Výroba tablet GRANULÁT POMOCNÉ LÁTKY (kluzné látky, rozvolňovadla) LÉČIVÉ LÁTKY POMOCNÉ LÁTKY piva, suchá pojiva, kluzné látky, rozvolňovadla homogenizace homogenizace tabletování z granulátu TABLETOVINA přímé tabletování Lisování tablet kontrola lisování TABLETY kontrola, pění, adjustace kontrola TABLETY (léčivý přípravek) Lisovací nástroje áze lisování Horní trn (razidlo) Lisovací matrice (forma, lisovnice) Spodní trn (razidlo) Pění odstranění přebytku předlisování a lisování vysouvání Typy tabletovacích lisů Lisování tablet Rotační více lisovacích matric Výstředníkový jedna lisovací matrice
Zhutnění materiálu při lisování Vlastnosti materiálu Stlačiteost = schopnost materiálu snižovat objem při stlačování Lisovateost = schopnost materiálu utvořit při stlačování výlisek o jisté pevnosti Mahmoodi.: Compression properties of powders, Uppsala 202 Mahmoodi.: Compression properties of powders, Uppsala 202 Energetická analýza lisování tablety Analýza závislosti síly potřebné na určitou míru stlačení (displacement) při stlačení a uvoění tlaku Energie = síla * dráha Energie = plocha pod křivkou E P = plastická deformace E E = elastická deformace E ~ přeuspořádání/tření Model viskoelastické deformace tělesa KelvinVoigtův model elastická složka (pružina) Hookovo těleso okamžitá elastická deformace vratná plastická složka ( píst ) σ = ε η dε dt σ = ε probíhá určitou rychlostí úměrnou působícímu napětí nevratná σ = η dε dt σ napětí ε relat. deformace modul pružnosti η viskozitní koeficient áze lisování tablety Přeuspořádání částic Deformace v místech kontaktu ragmentace Tvorba spojení Deformace pevného tělesa Dekomprese Vysunutí tablety Přeuspořádání částic Probíhá za malého tlaku, relativně velké stlačení Dochází ke vzájemnému pohybu částic, tření, vyplňování mezer, perkolaci Míra přeuspořádání je obvykle nižší u materiálů s dobrými tokovými vlastnostmi 2
Deformace Při aplikaci tlaku dochází k deformaci elastické plastické fragmentační Plastická deformace nastává při dosažení meze kluzu (mez trvalé deformace) Deformace zvyšuje celkovou plochu kontaktu materiálů a vytváří možnost vzniku spojení ragmentace Při dosažení meze pevnosti materiálu může docházet k fragmentaci původních částic Rozdrobnění částic usnadňuje další zhutnění a vytváří nový povrch dostupný pro vznik spojení ragmentace probíhá pouze u méně plastických materiálů Rozložení sil v lisovací matrici Rozložení sil v lisovací matrici Pokud silové působení obstarává horní trn U, není síla na spodním trnu L stejná axiáí profil půsoící síly H k D U e k materiálová konstanta Bilance sil D U D třecí síla Střední síla lépe charakterizuje podmínky Střední lisovací síla aritmeticky U A 2 geometricky G L U Radiáí síla R U λ lateráí poměr napětí D H Třecí síla na matrici D RtgW Míra lubrikace R (R = pro nulové tření) R U Popis průběhu stlačování Heckelův graf Heckelova rovnice rel kp A B rel solid Heckelova rovnice popisuje pouze lineární úsek II A A ρ A = teoretická hustota při nulovém tlaku ρ 0 = rel. hustota při nulovém tlaku kp rel A p y k mez kluzu počátek plast. def. ρ A ρ 0 zvýšení hustoty v důsledku přeuspořádání částic 3
Popis průběhu stlačování Kawakitova rovnice míra zhutnění při daném tlaku V0 V bp C a V bp 0 praktický tvar p p C a ab a = maximáí míra zhutnění p k b C míra zhutnění V 0 počáteční objem V aktuáí objem a, b parametry tlak potřebný na redukci objemu o polovinu nízká hodnota = deformace materiálu probíhá snadněji Porovnání HeckelKawakita Heckelova rovnice lineární popis za vyšších tlaků Kawakitova rovnice lineární popis za nižších tlaků odlišný význam p y a p k p y nástup plastické deformace p k snadnost a míra průběhu plastické deformace (časově závislé) p y a p k se liší více při delší době zdržení Možnost kombinovaného využití informací obou rovnic pro optimalizaci parametrů lisování p y použít spíše delší dobu nejsou problémy nelze dobře tabletovat použít spíše vyšší tlak p k Spojování Různé mechanismy vzniku spojení Mechanická teorie dochází k mechanickému zaklesnutí částic Intermolekulární teorie dochází k vytvoření interakcí mezi molekulami na površích částic (např. van der Waals) Spojování Perkolační teorie při rostoucím zhutňování může dojít ke skokové změně vlastností výlisku = perkolační práh Perkolačního prahu se dosáhne při vytvoření propojené struktury jednoho z materiálů Teorie kapaého filmu na místech lokáích kontaktů je velmi vysoký tlak, který usnadní rozpuštění/tání složek v těchto místech většina nerozpustných materiálů je špatně lisovateá velmi suché látky se špatně lisují Vysoký tlak Deformace pevného tělesa Další zvyšování tlaku po vzniku tablety vede k jejímu zhutňování, úbytku pórovitosti Různá napětí v axiáím a radiáím směru lateráí poměr napětí (Poissonův poměr) Dekomprese Při snížení tlaku dojde ke zpětné elastické deformaci vyvolá napětí v tabletě Tableta musí tomuto napětí odolat Napětí se uvoí plastickou deformací tablety fragmentací tablety Velký vliv rychlosti tabletovačky rychlosti uvoění tlaku rychlost určuje dobu zdržení rychlost krystalizace (teorie kapaého filmu) pevnost krystalů 4
Vysouvání tablet Dokud je tableta v matrici, dochází k rozpínání jen axiáě Po opouštění matrice rychlá radiáí expanze (2 0 %) Může dojít k rozpadu tablet vlivem Δσ R laminace víčkování σ R = 0 σ R > 0 5