Analytické laboratoře výzkumu a vývoje aktivních farmaceutických substancí (API) generické farmaceutické firmy Aleš Gavenda 20.10.2015 1
Teva Czech Industries, s.r.o. Historie firmy 1883 Gustav Hell zakládá společnost GUSTAV HELL & Company 1939 nové obchodní jméno HELLCO 1948 počátek experimentů se žitem uměle infikovaným námelem 1952 nové obchodní jméno GALENA 1994 IVAX Corporation (USA) se stává majoritním akcionářem společnosti 2006 integrace IVAX Corporation Teva (Izrael) 2009 - nové obchodní jméno - Teva Czech Industries s.r.o. Co vyrábíme? Generické i originální: léčivé látky (API) léčivé přípravky kapalné přípravky tablety tvrdé želatinové tobolky měkké želatinové tobolky 2
Výzkum a vývoj ve farmaceutickém průmyslu rozdíl mezi originální a generickou farmaceutickou firmou Farmaceutický průmysl Originální výrobce Výroba léků s novými účinnými látkami testování nových molekul na různé léčivé účinky Generický výrobce Výroba léků kterým vypršela patentová ochrana léky se známými léčivými látkami časově a finančně náročný vývoj 3
Co je to lék? Léčivá látka (API) + Pomocné látky 4
Vývoj léku v generické farmaceutické firmě Výběr léku kterému končí patentová ochrana Literární rešerše Výběr, ověření a optimalizace syntézy API Příprava analytických metod pro stanovení API, převod metod do výroby Výroba testovacích šarží API Převod API do výroby Výroba API 5
Kdo za co zodpovídá? aneb jaká máme oddělení Výzkum a vývoj (R&D) vývoj, validace a převod metod Výroba výroba substance Kontrola kvality (QC) analýza podle vydané dokumentace Jištění kvality (QA) vydání dokumentace, kontrola shody s dokumentací, propouštění výrobku Registrace (RA) registrace dokumentace u státních úřadů, povolení k distribuci léčiv 6
Úkol vývojových analytických laboratoří generické farmaceutické firmy Vývoj a optimalizace analytických metod pro stanovení: výchozích látek meziproduktů finálních výrobků Podpora vývoje syntézy API Validace analytických metod Sledování chemické stability API Nastavení specifikace API Technický převod analytických metod na oddělení QC 7
Sledované vlastnosti chemických substancí Potvrzení identity API Obsah hlavní složky API Profil nečistot a degradačních produktů API Obsah těžkých kovů Obsah zbytkových rozpouštědel a vody Potvrzení identity polymorfu a sledování polymorfních nečistot Distribuce velikost částic Chemická a fyzikální stabilita API (Mikrobiální znečištění API) 8
Analytické techniky využívané ve vývojových analytických laboratořích Chemická analýza Kapalinová chromatografie (HPLC, UPLC, HRLC) Plynová chromatografie (GC) Titrační stanovení - Stanovení obsahu vody (KF), chloridů, kyselin Stanovení kovů (AAS, ICP-MS) Infračervená spektroskopie (FTIR) Ramanova spektroskopie (FT-Raman) NIR-spektroskopie Hmotnostní spektrometrie (MS, LC-MS) Nukleární magnetická rezonance (13C, 1H, 15N, 19F NMR, solid-state NMR) 9
Analytické techniky využívané ve vývojových analytických laboratořích Fyzikální vlastnosti Diferenční skenovací kalorimetrie (DSC) Termogravimetrická analýza (TGA) Bod tání (MP) Rentgenová prášková difrakce (XRPD) Rengenová strukturní analýza (Single-crystal analysis) Morfologie (analýza krystalů) Měření specifického povrchu (SSA) Distribuce velikosti částic (PSD) Hustota API (BD, TD) 10
Analytická metoda Písemná podoba Definuje účel analýzy Určuje použité přístroje a chemikálie Popisuje přesný postup zpracování vzorku provedení analýzy vyhodnocení dat interpretaci výsledku analýzy 11
Postup při vývoji analytické metody Literární rešerše informace o látce publikované analytické postupy Nastavení základních parametrů metody volba analytické techniky, separačního systému (fáze), kolony, Optimalizace metody testování kritických faktorů (např. složení mobilní fáze, gradientu mobilní fáze, typu náplně kolony, rychlosti metody, ) Validace analytické metody ověření spolehlivosti analytické metody (linearita, přesnost, správnost, opakovatelnost) 12
Systém práce a dokumentace v analytických laboratořích Způsoby dokumentace Laboratorní deníky a provozní knihy přístrojů Databázové systémy ukládání analytických dat (chromatogramy, spektra, ) Pravidelná záloha a archivace dat Zásady dokumentování experimentů dohledatelnost informací kdo, kdy, kde a jak prováděl analýzy experimenty/data se nesmí mazat a upravovat je nutné dokumentovat písemně každou činnost, kterou pracovník při analýze provádí a která není uložena v elektronické formě v softwaru přístroje (např. vážení, měření ph, ) 13
Systém dokumentace ve farmaceutické firmě Řízená dokumentace časová platnost dokumentů/metod vždy jen jedna aktuální verze evidence historie změn dokumentů navázání na jiné dokumenty 14
Kontrola a kalibrace přístrojů Externí Pravidelné preventivní prohlídky a opravy Roční kalibrace a validace Interní Ověření správné funkce přístroje Měření certifikovaných referenčních materiálů (CRM) 15
Specifikace produktu Definuje parametry pro kontrolu API Stanovuje meze přijatelnosti pro propuštění API Určuje metody používané pro kontrolu kvality API 16
Validace analytických metod Proč? Validační protokol Validační zpráva 17
Validace analytických metod v API, meziproduktech a surovinách Typy analytických metod identifikační testy kvantifikace hlavní složky (assay) kvantifikace doprovodné složky (obsah vody, ) stanovení obsahu nečistot a rozkladných produktů plošná procenta interní standard stanovení zbytkových rozpouštědel lékopisné analytické metody (není nutné validovat) analytické metody pro stanovení čistoty zařízení 18
Parametry validace analytických metod Linearita (Linearity) Přesnost (Precision) Správnost (Accuracy) Intermediární přesnost nebo Opakovatelnost (Repeatability) Detekční limit Kvantifikační limit Robustnost Specifita (Specificity) Solution stability 19
Technický převod analytických metod Ověření funkčnosti metody mezi oddělením R&D a QC analýza standardu analýza testovacích nebo výrobních vzorků API vyhodnocení výsledků a splnění kritérií převodu dokumentace převodu metody 20
Kontrola kvality léčiv Oddělení kontroly kvality (QC) Provádí analýzy API podle validovaných metod Vydává certifikát o analýze (CoA) Oddělení jištění jakosti (QA) Kontroluje dodržování SVP (GMP) Propouští finální výrobky 21
Požadavky kontrolních orgánů na kvalitu léčiv (cgmp) Národní regulační úřad pro léčiva SÚKL, EMEA, FDA, Předpisy definující kvalitu léčiv (SVP GMP) Český lékopis Evropský lékopis (European Pharmacopoeia, Ph.Eur.) Americký lékopis (US Pharmacopoeia, USP) Mezinárodní konference pro harmonizaci ve farmacii (ICH Guidelines) Registrační dokumentace Nastavení specifikace výrobku a postupu výroby 22
Zajištění a kontrola kvality a audity zaměřené na její dodržování Vnitřní systém zajištění kvality oddělení jištění jakosti (QA) systém nastavení kvality výroby kontrola dodržování pravidel kontrola shody výsledků se specifikací šetření odchylek ve výrobě vnitřní audity 23
Zajištění a kontrola kvality a audity zaměřené na její dodržování Vnější systémy kontroly kvality Audity státních regulačních úřadů povolení k výrobě Audity zákazníků odebírajících výrobky výrobců léčivých přípravků 24
Děkuji za pozornost 25