4. Seznam léků užívaných v České republice v léčbě Parkinsonovy nemoci. Generický název Dávka účinné látky v tbl./amp. Výrobní název Hlavní účinek amantadin hydrochlorid 100 mg Viregyt K Glutamátový antagonista amantadin sulfát 200 mg PK-Merz Infusion Glutamátový antagonista amantadin sulfát 100 mg PK-Merz tbl. Glutamátový antagonista benzatropin 2 mg Apo-benztropin Anticholinergikum biperiden 2 mg Akineton tbl. Anticholinergikum bromokriptin 2,5 mg Medocriptine, Parlodel, Agonista dopaminu Serocryptin domperidon 10 mg Motilium Prokinetikum trávicí trubice entakapon 200 mg Comtan Inhibitor COMT entakapon 200 mg (+ L-DOPA 50, 100, 150 mg + Stalevo 50, 100, 150 Inhibitor COMT + prekursor carbidopa 12,5, 25, 37,5 mg) dopaminu + inhibitor DDCO L-DOPA a benserazid 200 mg L-DOPA, 50 mg benserazid Madopar Prekursor dopaminu + inhibitor DDCO L-DOPA a benserazid 50 mg L-DOPA, 12,5 mg benserazid Madopar 62,5 Prekursor dopaminu + /dispersibilní forma inhibitor DDCO L-DOPA a benserazid 100 mg L-DOPA, 25 mg benserazid Madopar HBS Prekursor dopaminu + /retardovaná forma inhibitor DDCO L-DOPA a carbidopa 100 mg L-DOPA, 25 mg carbidopa Nakom mite Prekursor dopaminu + inhibitor DDCO L-DOPA a carbidopa 250 mg L-DOPA, 25 mg carbidopa Nakom Prekursor dopaminu + inhibitor DDCO L-DOPA a carbidopa 100, 200 mg L-DOPA, 25, Sinemet CR 125 nebo 250 Prekursor dopaminu + /retardovaná forma 50 mg carbidopa inhibitor DDCO L-DOPA a carbidopa 100, 250 mg L-DOPA, Isicom 100 nebo 250 Prekursor dopaminu + 25, 50 mg carbidopa inhibitor DDCO pergolid 0,05, 0,25, 1,0 mg Hizest, Permax Agonista dopaminu pramipexol 0,088, 0,18, 0,7 mg Mirapexin Agonista dopaminu procyklidin 5 mg Kemadrin Anticholinergikum rasagilin 1 mg Azilect Inhibitor MAO-B ropinirol 0,25, 1, 2, 5 mg Requip Agonista dopaminu selegilin 5, 10 mg Apo-Seleg, Cognitiv, Jumex, Inhibitor MAO-B Niar, Selegilin, Sepatrem, aj. COMZ katechol-o-metyltransferáza DDCO DOPA-dekarboxyláza MAO-b monoaminoxidáza typu B 250
Rychlé zlepšení hybného stavu 1-7,9,13 Vysoká bezpečnost a snášenlivost 2,4,7,8,9 Zvýšení kvality života 10-12 STALEVO 50 mg/12,5 mg/200 mg, STALEVO 100 mg/25 mg/200 mg, STALEVO 150 mg/37,5 mg/200 mg potahované tablety. Složení: Levodopum/carbidopum/entacaponum 50 mg/12,5 mg/200 mg nebo 100 mg/25 mg/200 mg nebo 150 mg/37,5 mg/200 mg v 1 potahované tabletě. Indikace: Léčba pacientů s Parkinsonovou nemocí a end-of-dose hybnými fluktuacemi, které nebylo možno stabilizovat léčbou levodopa/inhibitory dopa dekarboxylázy (DDC). Dávkování: Stalevo se většinou používá u pacientů již léčených odpovídajícími dávkami standardně vyráběné levodopy/inhibitoru DDC s entakaponem. Denní dávka musí být optimalizována použitím jedné ze tří vyráběných sil. Maximální doporučená denní dávka: 2000 mg entakaponu. U pacientů, kteří nebyli léčeni entakaponem, bude pravděpodobně nutné upravit dávky levodopy event. jiných antiparkinsonik. Kontraindikace: Přecitlivělost na léčivou látku nebo kteroukoli pomocnou látku, těžké poškození jater, glaukom úzkého úhlu, feochromocytom, současné podávání selektivních i neselektivních inhibitorů MAO (MAO-A a MAO-B), neuroleptický maligní syndrom (NMS) a/ nebo netraumatická rhabdomyolýza v anamnéze. Zvláštní upozornění/varování: Nedoporučuje se pro léčbu léky navozených extrapyramidových symptomů. Opatrnosti je třeba při podávání pacientům se závažnými kardiovaskulárními nebo plicními chorobami, bronchiálním astmatem, renálním, jaterním nebo endokrinním onemocněním, s peptickým vředem, křečemi, infarktem myokardu s reziduální atriální, nodální nebo ventrikulární arytmií v anamnéze, současnou nebo minulou psychózou, glaukomem širokého úhlu, může vyvolat ortostatickou hypotenzi, v případě celkové anestézie je možno dále pokračovat v medikaci ve stejných dávkách, jakmile se obnoví perorální příjem. Je nutno pečlivě sledovat vývoj mentálních změn, depresí se sebevražednými sklony a dalších vážných protispolečenských změn v chování. Pečlivě sledovat pacienta při náhlé redukci či náhlém ukončení podávání levodopy, jelikož byla vzácně pozorována rhabdomyolýza při těžkých dyskinezách a neuroleptický maligní syndrom. Při dlouhodobé léčbě se doporučuje pravidelné hodnocení jaterních, hematopoetických, kardiovaskulárních, renálních funkcí. Přípravek obsahuje sacharózu. Stalevo se nesmí užívat v těhotenství, pokud prospěch z používání přípravku pro matku nepřeváží možné riziko pro plod a během kojení. Opatrnosti je třeba při řízení motorových vozidel a obsluze strojů vzhledem k možnému výskytu epizod náhlého usínání. Přípravek není určen pro pacienty do 18 let. Interakce: Při současném podávání levodopy s antihypertensivy se může vyskytnout symptomatická posturální hypotenze. Opatrnosti je třeba při současném podávání s inhibitory MAO-A, tricyklickými antidepresivy nebo inhibitory zpětného vychytávání noradrenalinu. Stalevo lze podávat současně se selegilinem (selektivní inhibitor MAO-B), ale denní dávka selegilinu nesmí překročit 10 mg. Při současném podávání antagonistů dopaminergních receptorů (např. některá antipsychotika a antiemetika), fenytoinu a papaverinu je nutné pečlivé sledování vzhledem k možnému poklesu účinnosti Staleva. U pacientů užívajících warfarin je na počátku léčby Stalevem nutná kontrola INR. Mezi podáním Staleva a přípravků obsahujících železo je nutný interval min. 2 3 hodiny. Absorpce Staleva může být zhoršena u pacientů na dietě s vysokým obsahem bílkovin. Nežádoucí účinky: Hemolytická anémie, neuroleptický maligní syndrom, agranulocytóza, hepatitida, maligní melanom, výskyt epizod náhlého usínání, mentální změny vč. paranoidních a psychotických epizod, deprese s nebo bez sebevražedných sklonů, dyskineze, zhoršení parkinsonismu, závratě, dystonie, hyperkineze, nespavost, halucinace, zmatenost, paroniria, duodenální vřed, gastrointestinální krvácení, gastrointestinální poruchy (např. nauzea, zvracení, bolesti břicha, zácpa, průjem, sucho v ústech), změna barvy moči, únava, zvýšená potivost, pády. Podmínky uchovávání: Žádná zvláštní opatření pro uchovávání. Poznámka: Dříve než lék předepíšete, přečtěte si pečlivě celou informaci o přípravku. Reg. č.: EU/1/03/260/001-012. Datum registrace: 17. 10. 2003. Datum poslední revize textu SPC: 29. 03. 2005. Přípravek je pouze na lékařský předpis. Přípravek je hrazen z veřejného zdravotního pojištění. Reference: 1. Poewe WH et al: Efficacy and safety of entacapone in Parkinson's disease patients with suboptimal levodopa response: a 6-month randomised placebo-controlled double-blind study in Germany and Austria (Celomen study), Acta Neurol Scand 2002;105:245-255 2. PS Group, Entacapone improves motor fluctuations in levodopa-treated Parkinson's disease patients, Ann Neurol 1997;42:747-755 3. Rinne UK et al: Entacapone enhances the response to Levodopa in patients with motor fluctuations, Neurology 1998;51:1309-1314 4. Larsen JP et al: The tolerability and efficacy of entacapone over 3 years in patiens with Parkinson's disease, Eur J Neurol 2003;10:137-146 5. Brooks DJ et al: Entacapone is beneficial in both fluctuating and non-fluctuating patients with Parkinson's disease: a randomised, placebo-controlled, double-blind, six month study, J Neurol Neurosurg Psychiatry 2003;74:1071-1079 6. Kupsch A et al: Levodopa therapy with entacapone in daily clinical practise: results of a postmarketing surveillance study, Curr Med Opin 2004;20:115-120 7. Reichmann H et al: Efficacy of combining levodopa with entacapone on quality of life and activities of daily living in patients experiencing wearing-off type fluctuations, Acta Neurol AScand 2005;111(1):21-28 8. Koller W et al: A prospective evaluation of the tolerability and safety of Stalevo (carbidopa,levodopa and entacapone) in Parkinson's disease patients experiencing wearing-off. Neurology 2004;19(Suppl 9),S205(P1277) 9. Oertel W: Stalevo(R) (levodopa/carbidopa/entacapone) provides improved symptom control in fluctuating Parkinson's disease patients comparable to levodopa/ddci given in combination with entacapone. Neurology 2004;19(Suppl 9),S258(P736) 10. Turunen H et al:new levodopa/carbidopa/entacapone tablet improves quality of life and is preferred by PD patients with wearing-off.eur J Neurol 2004Supl.252.P2276 11. Findley L et al: New levodopa/carbidopa/entacapone(stalevo ) results in better quality of life for Parkinson's disease patients and saves costs to the society,ispor 24-26 October 2004,poster 7985 12. Onofrj M et al:combining entacapone with levodopa/ddci improves clinical status and quality of life in Parkinson's disease(pd) patients experiencing wearing-off, regardless of the dosing frequency: results of a large multicentre open/label study, J Neurol Transm 2004;111(8):1053-63 13. LeWitt PA,Nyholm D:New developments in levodopa therapy, Neurology 2004;62:S9-16 Novartis s. r. o., Pharma, Nagano III., U Nákladového nádraží 10, 130 00 Praha 3, tel.: 225 775 111; fax: 225 775 222; www.novartis.com STA-05/030-12/2005