Antidiabetika up to date Milan Kvapil

Antidiabetika up to date 2016 Milan Kvapil

Co zůstává stejné Rozdělení diabetu na DM 1. typu a DM 2. typu Cíle kompenzace diabetu Hodnocení kompenzace glykovaným hemoglobinem (zmatek v jednotkách) Studie USA hodnoty v %DCCT Starší údaje z ČR hodnoty v % IFCC Nové údaje ČR/Evropa mmol/mol Základ léčby DM2 Životospráva metformin

Co se změnilo Mortalita Paleta antidiabetik Technologie

21,5 2016 Kardiovaskulární revoluce Naděje dožití pro pětašedesátníka http://www.cyklokonference.cz/cms_soubory/rubriky/208.pdf

Výskyt onemocnění diabetem mellitus Q3) Trpíte diabetem neboli cukrovkou? Q4) Trpí někdo z Vašich blízkých pokrevních příbuzných, jako jsou rodiče, prarodiče, sourozenci diabetem neboli cukrovkou? Trpím diabetem mellitus? (populace, n=1036, údaje v %) Výskyt diabetu u blízkých pokrevních příbuzných (populace, n=1036, údaje v %) DM+ 0% 20% 40% 60% 80% 100% 1 8 90 1 nevím 13% ano 35% Ano, toto onemocnění mi bylo diagnostikováno a mám DM 1. typu Ano, toto onemocnění mi bylo diagnostikováno a mám DM 2. typu Ne, diabetem netrpím Nevím ne 52% Prevalence diabetu mellitus stoupá s věkem. Zhruba pětina dotázaných ve věku 56-70 let trpí některou z forem diabetu, z toho 1 % uvedlo, že se jedná o diabetes typu 1. Osobní zkušenost s výskytem diabetu mellitus ve svém nejbližším okolí má více než třetina dotázaných. Tuto zkušenost ovšem uvedlo 64 % těch, kteří sami trpí cukrovkou. Je zde tedy vysoká genetická podmíněnost ve smyslu hereditární zátěže. 7

Snížení úmrtnosti 2003-2013 2003 = 100% 50-59 let 60-69 let 70-79 let 25% 50% 75% 100% Populace ČR stejného věku Pacienti s diabetem

Mortalita podle věkových skupin % Letopočet Na ose y mortalita vyjádřená v procentech z celkové populace v daném roce. DIA/PAD = pacienti s diabetem léčení perorálními antidiabetiky. ČR = celá populace České republiky.

Důsledek Dlouhá doba života s diabetem zvyšuje počet nemocných se subklinickou diabetickou kardiomyopatií, diastolickým srdečním selháním populace je vulnerabilní z hlediska rizika vzniku srdečního selhání, má nižší kardiální rezervu

Časná fáze DM 2. typu 1. úroveň Terapie 6 měs. Diagnóza Upravit životní styl + metformin při nesnášenlivosti metforminu antidiabetikum z druhé úrovně Pokračovat 2. úroveň HbA 1c <53 HbA 1c >53 + inzulin + glitazon + gliptin + agonista GLP-1R + gliflozin + sulfonylurea + glinid + akarbóza Terapie 6 měs. Pokračovat 3. úroveň HbA 1C <53 HbA 1c >53 intenzif. inzulin změna dvojkombinace nebo jiná kombinace antidiabetik Pozdní fáze DM 2. typu 4. úroveň Kombinovaná terapie antidiabetiky včetně inzulinu / IIT HbA 1c <60 nebo individuálně stanovený cíl

2010 2011 2012 2013 2014 2010 2011 2012 2013 2014 2010 2011 2012 2013 2014 2010 2011 2012 2013 2014 2010 2011 2012 2013 2014 2010 2011 2012 2013 2014 2010 2011 2012 2013 2014 2010 2011 2012 2013 2014 2010 2011 2012 2013 2014 2010 2011 2012 2013 2014 2010 2011 2012 2013 2014 0,3 0,4 0,4 0,4 0,4 0,9 0,8 0,7 0,8 0,9 5,4 5,1 4,7 4,4 3,6 4,5 4,4 4,4 4,5 4,2 2,5 2,8 3,2 3,6 4,0 1,4 1,8 2,3 2,7 3,2 0,5 0,7 0,9 1,0 1,4 4,3 5,2 6,2 7,2 7,5 % pacientů s danou léčbou 9,3 9,7 10,0 10,3 9,8 22,5 22,7 22,7 22,6 20,6 31,8 35,0 37,6 39,8 38,7 Celkový přehled antidiabetické léčby u pacientů zaznamenaných v datech VZP v letech 2010-2014 50 45 40 35 30 25 20 Podíl pacientů s danou léčbou v letech 2010-2014 Celkový počet pacientů zaznamenaných v datech VZP: 2010: n = 794 819 2011: n = 781 084 2012: n = 754 899 2013: n = 729 034 2014: n = 769 558 15 10 5 0 A10AB A10AC A10AD A10AE A10BA A10BB A10BD A10BF A10BG A10BH A10BX A10AB - inzulin, rychle účinkující A10AC - inzulin, středně dlouze účinkující A10AD - inzulin, komb. středně a rychle účinkující A10AE - inzulin, dlouhodobě účinkující A10BA - biguanidy A10BB - sulfonylurea, deriváty močoviny A10BD - biguanidy a SU v kombinaci A10BF - inhibitory alfa-glukosidázy A10BG - thiazolidinediony A10BH - inhibitory dipeptidyl-peptidázy 4 (DPP-4) A10BX - jiná perorální antidiabetika Zdroj: data VZP

% 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 MET SU

Inzulíny Krátká analoga Inzulín lispro (Humalog) Inzulín aspart (Novorapid) Inzulín glulisin (Apidra) Inzulín lispro 200 U Bazální analoga Inzulín detemir (Levemir) Inzulín glargin (Lantus) Inzulín degludec (Tresiba) Inzulín glargin 300U

Inzulíny Krátká analoga Inzulín lispro (Humalog) Inzulín aspart (Novorapid) Inzulín glulisin (Apidra) Inzulín lispro 200 U Bazální analoga Inzulín detemir (Levemir) Inzulín glargin (Lantus) Inzulín degludec (Tresiba) Inzulín glargin 300U Stejná PK

Inzulíny Krátká analoga Inzulín lispro (Humalog) Inzulín aspart (Novorapid) Inzulín glulisin (Apidra) Inzulín lispro 200 U Bazální analoga Inzulín detemir (Levemir) Inzulín glargin (Lantus) Inzulín degludec (Tresiba) Inzulín glargin 300U (Toujeo) Jiná PK

Rychlost infúze glukózy, mg/kg/min Koncentrace inzulínu, µu/ml TOUJEO 300 U/ml Z kompaktního depa přípravku TOUJEO 300 U/ml se glargin uvolňuje pozvolněji To zajistí inzulínu TOUJEO U300/ml plošší a více prodloužený PK/PD profil ve srovnání s inzulínem glargin 100 U/ml 1 25 20 15 10 Gla-300 0.4 U/kg, n=16 Gla-100 0.4 U/kg, n=17 5 LLOQ 0 3 0 6 12 18 24 30 36 LLOQ, lower limit of quantification 2 1 0 0 6 12 18 24 30 36 1 Owens DR et al Diabetes Metab Res Rev 2014;30:104 119 2. Becker RHA et al Diabetes Care 2015;38(4):637-43 FOR MEDICAL AND SCIENTIFIC PURPOSES ONLY DO NOT DISTRIBUTE (2)

Signifikantně nižší výskyt potvrzených anebo závažných hypoglykémií kdykoli během 24 hodin a v noci Analýza EDITION 1-2-3 T2DM 10 8 Hypoglykémie kdykoli během dne (24 h) Kumulativní počet potvrzených* anebo závažných příhod na pacienta Gla-300 Gla-100 3 Noční hypoglykémie (00:00 05:59 h) Kumulativní počet potvrzených* anebo závažných příhod na pacienta Gla-300 Gla-100 6 2 4 1 2 0 0 RR 0.86 (0.77 to 0.97) P=0.0116 4 8 12 16 20 24 28 Čas, týdny 0 RR 0.69 (0.57 to 0.84) P=0.0002 0 4 8 12 16 20 24 28 Maintenance Čas, týdny *Potvrzené hypoglykémie glykémie v plazmě 3.9 mmol/l -14% Ritzel R et al Diabetes Obes Metab 2015 Apr 30. doi: 10.1111/dom.12485 SAGLB.DIA.14.06.0065a(1) / 2014.09 FOR MEDICAL AND SCIENTIFIC PURPOSES ONLY DO NOT DISTRIBUTE

Inzulíny Krátká analoga Inzulín lispro (Humalog) Inzulín aspart (Novorapid) Inzulín glulisin (Apidra) Inzulín lispro 200 U Bazální analoga Inzulín detemir (Levemir) Inzulín glargin (Lantus) biosimilars Abasaglar Inzulín degludec (Tresiba) Inzulín glargin 300U

Inkretiny zatočily s diabetologií

Inkretinová léčba Gliptiny - inhibitory DPP4 Sitagliptin Vildagliptin Saxagliptin Alogliptin Linagliptin Agonisté receptoru pro GLP 1 Exenatid Exenatid QW Exenatid ITCA 650 Liraglutid Lixisenatid Dulaglutid Semaglutid

Inkretinová léčba Gliptiny - inhibitory DPP4 Sitagliptin Vildagliptin Saxagliptin Alogliptin Linagliptin Agonisté receptoru pro GLP 1 Exenatid - Byetta Exenatid QW - Bydureon Exenatid - ITCA 650 Liraglutid - Victoza Lixisenatid - Lyxumia Dulaglutid - Trulicity Semaglutid

Agonisté GLP 1R Native DPP4Human GLP-1 Exenatide Liraglutide 2-3 min 2.4 h 12-13 h Exenatide QW Lixisenatide >24 h 1.5-4.5 h Werner U, et al Regul Pept. 2010;164:58 64

Rozdílný glykemický účinek GLP1RA PRANDIÁLNÍ GLP-1 RA Lixisenatid 1x denně Exenatid 2x denně NON-PRANDIÁLNÍ GLP-1 RA Liraglutid 1x denně Exenatid 1x týdně Účinek na FPG Účinek na PPG Účinek na FPG Účinek na PPG Upraveno podle Fineman MS, et al. Diabetes Obes Metab 2012;14:675-688. Meier JJ. Nat Rev Endocrinol 2012;8:728-742, Horowitz M et al Adv Ther 2013 Feb;30(2):81-101; Haluzík M Farmakoterapie 2013;9(4):350 400 Vidal J European Endocrinology 2013;9(2):76 81; Aronson R. Expert Rev Clin Pharmacol 2013; 6(6):603-12; Owens DR et al. Diabetes & Metabolism 2013;39: 485 496

Endocrinol Metab 2013;28:262-274

Dulaglutid- Trulicity Vazebný peptid Modifikovaný Fc IgG4 Diabetes, Obesity and Metabolism 13: 426 433, 2011.

Exetnatid - ITCA 65

LEADER n = 9 340 DOI: 10.1056/NEJMoa1603827

degludec+liraglutid= XULTOPHY Diabetes, Obesity and Metabolism 17: 965 973, 2015.

Glifloziny

Glifloziny Dapagliflozin - Forxiga Canagliflozin - Invokana Empagliflozin - Jardiance Ertugliflozin (2017)

Dapagliflozin: nový, na inzulinu nezávislý mechanismus snižování hyperglykémie u DM 2 typu 1-4 SGLT2 DAPAGLIFLOZIN Proximální tubul DAPAGLIFLOZIN SGLT2 Glukóza Filtrace glukózy Zvýšené vylučování nadbytečné glukózy do moči (~70 g/den, což odpovídá 280 kcal/den*) Dapagliflozin selektivně inhibuje SGLT 2 v proximálním tubulu ledvin *Zvýšení objemu moči pouze ~1 další močení /den (~375 ml/den) ve12týdenní studii u zdravých jedinců a pacientů s DM 2. typu. 4 1. Wright EM. Am J Physiol Renal Physiol 2001;280:F10 18; 2. Lee YJ, et al. Kidney Int Suppl 2007;106:S27 35; 3. Hummel CS, et al. Am J Physiol Cell Physiol 2011;300:C14 21; 4. FORXIGA. Summary of product characteristics. Bristol-Myers Squibb/AstraZeneca EEIG, 2012.

Změna hmotnosti (kg)* Hmotnost po dobu čtyř let při léčbě dapagliflozinem 3 Glipizid + metformin (n=401) 2 1 0 1 2 3 4 Dapagliflozin + metformin (n=400) 0.73 kg (95% CI: 0.06, 1.40) Diff. 4.38 kg (95% CI: 5.31, 3.46) 3.65 kg (95% CI: 4.30, 3.01) 5 0 6 12 18 26 34 42 52 65 78 91 104 117 130 143 156 169 182 195 208 Čas (týdny) *Data are adjusted mean change from baseline ± 95% CI derived from a longitudinal repeated-measures mixed model. Langkilde AM, et al. Presented at the 49th Annual Meeting of the EASD, Barcelona, Spain, 23 27 September, 2013: Abstract 936.; CI, confidence interval.

EMPA REG OUTCOM n = 7 020 DOI: 10.1056/NEJMoa1504720

Technologie 2016 Glukometry vysoká přesnost CGM kontinuální monitoring glykémie, senzory CSII inzulínové pumpy patch Komunikace s CGM (sensor-augmented)

J. Clinical Medicine 2016, 5, 5;

Technologie 2016 Glukometry vysoká přesnost CGM kontinuální monitoring glykémie, senzory CSII inzulínové pumpy Patch - mikropumpy Komunikace s CGM (sensor-augmented)

Senzor a inzulínová pumpa

Technologie 2017 Glukometry vysoká přesnost CGM kontinuální monitoring glykémie, senzory CSII inzulínové pumpy patch Komunikace s CGM (sensor-augmented) Closed-loop systém

N Engl J Med 2016;375:644-54.

Děkuji za pozornost

Glucose (mg/dl) Insulin (pmol/l) Glucagon (pmol/l) Efekt GLP 1 je závislý na glykémii Placebo GLP-1 270 PBO GLP-1 300 PBO GLP-1 20 PBO GLP-1 180 90 * * 0-30 0 60 120 180 240 * * * * Čas (min) * 200 * * 100 * * * * * * 0-30 0 60 120 180 240 Čas (min) 10 * * * * 0-30 0 60 120 180 240 Čas (min) N = 10; Mean ±SEM; *P < 0.05. Nauck MA, et al. Diabetologia. 1993;36:741-744.

µu/ml Profil účinku v ustáleném stavu u pacientů s DM1T ve 36hodinové clampové studii TOUJEO U300 0,4 U/kg LANTUS U100 0,4 U/kg Střední koncentrace inzulínu u pacientů s DM1T (n=30) v ustáleném stavu 20 10 TOUJEO U300 0,4 U/kg LANTUS U100 0,4 U/kg 0 0 6 12 18 24 30 36 Čas, hodiny Becker RHA et al Diabetes Care 2015;38(4):637-43; Becker RHA et al Diabetes Care 2015;38(4):637-43

Inkretinová léčba GLP 1 je odbouráván DPP 4 Zpomalení katabolizmu inhibitory DPP 4 sitagliptin vildagliptin saxagliptin Agonisté inkretinová mimetika (exenatid) inkretinová analoga (liraglutid)

Dm 1 analoga, tujeo, hujmalog 200 Senzory Dm 2 Algoritmus Gliptiny KV riziko Glifloziny vlastnosti kv riziko, použití, NU, arteficiální glykosurie Agonisté, přehled, použití, KV riziko, xultophy