- 1 - Charakteristika analýzy: Identifikace: NT-PROBNP Využití: Ukazatel myokardiální dysfunkce Referenční mez : < Kvalitativní průkaz (< 0,9) index Doporučený způsob odběru materiálu: uzavřený systém, sérum (ev. He-Li nebo sérumk) Do rodiny natriuretických peptidů jsou zařazovány ANP, BNP a CNP. Jde o peptidy podobné struktury s významným vasorelaxačním, natriuretickým a diuretickým účinkem. V klinické praxi se nejvíce osvědčilo diagnostické stanovení BNP a fragmentu jeho prohormonu. Vyšetření BNP (NT- probnp) se využívá především v diferenciální diagnostice dušnosti, odhadu srdeční dysfunkce, v odhadu účinnosti léčby a prognózy (např. u pacientů po akutní koronární příhodě). Účinky BNP Natriuretické peptidy mají silný vasorelaxační, natriuretický a diuretický účinek, působí antimitogenně, inhibují aktivitu reninu a mají lusitropické účinky. Obecně a velice zjednodušeně lze říci, že působí jako obrana proti přetížení organismu tekutinami a prevence hypertenzní reakce. Mozkový natriuretický peptid (BNP) ovlivňuje významně cévní tonus; má vasodilatační efekt hlavně na epikardikální cévy vystavené vasokonstrikci endotelinem-1. Účinek BNP je pravděpodobně zprostředkován aktivací syntetázy oxidu dusnatého (NOs) nebo uvolněním prostaglandinů (28). Stanovení BNP V klinické praxi lze běžně stanovit jak natriuretické peptidy, tak jejich prohormony; pro diagnostiku dysfunkce srdečních komor levé komory, resp. prognózy této dysfunkce se však nejlépe osvědčilo stanovení BNP a probnp (10, 27). První měření BNP bylo provedeno v roce 1991 pomocí RIA techniky; vzhledem k tomu, že hodnoty BNP v cirkulaci jsou u zdravých osob velice nízké (mezi 2-7 ng/l), doporučuje se provést vlastním stanovením ještě jeho extrakce (např. SPE - Sep-Pak C-18). V současnosti jsou k dispozici také soupravy s vyšší citlivostí, u kterých není potřeba extrakci provádět (IRMA, ELISA). Protože jde však o vyšetření, při kterém vyžadujeme krátkou laboratorní odezvu, je stanovení ELISA nebo IRMA (RIA) technikami nevyhovující. Podmínky rychlé laboratorní odezvy splňuje stanovení NT- probnp systémem Elecsys (Roche) nebo Immulite (Siemens), ev. stanovení BNP systémem Architect (Abbott). NT-proBNP (76 AMK) je v séru stabilní i několik dnů při pokojové teplotě, nevykazuje cirkadiální kolísání, koncentrace v oběhu není ovlivněna polohou těla při odběru, vzorek není potřeba před analýzou připravovat a doba stanovení je asi 20 minut. Rychlou odezvu laboratoře také splňuje stanovení BNP-32 systémem Triage (Biosite, fluorescenční imunoanalýza, vyšetření krve u lůžka nemocného do 15 min). Výsledky obou měření (BNP-32 a NT-proBNP) spolu těsně korelují (23).
- 2 - V roce 2000 akceptoval FDA stanovení BNP jako diagnostický test pro odhad srdeční dysfunkce. Vzorek je stabilní při -20 0 C až 6 měsíců. BNP v jednotlivých klinických situacích 1) Srdeční dysfunkce a. Pacienti s akutním koronárním syndromem - vyšetření BNP u pacientů mezi 2.- 4. dnem po koronární příhodě má při dvojnásobném zvýšení nad horní referenční mez téměř absolutní prediktivní hodnotu pro snížení ejekční frakce levé komory (LVEF) pod 40% v následujících 3-5 měsících. Pokles zvýšených koncentrací BNP o méně než 25% během 1-3 měsíců po koronární příhodě stratifikuje rizikovou skupinu se senzitivitou 100% a specifitou 83%. BNP je také dobrým prediktorem úmrtí do 12 měsíců po akutním infarktu myokardu. Přítomnost ICHS (bez známek poruchy funkce, resp. motility srdce) přitom koncentrace BNP neovlivňuje (3, 5, 11). b. Pacienti se selháváním levé komory - Srdeční selhávání je spojeno se zvýšením zánětlivých cytokinů (především TNF-alfa, IL-1 a IL-6 a IL6) a natriuretických peptidů (ANP i BNP, zvyšují se až 50x, jejich koncentrace v cirkulaci je v relaci k atriálnímu nebo ventrikulárnímu přetížení. Koncentrace CNP se u srdečního selhání nezvyšuje). Senzitivita BNP pro dušnost způsobenou levokomorovou slabostí se podle literatury pohybuje kolem 86-90% a specifita kolem 70-98%. Zdá se, že měření BNP přináší důležitou informaci, nezávislou na radiologickém a dalším laboratorním vyšetření. Měření BNP má u pacientů se srdečním selháním také významnou prognostickou hodnotu v odhadu dlouhodobé mortality. Nebyly zjištěny rozdíly mezi BNP u pacientů s ischemickým a jiným typem srdeční slabosti. (22, 25, 38, 39). c. Pacienti se srdeční dysfunkcí obecně - Stanovení BNP je v současnosti považováno za screeningovou techniku pro diferenciální diagnostiku dušnosti a identifikaci pacientů s různými abnormalitami kardiovaskulárního systému. Za velice cennou se považuje vysoká negativní prediktivní hodnota tohoto stanovení (blíží se hodnotě 100%). Pomocí stanovení BNP lze odhadovat i přítomnost diastolické dysfunkce (85% senzitivita a 83% specifita). BNP dobře koreluje s klinickou závažností choroby (klasifikace NYHA) a je v přímé relaci k plnícímu tlaku, funkci a zátěži levé komory. Stanovení BNP lze tedy doporučit i v rámci vyšetření první linie, a to především v případě, kdy je echokardiografické vyšetření nedostupné. (4, 6, 7, 8, 9, 12, 13, 16, 18, 19, 20, 21, 35, 39). d. Pacienti s latentním srdečním selháváním - BNP je dobrý prediktor rizika vzniku srdečního selhání při nadměrné tělesné zátěži (koreluje velice těsně s tlakem v plicnici i zaklínění (35). e. Pacienti s idiopatickou dilatační kardiomyopatií hodnoty BNP korelují u těchto pacientů s rozměrem levé síně, ejekční frakcí levé komory a poměrem
aktivního a pasivního plnění levé komory (indexem E/A ukazatelem diastolické funkce levé komory). Probandi s tímto onemocněním mají hodnoty BNP zvýšeny (12). 2) Plicní typ dušnosti Probandi s plicním typem dušnosti bez postižení srdečních funkcí nemají hodnoty BNP významně zvýšeny (32). 3) Fibrilace síní (FS) Osoby s FS mají vyšší koncentraci natriuretických peptidů v cirkulaci. Bylo zjištěno, že hlavním zdrojem BNP u probandů s FS je srdeční síň. Zvýšená hodnota BNP u pacientů s FS jiné než chlopenní etiologie představuje vysoké riziko vzniku embolizace mozkových tepen (1). - 3-4) Aortální stenóza Pacienti s aortální stenózou a hypertrofií levé komory mají systémovém oběhu významně vyšší hodnoty BNP (pro-bnp). U těchto pacientů lze stanovení BNP využít k odhadu její závažnosti (14). 5) Cor pulmonale Probandi s dekompenzovaným cor pulmonale mají koncentrace BNP v krvi významně zvýšeny (14). 6) Renální insuficience Koncentrace BNP (především probnp) není významně renálním selháváním ovlivněna (ANP je u pacientů s renální insuficiencí zvýšen) (15, 33). 7) Jaterní cirhóza U pacientů s jaterní cirhózou se zvyšuje jak ANP tak BNP (přetížení tekutinami) (33). 8) Vliv dalších onemocnění, vliv kouření Hodnoty BNP nejsou významně ovlivněny účinkem katecholaminů, koncentrací sodíku v séru ani přítomností DM či kouřením (2, 38). 9) Vliv věku a pohlaví Hodnoty BNP se s rostoucím věkem mírně zvyšují (2-5x). Příčinou je nejspíše kombinace poruchy kvality i kvantity tepové frekvence, hypertrofie myokardu, vysoký srdeční výdej a porucha diastolické funkce. Ženy mají koncentrace BNP mírně vyšší (30, 31). Efekt léčby na koncentrace BNP u pacientů se srdečním selháváním Dříve se předpokládalo, že terapie u osob se srdečním selháváním účinkuje především hemodynamickým efektem. V poslední době bylo zjištěno, že v patogenezi srdečního selhání hrají zásadní roli hrají neurohormonální a imunitní mechanismy, a že terapie tyto mechanismy významně ovlivňuje.
- 4 - Významným stimulátorem neurohurmonální a imunitní osy je angiotensin II, který je inhibován ACE inhibitory (ACE-i) a antagonisty receptoru angiotensinu II 1 (AT 1 ). Po terapii ACE-i a AT1dochází k poklesu BNP, TNF a IL-6; ACE-i také normalizují sníženou koncentraci IGF-1. Produkci cytokinů a BNP snižuje také podávání betablokátorů, diuretik, inhibitorů fosfodiesteráz či srdečních glykosidů (17). Jak bylo uvedeno výše, signalizuje během prvního čtvrt roku po AIM pokles zvýšených koncentrací BNP o méně než 25% špatnou kompenzaci pacienta a zvýšené riziko vzniku náhlé smrti. Literatura: 1) Shimizu H, Murakami Y, Inoue S, Ohta Y, Nakamura K, Katoh H, Sakne T, Takahashi N, Ohata S, Sugamori T, Ishibashi Y, Shimada T: High plasma brain natriuretic polypeptide level as a marker of risk for thromboembolism in patients with nonvalvular atrial fibrillation. Stroke 2002, 33:1005-1010 2) Nageh T, Chin D, Cooke JC, Meehan A, Monaghan MJ, Sherwood RA: Interpretation of plasma brain natriuretic peptide concentrations may require adjustment for patient's age. Ann Clin Biochem 2002, 39:151-153 3) Ishii J, Nomura M, Nakamura Y, Naruse H, Mori Y, Ishikawa T, Ando T, Kurokawa H, Kondo T, Nagamura Y, Ezaki K, Hishida H: Risk stratification using a combination of cardiac troponin T and brain natriuretic peptide in patients hospitalized for worsening chronic heart failure. Am J Cardiol 2002,89:691-695 4) Lubien E, DeMaria A, Krishnaswamy P, Clopton P, Koon J, Kazanegra R, Gardetto N, Wanner E, Maisel AS: Utility of B-natriuretic peptide in detecting diastolic dysfunction: comparison with Doppler velocity recordings Circulation 2002, 105:595-596 5) Harrison A, Morrison LK, Krishnaswamy P, Kazanegra R, Clopton P, Dao Q, Hlavin P, Maisel AS: B-type natriuretic peptide predicts future cardiac events in patients presenting to the emergency Ann department with dyspnea. Emerg Med, 2002, 39:131-8. 6) Tulevski II, Hirsch A, Sanson BJ, Romkes H, van der Wall EE, van Veldhuisen DJ, Buller HR, Mulder BJ: Increased brain natriuretic peptide as a marker for right ventricular dysfunction in acute pulmonary embolism. Thromb Haemost 2001 86:1193-6 7) Nakamura M, Endo H, Nasu M, Arakawa N, Segawa T, Hiramori K: Value of plasma B type natriuretic peptide measurement for heart disease screening in a Japanese population Heart 2002, 87:131-5 8) Morrison LK, Harrison A, Krishnaswamy P, Kazanegra R, Clopton P, Maisel A: Utility of a rapid B-natriuretic peptide assay in differentiating congestive heart failure from lung disease in patients presenting with dyspnea. J Am Coll Cardiol, 2002, 39:202-209.
9) Cabanes L, Richaud-Thiriez B, Fulla Y, Heloire F, Vuillemard C, Weber S, Dusser D: Brain natriuretic peptide blood levels in the differential diagnosis of dyspnea. Chest 2001,120:2047-2050 10) Gotze JP, Kastrup J: Plasma pro-brain natriuretic peptides are strong biochemical markers in clinical cardiology. Scand J Clin Lab Invest Suppl, 2001,234:47-51. 11) Crilley JG, Farrer M: Left ventricular remodelling and brain natriuretic peptide after first myocardial infarction. Heart 2001,86:638-642 12) Cataliotti A, Malatino LS, Jougasaki M, Zoccali C, Castellino P, Giacone G, Bellanuova I, Tripepi R, Seminara G, Parlongo S, Stancanelli B, Bonanno G, Fatuzzo P, Rapisarda F, Belluardo P, Signorelli SS, Heublein DM, Lainchbury JG, Leskinen HK, Bailey KR, Redfield MM, Burnett JC: Circulating natriuretic peptide concentrations in patients with end-stage renal disease: role of brain natriuretic peptide as a biomarker for ventricular remodeling. Mayo Clin Proc, 2001,76:1111-1119. 13) Lindstedt G, Dahlstrom U, Fernlund P, Schaufelberger M, Stridsberg M: Better treatment of heart failure by measurements of natriuretic peptides. There are still remaining problems when it comes to the interpretation of measurement levels. Lakartidningen 2001,98:4444-4448 14) Qi W, Mathisen P, Kjekshus J, Simonsen S, Bjornerheim R, Endresen K, Hall C et al: Natriuretic peptides in patients with aortic stenosis. Am Heart J, 2001, 142:725-732 15) Nagai T, Imamura M, Inukai T, Mori M: Brain natriuretic polypeptide in type 2 NIDDM patients with albuminuria. J Med, 2001;32:169-80. 16) Groenning BA, Raymond I, Pedersen JC, Nilsson JC, Trawinski J et al: N-terminal pro brain natriuretic peptide concentrations in the diagnosis of heart failure in the general population Citation: European Journal of Heart Failure, Vol 3, Supplement 1, 2001 17) Refsgaard J, Andreasen F, Gotzsche A et al: Plasma brain natriuretic peptide to predict haemodynamic changes of treatment with carvedilol in patients with congestive heart failure. Citation: European Journal of Heart Failure, Vol 3, Supplement 1, 2001 18) Falcão LM, Marta MJ, J Fpinto, Silva AP, Veiga F et al: Plasma brain natriuretic peptide as a neuro-humoral parameter for the evaluation of congestive heart failure with left ventricular dysfunction Citation: European Journal of Heart Failure, Vol 3, Supplement 1, 2001 19) Castro A, Dias P, Pereira M, Pimenta J et al: Evaluation of B-type natriuretic peptide in the diagnosis of heart failure with preserved systolic function Citation: European Journal of Heart Failure, Vol 3, Supplement 1, 2001 20) Nielsen OW, McDonagh T, Robb S, Dargie H et al: How to use brain natriuretic peptide to diagnose left ventricular systolic dysfunction in the community. Citation: European Journal of Heart Failure, Vol 3, Supplement 1, 2001 21) Groenning BA, Nilsson JC, Sondergaard L, Kjaer A et al: Diagnosis of left ventricular systolic heart failure by multiple neuropeptidal plasma concentrations. Citation: European Journal of Heart Failure, Vol 3, Supplement 1, 2001 22) Azevedo A, Frioes F, Pimenta J, Pereira M et al: Predictors of neuro-humoral response to therapeutic interventions in heart failure. Citation: European Journal of Heart Failure, Vol 3, Supplement 1, 2001 23) Wright SP, Gamble G, Pomfret J, Muncaster S: The accuracy of bedside brain natriuretic peptide measurement using a point-ofcare meter Citation: European Journal of Heart Failure, Vol 3, Supplement 1, 2001-5 -
24) Kuster GM, Tanner H, Printzen G, Hullin R et al: Brain-natriuretic peptide (BNP) is a reliable marker of severity and treatmentresponsiveness of congestive heart failure Citation: European Journal of Heart Failure, Vol 3, Supplement 1, 2001 25) Feola M, Vado A, Deorsola A, Menardi E et al: The brain natriuretic peptide plasma level is correlated with VO2max and O2 pulse in patients with congestive heart failure Citation: European Journal of Heart Failure, Vol 3, Supplement 1, 2001 26) Chen HH, Nordstrom LJ, Redfield MM, Burnett JC: Natriuretic and renin suppressing actions of low dose subcutaneous brain natriuretic peptide administration in human heart failure Citation: European Journal of Heart Failure, Vol 3, Supplement 1, 2001 27) Hughes D, Talwar Sm, Squire IB et al.: An imunoluminoimetric assay for N-proBNP. Clin Sci, 1999, 96:373-380 28) Zellner C, Protter AA, Ko E. et al.: Coronary vasodilatator effects of BNP. Am J Physiol, 1999, 276:1049-1057 29) Doyama K, Fukumoto M, Takemura G. et al.: Expression and distribution of BNP in human right atria. J Am Coll Cardiol, 1998, 276:1832-1838 30) Sayama H et al.: Why is the concentration of plasma brain natriuretic peptide in ederly inpatients greater then normal? Coron Artery Dis, 1999, 10:537-540 31) Sayama H, Nakamura Y, Saitou N et al.: Factor that influence the serum ANP and BNP concentrations. Nippon Ronen Igakkai Zasshi, 1998, 81:517-587 32) Bando M, Ishii Y, Sugiyama Y. et al.: Elevated plasma brain natriuretic peptide levels in chronic respiratory failure with cor pulmonale. Respir. Med, 1999, 93:507-514 33) Yano Y, Katsuki A, Gabazza EC et al.: Plasma BNP levels in normotensive NIDDM patients with microalbuminuria. J Clin Endocrinol Metab, 1999, 84:2353-2356 34) Richards AM, Nicholls MG, Yandle TG et al.: Neuroendocrine prediction of LVF and heart failure after acute MI. Heart, 1999, 81:114-120 35) Friedl W, Mair J, Thomas S. et al.: Relationship between Natriuretic peptides and hemodynamics in patients with heart failure at rest and after ergometric excercise. Clin 36) Neshyba S, Elbl L, Chaloupka V.: Index myokardiální funkce. Kardiologická Revue, 2000,3:35-40 37) Kelly R: Are natriuretic pepotides clinically useful as markers of heart? Ann Clin Biochem, 2001, 38:94-102 38) Sagnella GA: Measurement and importance of plasma brain natriuretic peptide and related peptides. Ann Clin Biochem, 2001, 38:83-93 39) Maisel A: Measurement of B-type natriuretic peptide (BNP) levels can help differentiate pulmonary from cardiac causes of acute dyspnea. J Am Coll Cardiol 2002,39:202-209 40) Spinar J, Vitovec K: Radiologic Changes in chronci heart failure. Coer et Vasa, 1992, 34:88-99 41) Richards AM, Laichbury JG, Nicholls MG et al:bnp in hormone-guided treatment of heart failure. Trends Endocrinol. Metab, 2002, 13:151-155 - 6 -