Prof. MUDr. Aleš Ryška, Ph.D., ingerlandùv ústav patologie L UK a N Hradec Králové Terapeutické ovlivnìní nádorové angiogeneze - lze predikovat odpovìï na antiangiogenní léèbu? Úloha angiogeneze v rùstu nádoru Solidní nádory jsou tvoøeny dvìma úzce provázanými a navzájem se ovlivòujícími komponentami - vlastním parenchymem (populace nádorových bunìk) a stromatem. To je zcela integrální souèástí nádorového procesu a má na jeho biologické vlastnosti zásadní vliv, nebo slouží jako rezervoár rùstových faktorù, a tím mùže ovlivòovat proliferaèní aktivitu nádorových elementù, moduluje invazivitu nádoru (degradace mezibunìèné matrix stromálními fibroblasty a myofibroblasty, integrace nádorových bunìk do okolí), ovlivòuje interakci mezi nádorovou populací a imunitním systémem. V neposlední øadì je ale stroma také prostøedím, které díky pøítomnosti cévního zásobení zajiš uje výživu nádoru, odstraòování produktù metabolismu, apod. Pro rùst a rozvoj nádoru hraje zásadní roli novotvorba cév z preexistujícího øeèištì - angiogeneze. Již v roce 1971 byla J. olkmanem vyslovena hypotéza, že nádory jsou závislé na tvorbì cévního zásobení a že každému zvìtšení populace nádorových bunìk musí pøedcházet proliferace kapilár nádor zásobujících. Cévy však nepøedstavují jen zdroj zásobení nádoru kyslíkem a živinami, ale rovnìž bránu pro hematogenní šíøení a vznik orgánových metastáz. V bunìèných kulturách dorostou sferoidy nádorových bunìk maximálnì do prùmìru 4 mm, kdy postaèuje pro výživu prostá difuze živin z okolí a dále v rùstu nepokraèují. Obdobnì platí i pro nádory in vivo, že pro jejich rùst nad velikost 2 mm musí dojít k nastartování angiogeneze a k vytvoøení cévního zásobení nádorových elementù. Po vzniku angiogenního fenotypu v nádoru dochází k prudkému, takøka exponenciálnímu rùstu. Tento zlomový okamžik je oznaèován jako angiogenní switch. V procesu kancerogeneze je tak možné odlišit dvì zásadnì odlišné fáze - prevaskulární (s relativnì omezenými možnostmi rùstu) a vaskulární (s charakteristicky rychlým rùstem primárního nádoru, èasto s invazí do krevních cév a vznikem hematogenních metastáz). Experimentálnì bylo prokázáno, že jen velmi malá èást bunìk, u kterých dojde k extravazaci, je schopna další proliferace a tvorby mikrometastáz. Vìtšina mikrometastáz si buï zachovává konstantní velikost (1-2 mm) díky rovnováze mezi proliferací a apoptózou nádorových bunìk, nebo pozdìji zaniká. Jen asi 1 % z nich je schopno indukovat novotvorbu kapilárního øeèištì a následnì pokraèuje v rùstu za vzniku makroskopicky patrného sekundárního nádoru. Je však tøeba jednoznaènì upozornit na to, že angiogeneze není zárukou metastazování - jde o podmínku nutnou, nikoli postaèující. Stejnì tak není angiogeneze žádným zpùsobem specifická pouze pro nádorový rùst - jde o stereotypní proces, který hraje roli v procesech fyziologických (embryonální vývoj, rùst, adaptace, hojení) i patologických (hyperplazie, zánìt, tvorba granulaèní tkánì, apod.). Cévní øeèištì pøedstavuje vysoce komplikovaný hierarchicky organizovaný systém, ve kterém mohou endotelie pøejít z klidového stádia do stavu intenzivní proliferace pùsobením angiogenního stimulu. Bìhem rùstu nádoru dochází k parakrinnímu ovlivòování endotelií nádorovými elementy. Angiogeneze je regulována celou øadou proangiogenních a antiangiogenních faktorù [1,2]. Experimentálnì bylo prokázáno, že za normálních okolností je ve vìtšinì tkání proliferaèní aktivita endotelií extrémnì nízká a výstelka se obmì- Labor Aktuell 01/12 6
òuje, resp. endotelie se dìlí, jednou za øádovì stovky dní. Délka cyklu závisí do urèité míry na konkrétní tkáni - nejrychlejší obrat je v játrech (pravdìpodobnì v dùsledku vyšší expozici toxickým zplodinám), nejpomalejší v mozku. V nádorech se endotelie dìlí v prùmìru jednou za 5-10 dní, tato hodnota je ovšem znaènì zkreslená - zatímco v centru nádoru jsou již cévy prakticky nemìnné, na periferii dochází k ještì podstatnì rychlejší proliferaci endotelií. Proces angiogeneze Novotvoøené cévy vznikají z preexistujícího krevního øeèištì. Vlastní angiogeneze je velmi komplexní proces, který zahrnuje degradaci bazální membrány pùvodní cévy, proliferaci endoteliálních pupenù èi solidních pruhù smìrem k místu pùsobení angiogenního stimulu, vznik luminizovaných kapilár a jejich spojování do klièek a koneènì vznik funkèní cévy obklopené novotvoøenou bazální membránou a pozdìji i pericyty. Dùležitou roli pøi novotvorbì cév hrají cirkulující progenitorové buòky, tzv. cirkulující endoteliální prekurzory [3]. Jak již bylo zmínìno, nejintenzivnìjší je proliferace cév na periferii nádoru (a již primárních èi metastatických ložisek). Novotvoøené cévy však nejsou èasto funkènì zcela plnohodnotné, což vede na jedné stranì k nedokonalé perfuzi nádoru (v cévách lze prokázat pøerušovaný èi obrácený tok, èasto vznikají nejrùznìjší zkraty), na druhé stranì je nedokonalá cévní stìna snadno pøekonatelná nádorovými buòkami, což usnadòuje jejich prùnik do cévního øeèištì a tím i pøípadné metastatické šíøení. Øada studií ukazuje, že jedním z nejdùležitìjších angiogenních faktorù je vascular endothelial growth factor (VEG ). Tento cytokin vyvolává bìhem minut zvýšení cévní permeability (je asi 50 000x úèinnìjší než histamin) - odtud také jeho pùvodní oznaèení vascular permeability factor - a pøi delším pùsobení funguje jako vysoce selektivní mitogen pro endotelie, indukuje jejich proliferaci a následnou novotvorbu kapilárního øeèištì. Za nejdùležitìjší faktor vedoucí k produkci VEG je považována hypoxie, nejsilnìjší exprese VEG je proto prokazována v tìsném sousedství ischemických nekróz [4]. Hypoxie rovnìž indukuje tvorbu receptorù pro VEG v endoteliích, èímž se zvyšuje jejich senzitivita pro pùsobení angiogenní stimulace. Terapeutické blokování angiogeneze VEG je zvýšenì exprimován v celé øadì nádorù - pøíèinou není jen zmiòovaná hypoxie, ale rovnìž zánìt a syntéza VEG nádorovými buòkami. Experimentální inhibice VEG in vivo vede k zpomalení nádorového rùstu, snížení intersticiálního tkáòového tlaku, což mùže zlepšit prùnik cytostatik do nádoru. Tato experimentální data vedla ke snaze využít blokádu angiogeneze terapeuticky. Jedním z lékù, které jsou pro potlaèení angiogeneze využívány, je monoklonální protilátka proti VEG - bevacizumab [5]. Bylo prokázáno, že podání bevacizumabu v monoterapii èi v kombinaci s cytostatickou léèbou je efektivní u celé øady solidních nádorù (karcinomy prsu, nemalobunìèný neskvamózní karcinom plic, ledvin, tlustého støeva) [6,7]. Zajímavým zjištìním je, že zatímco nádory prokazatelnì reagují na zablokování angiogeneze, nedaøí se tímto zpùsobem léèby prodloužit celkové pøežití pacientù. Nejpravdìpodobnìjším vysvìtlením je skuteènost, že zablokování hlavní signální dráhy pro novotvorbu cév (VEG ) vede k spuštìní celé øady alternativních cest, které po urèité dobì vedou k rezistenci na blokádu VEG [8]. Hlavním dùvodem je fakt, že angiogeneze je proces nesmírnì komplexní a na rozdíl od proliferace nádorových bunìk, kde je zpravidla jedna dráha dominantní a urèující pro rùst nádorové populace, v pøípadì rùstu cév lze zablokování hlavní signální dráhy snadno nahradit aktivací alternativní signální kaskády. Navíc již od samého poèátku nestaèí ve vìtšinì pøípadù blokování VEG k zastavení angiogeneze, v monoterapii je bevacizumab efektivní jen asi v 10 % u renálních karcinomù a u 33 % karcinomù tlustého støeva. Obr.: Schematické znázornìní mechanismu úèinku bevacizumabu Možnosti predikce odpovìdi na léèbu bevacizumabem Nepøíznivou zprávou je skuteènost, že na rozdíl od možnosti predikce odpovìdi na léèbu u nìkterých typù cílené léèby (pozitivita HER-2/neu - trastuzumab, mutace EG R - gefitinib, erlotinib, absence mutace k-ras - cetuximab, panitumumab, mutace c-kit nebo PDG RA - imatinib) nebyl doposud nalezen žádný marker, který by dokázal predikovat efekt léèby bevacizumabem, a to ani mezi parametry klinickými, ani mezi markery, které lze stanovit v séru èi v nádorové tkáni. Pøesto existuje nìkolik faktorù, které by bylo možno v budoucnu využít jako prediktory možného efektu této léèby [8]. V následujícím textu bude podán pøehled nejdùležitìjších slibných markerù, které je možno sledovat v séru pacientù èi v nádorové tkáni. 1. Infiltrace myeloidními elementy Infiltrace malých nádorù myeloidními elementy (zejména neutrofilními segmentovanými granulocyty), které produkují proangiogenní faktory, mùže být jedním ze zásadních momentù v angiogenním switchi. Experimentální data dokládají, že zvýšená infiltrace nádoru myeloidními elementy je spojená s rezistencí na léèbu bevacizumabem. Granulocyte-colony stimulating factor produkovaný v nádorové tkáni spouští signalizaci proangiogenním peptidem Bombina variegata peptide 8 (Bv8), což mùže vést k aktivaci alternativní non-veg dependentní angiogenní signální dráhy 8 Labor Aktuell 01/12
a tím i k rezistenci na anti-veg léèbu. Imunohistochemicky lze prokázat expresi Bv8 v neutrofilech infiltrujících nádor asi u 15 % karcinomù prsu. Zvýšená pøítomnost neutrofilù by mohla sloužit jako náhradní marker hypoxie èi ischemie vyvolávající vyšší angiogenní aktivitu a tím i rezistenci na bevacizumab. Teoreticky lze tedy u pacientù s neutropenií pøedpokládat lepší odpovìï na terapii obsahující bevacizumab a na druhou stranu by bylo možné oèekávat, že podávání faktorù stimulujících myelopoezu povede k rezistenci na antiangiogenní léèbu. Bohužel neexistují studie, které by se první z položených otázek zabývaly, jen jediná studie korelující poèet neutrofilù v periferní krvi s efektem rùzných typù antiangiogenní léèby u metastatického renálního karcinomu prokázala, že neutrofilie je sdružená s horším efektem léèby. Tento výsledek je však tøeba interpretovat velmi opatrnì, protože neutrofilie je negativním markerem i v celé øadì studií bez antiangiogenní léèby, mùže jít tedy o znak prognostický, nikoli prediktivní. Také podání faktorù stimulujících myelopoezu ve studii AVADO nebylo sdruženo s odlišným efektem léèby bevacizumabem. 2. Cirkulující biomarkery Stanovení možného prediktivního markeru z krevního séra pacienta je zvláštì lákavé zejména proto, že odbìr krve je snadný, opakovatelný, levný, stanovení markerù je možné automatizovat, proces je snadno validovatelný a hodnoty jsou kvantitativní. Jako první se samozøejmì nabízí stanovení hladiny cirkulujícího VEG. Nìkteré studie prokázaly, že výchozí hodnoty VEG pøed zahájením léèby odrážejí VEG -dependentní angiogenní aktivitu a korelují tak s odpovìdí na terapii solidních nádorù bevacizumabem [9,10]. Nicménì v øadì studií (AV 2107g, E4599, AVAiL, AVOREN) nebyl prokázán vztah mezi výchozí hladinou VEG pøed zahájením léèby a efektivitou bevacizumabu. Vzhledem k tomu, že hladina VEG je velmi dynamicky se mìnící velièinou, zabývaly se jiné studie spíše dynamikou zmìn koncentrace v prùbìhu léèby. Zatímco v nìkterých došlo po zahájení podávání bevacizumabu v monoterapii èi v kombinaci s chemoterapií k vzestupu hladiny VEG, ve studii, kde byl bevacizumab podáván v kombinaci s fluorouracilem, došlo k poklesu celkové hladiny VEG. Ani hodnocení dynamiky plazmatických hladin VEG tak nelze využít jako spolehlivý prediktor odpovìdi na antiangiogenní léèbu. Pøi léèbì bevacizumabem dochází ke zmìnám plazmatických koncentrací celé øady dalších proteinù, u kterých je uvažováno o jejich významu v procesu angiogeneze. Doposud však byl u jediného z nich - ICAM-1 (intercellular adhesion molecule 1) prokázán potenciální prediktivní význam pro efekt léèby. Vzhledem k nedostateènému množství studií a vzhledem k faktu, že nìkterá data ukazují, že hladina ICAM-1 mùže mít prognostický spíše než prediktivní význam, je však nutno považovat tato data za pøedbìžná a vyžadující další potvrzení. Dùležitou roli v procesu angiogeneze hrají také cirkulující endoteliální prekurzorové buòky, které se uvolòují z kostní døenì a v cílové tkáni se úèastní procesu novotvorby kapilární sítì [3,11]. Zvýšené poèty cirkulujících endoteliálních prekurzorù mohou korelovat s aktivitou angiogeneze, v nìkterých studiích byl tento parametr využíván jako biomarker efektivity bevacizumabu [12,13]. Prediktivní význam podporují výsledky nìkterých menších studií, jiné však ukazují spíše na prognostickou hodnotu. Experimentálnì však bylo prokázáno, že u nìkterých typù cytostatické terapie, které vedou k mobilizaci endoteliálních prekurzorù a s tím spojené rezistenci na léèbu, lze tuto rezistenci zablokovat právì použitím bevacizumabu. Je však tøeba vzít v potaz, že ne všechny typy cytotoxické léèby mobilizují endoteliální prekurzory ve stejné míøe. V blízké budoucnosti lze tedy oèekávat experimentální i klinické studie testující význam cirkulujících endoteliálních prekurzorù jako prediktoru efektu bevacizumabu v rùzných léèebných kombinacích. 3. Polymorfismus ve VEG signální dráze Polymorfismus genù u nìkterých komponent signální dráhy VEG, jmenovitì u VEG samotného a u jeho receptoru typu 2, má prediktivní význam pro terapii bevacizumabem [14,15]. Dva genotypy VEG - VEG -2578AA a VEG -1154AA - predikovaly v retrospektivní analýze statisticky významnì lepší celkové pøežití ve skupinì pacientek s metastatickým karcinomem prsu léèených bevacizumabem s paclitaxelem, zatímco výše zmínìný genotyp nemìl žádný prognostický význam u pacientek léèených paclitaxelem samotným [16]. Obdobné výsledky byly prokázány i ve studiích zamìøených na ovariální karcinom a metastatický kolorektální karcinom [17]. Genotypy VEG - VEG -2578AA a VEG -1154AA - se vyskytovaly u 21 %, resp. 9 % nemocných s karcinomem prsu a u 24 %, resp. 8 % nemocných s ovariálním karcinomem. Pokud by data ze zmiòovaných studií byla potvrzena, znamenalo by to, že pro terapii bevacizumabem by bylo možné vyselektovat relativnì malou podskupinu nemocných, kde by byla šance na prodloužení celkového pøežití výraznì vyšší. Bohužel zatím není vùbec jasné, jaký vliv by polymorfismus genu VEG mohl Labor Aktuell 01/12 8
na úèinek léèby bevacizumabem mít. Navíc, pøekvapivì, nebyl efekt obou polymorfismù prokázán na pøežití do progrese. Data je tedy nezbytné v tuto chvíli chápat jako slibná, avšak vyžadující další potvrzení a objasnìní. 4. Markery v nádorové tkáni Na základì zkušeností z hodnocení rùzných prediktivních markerù u jiných typù léèby se nabízí pøedpoklad, že kvantifikace faktorù, které se úèastní signální kaskády blokované bevacizumabem, by mìla být schopna zhodnotit èi alespoò odhadnout šanci na úspìch této léèby. Pøes veškerou snahu v celé øadì studií však doposud nebyl nalezen prediktivní marker, jehož stanovení v nádorové tkáni by splnilo taková oèekávání. Pøíèin pro toto selhání mùže být celá øada, za nejdùležitìjší lze považovat: 1) Zatímco lze pozorovat dramatický zvrat v procesu karcinogeneze bìhem angiogenního switche, kdy dochází k nastartování angiogeneze spojené s prudkým rùstem produkce VEG, u pokroèilých nádorù je VEG produkován prakticky vždy a rozdíly mezi jednotlivými nádory (ale i odlišnými partiemi téhož nádoru) jsou natolik subtilní, že kvantifikace tìchto rozdílù pravdìpodobnì naráží na metodická omezení. Navíc je otázkou, nakolik mohou být tyto rozdíly klinicky významné. 2) Angiogeneze je nesmírnì komplexní dìj s celou øadou alternativních drah. Existují celkem tøi VEG receptory, na které se váží celkem ètyøi rùzné typy VEG, léèba bevacizumabem však blokuje pouze VEG -A. Navíc v prùbìhu antiangiogenní léèby dochází k vyvolání hypoxie v nádorové tkáni, která mùže vést jak k významnému nárùstu produkce VEG, tak k nastartování alternativních pochodù, které jsou na blokádì VEG -A zcela nezávislé. Ve vìtšinì studií byla pøi hledání prediktivních markerù hodnocena pouze exprese ve vzorcích tkánì pøed zahájením léèby, nikoli dynamicky sledovány zmìny v jejím prùbìhu [18]. 3) Z logiky vìci vyplývá, že jakýkoli prediktivní marker by mìl být studován v metastatických ložiscích nádoru, na která má pùsobit systémová léèba, nikoli v primárním nádoru, který byl operaènì odstranìn. Doposud se však vìtšina prací soustøedila právì na primární nádory a data o diskrepanci mezi primárním ložiskem a metastázami nejsou k dispozici. 4) Bohužel není možné hodnotit ani výsledky jednotlivých studií navzájem, protože metody hodnocení tkáòových markerù jsou nekvantitativní, èi pøinejlepším semikvantitativní, metodika se studii od studie liší (použití rùzných protilátek, rùzný zpùsob kvantifikace, apod.), hodnocení je navíc vždy zatížené menším èi vìtším stupnìm subjektivity. Bìhem èasu byly v rùzných studiích hodnoceny desítky tkáòových markerù a hledán jejich potenciální prediktivní význam pro léèbu bevacizumabem. Z mnoha molekul, které byly testovány, vykazují urèité nadìjné výsledky následující: Delta-like protein 4 (DLL4) - tento ligand hraje úlohu bìhem tvorby základního uspoøádání kapilární sítì. Exprese DLL4 snižuje citlivost endotelií na stimulaci VEG, tím také blokuje úèinnost bevacizumabu. Hraje také roli v aktivaci alternativních molekulárních drah v procesu angiogeneze. Bombina variegata peptide 8 (Bv8) - peptid poprvé popsaný v jedovatém kožním sekretu kuòky žlutobøiché (Bombina variegata) - jeho role byla popsána již u diskuse o úloze zánìtlivého infiltrátu. Destièkový rùstový faktor C (PDG -C) - úloha tohoto faktoru byla prokázána experimentálnì v preklinických modelech, zvýšená exprese je zodpovìdná za rezistenci k bevacizumabu. Vysvìtlením by mohla být role PDG -C v alternativní aktivaci angiogeneze [19]. Neuropilin 1 je koreceptor VEG, který usnadòuje signalizaci cestou VEG R-2. Snížená exprese tohoto proteinu byla v nìkterých studiích sdružená s delším pøežitím do progrese (AVAGAST, AV 2119g, NO16966) i s celkovým pøežitím (AVA- GAST). Neuropilin 1 a PDG -C jsou považovány za faktory, které charakterizují zralý typ cév s pøítomností pericytù, které již nelze ovlivnit blokováním VEG. Bìhem léèby bevacizumabem bylo prokázáno zvýšení exprese neuropilinu v nádorové tkáni [20]. Závìr Pøes intenzivní úsilí zatím nebyl nalezen žádný spolehlivý marker, který by umožnil predikovat terapeutický efekt èi naopak selhání léèby bevacizumabem [8,21]. Z markerù, které byly identifikovány jako potenciální prediktory, se jako nejnadìjnìjší ukazují nìkteré polymorfismy VEG (VEG -2578AA, VEG -1154AA), cirkulující ICAM-1 a dále tkáòová exprese Bv8, PDG -C, DLL4 a neuropilinu 1. Zásadní limitací dosavadních studií, které se stanovením jednotlivých markerù zabývaly, však zùstává metodika stanovení (poèty pacientù, u kterých bylo možné markery stanovit, byly zpravidla jen zlomkem celé kohorty, metodiky stanovení se v jednotlivých studiích lišily a postrádaly elementární standardizaci, tkáòové markery byly zpravidla stanoveny jednorázovì v primárním nádoru a nebylo tak možné hod- 10 Labor Aktuell 01/12
notit jejich dynamiku v prùbìhu léèby) [22]. Otázkou dále zùstává, zda bevacizumab pùsobí u všech typù léèených nádorù stejným mechanismem [23] a nakolik u jednotlivých lézí (lišících se buï odlišným histologickým typem, nebo jen odlišným stádiem nádoru téže histologie) hrají roli rùzné alternativní molekulární dráhy, které se zapojí do procesu angiogeneze v pøípadì blokování VEG -A, nebo, jak již bylo zmínìno výše, aktivace alternativních drah mùže hrát zásadní roli v selhání antiangiogenní léèby. Další doposud nezodpovìzenou otázkou je, zda bevacizumab nemùže pùsobit i pøímo na nádorové buòky. Bylo prokázáno, že buòky ovariálního karcinomu exprimují VEG R-2, blokáda VEG -A mùže tedy vést i k pøímému ovlivnìní vlastní nádorové populace [24]. Obr.: Jedna z budov spoleènosti Roche ve švýcarské Basileji Literatura: 1) Sund M, Hamano Y, Sugimoto H, et al. unction of endogenous inhibitors of angiogenesis as endothelium-specific tumor suppressors. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 2005; 102(8): 2934-9. 2) Sund M, Zeisberg M, Kalluri R. Endogenous stimulators and inhibitors of angiogenesis in gastrointestinal cancers: basic science to clinical application. Gastroenterology 2005; 129(6): 2076-91. 3) Wu H, Chen H, Hu PC. Circulating endothelial cells and endothelial progenitors as surrogate biomarkers in vascular dysfunction. Clinical laboratory 2007; 53(5-6): 285-95. 4) Jackson AL, Zhou B, Kim WY. HI, hypoxia and the role of angiogenesis in non-small cell lung cancer. Expert opinion on therapeutic targets 2010; 14(10): 1047-57. 5) Shih T, Lindley C. Bevacizumab: an angiogenesis inhibitor for the treatment of solid malignancies. Clinical therapeutics 2006; 28(11): 1779-802. 6) Grothey A, Ellis LM. Targeting angiogenesis driven by vascular endothelial growth factors using antibody-based therapies. Cancer journal 2008; 14(3): 170-7. 7) Suenaga M, Matsusaka S, Ueno M, et al. Predictors of the efficacy of OL IRI plus bevacizumab as second-line treatment in metastatic colorectal cancer patients. Surgery today 2011; 41(8): 1067-74. 8) Jubb AM, Harris AL. Biomarkers to predict the clinical efficacy of bevacizumab in cancer. The Lancet Oncology 2010; 11(12): 1172-83. 9) Han ES, Burger RA, Darcy KM, et al. Predictive and prognostic angiogenic markers in a gynecologic oncology group phase II trial of bevacizumab in recurrent and persistent ovarian or peritoneal cancer. Gynecologic oncology 2010; 119(3): 484-90. 10) Hata K, Watanabe Y, Nakai H, Hata T, Hoshiai H. Expression of the vascular endothelial growth factor (VEG ) gene in epithelial ovarian cancer: an approach to anti- VEG therapy. Anticancer research 2011; 31(2): 731-7. 11) Ronzoni M, Manzoni M, Mariucci S, et al. Circulating endothelial cells and endothelial progenitors as predictive markers of clinical response to bevacizumab-based first-line treatment in advanced colorectal cancer patients. Annals of oncology : official journal of the European Society for Medical Oncology / ESMO 2010; 21(12): 2382-9. 12) Malka D, Boige V, Jacques N, et al. Clinical value of circulating endothelial cell levels in metastatic colorectal cancer patients treated with first-line chemotherapy and bevacizumab. Annals of oncology : official journal of the European Society for Medical Oncology / ESMO 2011. 13) Matsusaka S, Suenaga M, Mishima Y, et al. Circulating endothelial cells predict for response to bevacizumab-based chemotherapy in metastatic colorectal cancer. Cancer chemotherapy and pharmacology 2011; 68(3): 763-8. 14) ormica V, Palmirotta R, Del Monte G, et al. Predictive value of VEG gene polymorphisms for metastatic colorectal cancer patients receiving first-line treatment including fluorouracil, irinotecan, and bevacizumab. International journal of colorectal disease 2011; 26(2): 143-51. 15) Schneider BP, Wang M, Radovich M, et al. Association of vascular endothelial growth factor and vascular endothelial growth factor receptor-2 genetic polymorphisms with outcome in a trial of paclitaxel compared with paclitaxel plus bevacizumab in advanced breast cancer: ECOG 2100. Journal of clinical oncology: official journal of the American Society of Clinical Oncology 2008; 26(28): 4672-8. 16) ountzilas G, Kourea HP, Bobos M, et al. Paclitaxel and bevacizumab as first line combined treatment in patients with metastatic breast cancer: the hellenic cooperative oncology group experience with biological marker evaluation. Anticancer research 2011; 31(9): 3007-18. 17) Koutras AK, Antonacopoulou AG, Eleftheraki AG, et al. Vascular endothelial growth factor polymorphisms and clinical outcome in colorectal cancer patients treated with irinotecan-based chemotherapy and bevacizumab. The pharmacogenomics journal 2011. 18) Rohrberg KS, Pappot H, Lassen U, et al. Biomarkers in tissue from patients with upper gastrointestinal cancers treated with erlotinib and bevacizumab. Cancer biology & therapy 2011; 11(8): 732-9. 19) an, Samuel S, Gaur P, et al. Chronic exposure of colorectal cancer cells to bevaci- Labor Aktuell 01/12 10
zumab promotes compensatory pathways that mediate tumour cell migration. British journal of cancer 2011; 104(8): 1270-7. 20) Xu L, Duda DG, di Tomaso E, et al. Direct evidence that bevacizumab, an anti-veg antibody, up-regulates SD 1alpha, CXCR4, CXCL6, and neuropilin 1 in tumors from patients with rectal cancer. Cancer research 2009; 69(20): 7905-10. 21) Mulder K, Scarfe A, Chua N, Spratlin J. The role of bevacizumab in colorectal cancer: understanding its benefits and limitations. Expert opinion on biological therapy 2011; 11(3): 405-13. 22) Murukesh N, Dive C, Jayson GC. Biomarkers of angiogenesis and their role in the development of VEG inhibitors. British journal of cancer 2010; 102(1): 8-18. 23) Saranadasa M, Wang ES. Vascular endothelial growth factor inhibition: conflicting roles in tumor growth. Cytokine 2011; 53(2): 115-29. 24) Spannuth WA, Nick AM, Jennings NB, et al. unctional significance of VEG R-2 on ovarian cancer cells. International journal of cancer. Journal international du cancer 2009; 124(5): 1045-53. Avastin schválen v EU pro léèbu ovariálního karcinomu Avastin (bevacizumab) získal 22. prosince loòského roku povolení v Evropské unii pro léèbu žen s novì diagnostikovaným, pokroèilým karcinomem vajeèníkù. Jde o kvalitativní terapeutický pokrok v léèbì této malignity za posledních 15 let. Používání Avastinu v této indikaci povolila Evropská komise v kombinaci se standardní cytostatickou léèbou jako terapii první volby po chirurgickém odstranìní zhoubného nádoru. Rakovina vajeèníkù je tak pátým typem zhoubného onemocnìní, pro které je Avastin indikován. Avastin je jedním z mála biologických lékù, které jsou použitelné u více typù rakoviny. Díky nové indikaci je Avastin nyní schválený v EU u tìchto typù zhoubných onemocnìní: karcinom ovarií, karcinom prsu, karcinom ledvin, kolorektální karcinom, karcinom plic. Avastin se bude novì aplikovat v kombinaci s karboplatinou a paklitaxelem v úvodní léèbì pokroèilého (stádia IIIB, IIIC a IV dle IGO) epitelového nádoru vajeèníkù, vejcovodù nebo primárního nádoru pobøišnice. Doporuèená dávka pøípravku Avastin je 15 mg na kilogram tìlesné hmotnosti podaná jedenkrát za tøi týdny ve formì intravenózní infuze. Registrace byla provedena na základì výsledkù studie GOG-0218. Do této studie byly zaøazovány nemocné s nádory stádia III a IV, které byly randomizovány do tøí ramen. Ve všech ramenech bylo podáváno šest cyklù chemoterapie (karboplatina + paklitaxel), od cyklu 2 (k dodržení odstupu mezi operací a zahájením léèby Avastinem alespoò 4 týdny) pak buï placebo nebo Avastin v dávce 15 mg/kg každé 3 týdny. Avastin byl podáván buï jen soubìžnì s chemoterapií (5 cyklù) nebo celkem po dobu 15 mìsícù. Primárním cílem studie bylo zhodnocení doby pøežití bez progrese (P S). P S bylo pøi 15mìsíèním podávání Avastinu prodlouženo z 10,3 na 14,1 mìsíce. Pokud byla progrese hodnocena dle RECIST a/nebo klinického stavu (s cenzurou pøi progresi jen dle vzestupu CA-125), bylo P S prodlouženo z 12,0 na 18,0 mìsíce. Registrace byla podpoøena též výsledky studie ICON 7. Do této studie byly zaøazovány nemocné všech stadií a randomizovány k samotné chemoterapii karboplatina + paklitaxel, nebo k chemoterapii v kombinaci s Avastinem. Léèba Avastinem byla omezena na 12 mìsícù. P S bylo hodnoceno dle RECIST. I v této studii bylo prokázáno prodloužení P S, v podskupinì nemocných s onemocnìním stádia III nebo IV byly výsledky podobné jako ve studii GOG-0218-10,5 mìsíce pøi samotné chemoterapii vs 15,9 mìsíce pøi léèbì Avastinem. Na žádost regulaèních orgánù bylo provedeno prùbìžné hodnocení celkového pøežití. V podskupinì nemocných s vysokým rizikem bylo dosaženo významného prodloužení pøežití 28,8 vs 36,6 mìsíce. Koneèná data jsou oèekávána v roce 2013. Rakovina vajeèníkù postihne každý rok témìø ètvrt milionu žen ve svìtì a 140 000 žen jí každoroènì podlehne. V ÈR v r. 2008 onemocnìlo rakovinou vajeèníkù 1 164 žen, 678 na ni zemøelo. Záludnost onemocnìní spoèívá v dlouhodobém bezpøíznakovém vývoji a odhalení v pokroèilých stádiích. Více než polovina žen nepøežije 5 let od stanovení diagnózy 12 Labor Aktuell 01/12