Mechanismy a působení alergenové imunoterapie

Mechanismy a působení alergenové imunoterapie Petr Panzner Ústav imunologie a alergologie LF UK a FN Plzeň

Zavedení termínu alergie - rozlišení imunity a přecitlivělosti Pasivní přenos alergenspecifické přecitlivělosti sérovým faktorem Léčba Al(OH) 3 konjugovanými alergenovými extrakty 1906 1911 1921 1935 1937 První imunizace proti toxinu pylu trav Objev alergen-specifického sérového faktoru, který při přenosu od úspěšně léčených pacientů neléčeným pacientům blokuje alergickou kožní reakci

Objev IgE SIT pomocí nízkomolekulárních alergenních frakcí 1940 1956 1968 1969 1970 Objev blokujících protilátek Charakterizace blokujícího IgG Chemická modifikace alergenových extraktů redukující alergenní reaktivitu

SIT pomocí CpG konjugovaných alergenů Objev alergen-specifických supresorových buněk SIT pomocí rekombinantních alergenů 1980 1996 2004 SIT pomocí T buněčných peptidů odvozených od alergenu

Působení SCIT terapeutické a preventivní Mechanismy SCIT imunomodulační účinek Působení SLIT terapeutické a preventivní Mechanismy SLIT imunomodulační účinek

Dlouhodobé působení SCIT klinický účinek přetrvávající i po ukončení léčby snížení rizika progrese alergického onemocnění ve smyslu tíže onemocnění (rhinitis astma) ve smyslu šíře senzibilizace ( polyvalentní alergie) zásadní otázka z hlediska nákladů na léčbu ve srovnání s farmakoterapií

Dlouhodobý klinický účinek SCIT Durham et al. (1999), NEJM, 341, 468-475

Změny bronchiální reaktivity Pichler, (2001), Allergy, 56, 301-6

Relat. změna PC20 Bronchiální reaktivita v pylové sezóně 1 0,5 * * 0-0,5 1. rok 2. rok 3. rok -1 Kontroly AIT Moeller, (2002), J Allergy Clin Immunol., 109, 251-6

SCIT jako prevence senzibilizace Imunoterapie na další alergeny Počet pacientů 22 Nové senzibilizace Žádné Kočka Pes Alternaria Trávy 10 6 4 2 1 Kontroly 22 0 12 8 6 6 Des Roches et al. (1998), JACI, 99, 450-453

Polysenzibilizovaní pacienti po 4 (T1) a 7 letech (T2) N Polysenzibilizovaní T1(%) Polysenzibilizovaní T2(%) SIT Rhinitis 2938 620(21,10) 702 (23,89) Astma a rhinitis 4244 1086 (25,59) 1234 (29,07) Celkem 7182 1706 (23,75) 1936 (26,96) FARMAKOTERAPIE Rhinitis 499 318 (63,72) 356 (71,34) Astma a rhinitis 715 508 (71,05) 576 (80,56) Celkem 1214 826 (68,04) 932 (76,71) Purello-D'Ambrosio et al. (2001), Clin Exp Allergy, 31, 1295-1302

IgE Alergen IL-4 B-cell APC Th2 Eozinofily + CD80/86 CD28 CD4 HLA TCR T cell IT IT Tr1 - - IL-5 TGF- b IL-10 + + IgG Alergická odpověď - Th1 IFN-g B-cell

CD4 Immunoreaktivita buněk nosní sliznice po provokaci alergenem 100 p=0.03 p=0.03 ns 80 60 40 20 0 C Ag C Ag Placebo Imunoterapie Durham et al. (1996), J Allergy Clin Immunol

SCIT - mechanismy účinku (protilátky) zvýšení hladiny IgE protilátek s postupným následným snižováním zvýšení hladiny alergen-specifických IgG protilátek tvorba antiidiotypových protilátek Kemeny D. M., et al. (l990), Clin Exp Allergy, 2O, 67-9

Buňky exprimující Il-4 mrna (per mm 2 ) Exprese IL-4 mrna na buňkách kůže po intradermálním podání alergenu 10 0 Imunoterapie Kontroly 80 Udržovací Přerušení 60 40 20 0 Durham et al. N Engl J Med

SCIT - mechanismy účinku (žírné buňky) snížení počtu tkáňových mastocytů snížení migrace mastocytů v epitelu snížení uvolňování mastocytárních mediátorů po expozici alergenu Otsuka H., et al. (l99l), Clin Exp Allergy, 21, ll5-2o Varney V. A., et al. (l992), Am Rev Resp Dis., l45, l7o- 6

SCIT - mechanismy účinku (eozinofily) snížení počtu eozinofilů v BAL snížení koncentrace eozinofilních mediátorů (ECP) v BAL snížení počtu eozinofilů v biopsii nosní sliznice po expozici alergenu Furin M. J., et al. (l99l), J Allergy Clin Immunol., 88, 27-32

IFN-g mrna + buňky v nosní sliznici po provokaci alergenem p=0.04 14 12 10 8 6 4 2 0 ns p=0.03 C Ag C Ag Placebo Imunoterapie Durham et al. (1996), J Allergy Clin Immunol

Počet buněk v zorném polid IL-12 mrna exprese v kožní biopsii po expozici alergenu 14 ns p=0.02 p=0.002 12 10 8 6 4 2 0 Diluent Antigen Diluent Antigen KONTROLY IMUNOTERAPIE Hamid et al. (1997), J Allergy Clin Immunol

Dlouhodobé přetrvávání imunologických změn u SCIT Durham et al. (1999), NEJM, 341, 468-475

Dlouhodobý účinek SLIT na plicní funkce Di Rienzo et al. (2003), Clin Exp Allergy., 33, 206-210

Vliv SLIT na omezení rizika rozvoje astmatu Před SLIT Konec SLIT Po 10 letech P Počet pacientů užívajících astmatické léky SLIT 31/35 4/35 3/35 0,001 Kontroly 23/25 24/25 24/25 NS Počet pacientů s polysenzibilizací SLIT 19/35 21/35 22/35 NS Kontroly 9/25 11/25 11/25 NS Di Rienzo et al. (2003), Clin Exp Allergy, 33, 206-210

Vliv SLIT na omezení rizika rozvoje astmatu Di Rienzo et al. (2003), Clin Exp Allergy, 33, 206-210

Mechanismus SLIT

Imunomodulační účinek SLIT Bufe et al. (2004), Allergy, 59, 498 504

Vliv SCIT a SLIT na sérové IgG4 Měsíce Dilsad M., Zeynep M., Lütfü G. (1999), Ann Allergy Asthma Immunol, 82, 485-490

Souhrn :

Účinek SIT na klinické a imunologické parametry alergen-specifická proliferace počet ve tkáni Th1 i Th2 cytokiny v séru Th1 cytokiny ve tkáni Th2 cytokiny ve tkáni Regulační T buňky, IL-10 a TGFß alergen-spec. IgE sezónní zvýšení IgE prezentace antigenu prostřednictvím IgE blokující protilátky: IgG1, IgG4, IgA IL10 počet ve tkáni uvolňování mediátorů SIT Klinické parametry kvalita života symptomy farmakoterapie odpověď na provokaci alergenem reaktivita v kožním testu prevence progrese prevence nových senzibilizací Upraveno podle Larche M., Akdis C.A., Valenta R. (2006), Nat Rev Immunol., 6, 761-71

Klíčová úloha regulačních T lymfocytů při SIT Aktivace endotelových buněk a buněčný influx do tkáně Mastocyt Bazofil Eozinofil Suprese efektorových buněk Regulační T buňka Produkce hlenu Regulovaná B buňka Produkce IgG4 a IgA Suprese produkce IgE Aktivace epitelových buněk a atoptóza Regulovaná dendritická buňka Suprese APC a prozánětlivého působení DC Indukce regulačních buněk Upraveno podle Larche M., Akdis C.A., Valenta R. (2006), Nat Rev Immunol., 6, 761-71

Děkuji za pozornost!