Limbická encefalitida a další autoimunitní zánětlivá onemocnění CNS Eva Havrdová Neurologická klinika 1.LF UK a VFN
Klíčová podmínka existence buňky i organismu: příjem zpracování logické využití informací 3 informační systémy: endokrinní, imunitní, nervový příbuzné molekulární mechanismy komunikačních interakcí: působky jednoho systému mají své receptory na buňkách ostatních dvou systémů, společné signální molekuly: peptidové hormony, neurotransmitery a cytokiny
imunitní a neuroendokrinní systém: společně v různých orgánech, tkáních obranně-adaptační úloha příjem, zpracování odevzdání množství signálů přizpůsobivost paměť schopnost učit se z předchozí zkušenosti adaptace v zájmu přežití
Imunitní systém: zajišťuje přežití organismu v zevním prostředí k tomu potřebuje schopnost rozpoznat vlastní a cizí Imunita nespecifická x specifická buněčná x humorální Specifická: rozpoznání Ag po jeho zpracování APC pomnožení Ag-specifických buněk výkonná část reakce zaměřená k likvidaci škůdce včetně tvorby protilátek útlum imunitní reakce
Autoimunita Součást normální imunity (regulační sítě) X Autoimunitní onemocnění porucha rozpoznání porucha útlumu imunitní reakce nadměrná tvorba zánětlivých cytokinů výchova T buněk v thymu antigenní mimikry, zkřížené reakce vliv infekcí superantigeny
Mechanismy tkáňového poškození T buňkami zprostředkovaná cytotoxicita makrofágy protilátky bystander demyelinizace a destrukce ODC axonální ztráta, destrukce neuronu - Na axonu se objevuje exprese MHC I. při přerušení elektrické aktivity, - Protilátky proti povrchovým molekulám na neuronech
Principy terapeutického ovlivnění autoimunitních onemocnění potlačení imunitní reakce (imunosuprese): potlačení proliferace imunitních buněk kortikosteroidy, plasmaferéza protinádorové léky, užívané hlavně v léčbě leukémií včetně monoklonálních protilátek další imunosupresivní postupy přeswitchování reakce imunitního systému antigen-specifická terapie imunoablace s transplantací autologních krvetvorných kmenových buněk
Autoimunitní onemocnění zprostředkovaná protilátkami v neurologii protilátky proti povrchovým molekulám protilátky proti intracelulárním strukturám kterékoli mohou být spojeny s tumorem a být součástí protinádorové imunity (paraneoplastické Abs) mohou být diagnosticky přínosné, nemusí být patogenní (častěji Abs proti intracelulárním Ag) mechanismus jejich účinku není zatím často znám rozpoznání syndromů spojených s autoprotilátkami je důležité jednak pro diagnostiku event. nádoru, jednak může vést k úspěšné imunoterapii
Onkoneurální protilátky (paraneoplastické): anti-yo (SCLC cerebellární degenerace, LE, encefalomyelitida, kmenová encefalitida) anti-hu (mamma, ovarium cerebellární degenerace) anti-ri (mamma, SCLC opsoklonus, myoklons, kmenová encefalitida) anti-amfifysin (mamma, SCLC stiff person sy, myelopatie a myoklonus, encefalomyelitida) anti-cv2 (SCLC, thymom encefalomyelitida, chorea, cerebellární degenerace, LE) anti-ma2 (testes LE, kmenová encefalitida) Pozor: výskyt nízkých titrů Abs i u pacientů bez paraneoplastických projevů x výskyt neurol. syndromů i bez přítomnosti tumoru
Protilátky proti antigenům PNS Neuromuskulární spojení: protilátky proti povrchovým molekulám (zásadní membánové receptory) jsou patogenní, exper. doloženo, PE vede ke zlepšení stavu: anti-achr (MG), anti-vgcc (Lambert-Eaton) Malobuněčný karcinom plic 60% případů LEMS (prevalence LEMS u malobuněčného ca plic je 3%) Může řadu let předcházet dg. ca Nádorové protilátky zkříženě reagují s VGCC (průkaz možný u 90% pacientů s LEMS) Protilátky proti P2 proteinu a proti gangliosidům (glykolipidy asociované s proteiny myelinu) - sy Guillain Barré (AIDP) Molekulární mimikry: Campylobacter jejuni
Získaná neuromyotonie (Isaacsův syndrom) Protilátky proti VGKC (voltage gated K channels) v presynaptické membráně nervového zakončení u některých pacientů abnormální elektrická aktivita se spontánními výboji z presyn. membrány (prolongovaná depolarizace prolongovaný akční potenciál motorického nervu repetitivní výboje neuronální hyperexcitabilita spontánní svalová aktivita) asociace s MG, thymomem, plicním ca
Protilátky proti povrchovým neuronálním strukutrám - CNS syndromy Limbická encefalitida Cerebellární ataxie CASPR2-Abs (x paraneoplastická cerebell. degenerace: mglur1,...anti-gad, anti-gliadin, postinfekční...) NMDAR-Ab encefalitida (děti a mladé ženy) Morvanův syndrom - insomnie, psychiatrické syndromy, porucha paměti, zmatenost, fascikulace, křeče (neuromyotonie), pocení, autonomní poruchy (MRI norm., OCB+, anti-vgkc Abs) PERM (progres. encef. s rigiditou a myoklonem) anti GAD-Abs, GlyR-Abs Bez identifikovných protilátek: stiff person syndrom (antigad, anti-amfifysin?), opsoklonus-myoklonus (+ ataxie, encefalopatie), častější paraneoplastický, antiglyr-abs?
Limbická encefalitida často neparaneoplastická subakutní začátek, - krátkodobá porucha paměti, změny chování (pacient může být přijat na psychiatrii pro akutní úzkost)temporální ep záchvaty, faciobrachiální dystonické záchvaty (mohou předcházet) v likvoru variabilní stupeň zánětu MRI: v 60% známky zánětu temporálně protilátky : VGKC (často spíše LGI1, CASPR2) AMPA nebo GABAB receptor, GAD NMDAR-Ab encefalitida (50% mladých žen má ovariální teratom!) Cerebellární ataxie CA
LE s protilátkami proti GAD, vývoj: 3., 4., 8., 14.měsíc
Diagnostická rozvaha typický syndrom se subakutním či akutním začátkem, známkami zánětu v CNS, vyloučením jiných příčin vyšetření protilátek: paraneoplastické intenzivní onko screening, řešení tumoru (bez primární léčby paraneoplastický syndrom bez šance na zlepšení ostatní : onko screening imunoterapie: kortikosteroidy PE IVIG další sledování, opakování onko screeningu
Pac. PP, f, 1980 Během 2/2012 hosp. na Bulovce pro susp. Herpetickou encefalitidu (pozit. PCR HSV1), na MRI obraz temp. lézí během 3/2012 nárůst deprese a úzkosti, hosp. na psychiatrii zhoršování kognice, komunikac, ezpomalování PM, od 4.4. temporální ep. záchvaty Likvor bez akutních známek herp. infekce, vyšší bílkovina EEG bez ep. projevů MRI rozsáhlé temp. postižení P hemisféry, diskrétní enhancement kortikálně vpravo proto zvažována autoimunitní etiologie, zahájena kortikoterapie
12.4.12
Pac. PP, f, 1980 Likvor u nás: 23/3 mono, CB 0,54, 27 OCB bez korelátu v séru, prok. i.t. tvorba IgG, IgM, IgA, CSF IgG 363mg/l,, IgG index 8,38, cytol. lymfoplasmocyty, aktivované lymfocyty, Psychiatrické konsilium: organická katatonní porucha, delirium nasedající na demenci. Pro psychomot. neklid medikována haloperidolem a tiapridalem, kurtována. Rozvoj expy sy. Pozitivní protilátky anti-nmdar 10x PE, poté se stav začal zlepšovat, doplněno sérií IVIG, dosud upomínací dávky Komplexní onkol. screening negativní
28.5.12 31.8.12
Pac. JM, f, 1981 PA: šlechtitel skotu, 9/2011 pobyt v Dánsku na svět. kongresu chovatelů skotu těsně před začátkem příznaků 11/2011 závrativý stav již cestou z Dánska, přičítal kinetóze, zhoršování změnou polohy těla, přidaly se arthralgie, myalgie, nejistá chůze, nutnost opory, široká baze. PL léčil Lexaurinem pro susp. psych. etiologii (pacient neužíval), vyšetřen na interně v Čáslavi, neshledány příčiny, odeslán na neurologii do Kolína, odtud pro rozvoj hyperrefelxie DKK, opsoklonu myoklonu a tremoru hlavy k nám. Likvor (Kolín): v cytologii serozně zánětlivá celulizace, bez i.t. syntézy, 2 společné pásy v alk. oblasi, plasmocytární reakce
proveden onko screening negativní screening na antropozoonozy negativní v likvoru i.t. syntéza IgG a IgM, 6 OCB nepřít. v séru MRI opakovaně normální léčba: 5 g SoluMedrolu bez efektu PE 10x 5x15g IVIG
Závěr neurologické syndromy spojené s tvorbou protilátek jsou vzácné, ale je nutno na ně myslet při vyloučení jiných příčin, především tumorů, je nutná imunoterapie, která může změnit dramaticky osud pacienta