Pro koho nová antikoagulancia?

Pro koho nová antikoagulancia? Špinar J. FN Brno a LF MU Things we knew, things we did Things we have learnt, things we should do

Fibrilace síní Hluboká žilní trombóza Plicní embolie Intrakardiální tromby Umělé chlopně Things we knew, things we did Things we have learnt, things we should do

Pro koho s fibrilací síní nová antikoagulancia? Things we knew, things we did Things we have learnt, things we should do

DOPORUČENÍ Evropské kardiologické společnosti pro fibrilace síní - update 2012 Doporučení pro antitrombotickou léčbu: Nová antikoagulancia účinnější, bezpečnější a pohodlnější než warfarin upřednostňována pro většinu pacientů před warfarinem Při stanovení rizika CMP skóre CHADS 2 nahrazeno přesnějším CHA 2 DS 2 -VASc Pro stanovení rizika krvácení doporučováno skóre HAS- BLED Samotné vyšší HAS-BLED skóre by nemělo být důvodem pro nepodání antikoagulační léčby Protidestičková léčba (aspirin+clopidogrel) pouze pokud pacient odmítá jakoukoliv antikoagulační léčbu 4

Pro koho nová antikoagulancia? Volba antikoagulační léčby 5 DOPORUČENÍ ESC pro fibrilace síní 2012

Nová evropská doporučení pro postup u fibrilace síní Byl doporučen nový, přesnější způsob rizikové stratifikace TE : 6

DOPORUČENÍ Evropské kardiologické společnosti pro fibrilace síní - update 2012 Riziková stratifikace krvácivých komplikací : HAS-BLED Score Skóre 3 je považováno za rizikové Samotné vyšší HAS-BLED skóre by nemělo být důvodem pro nepodání antikoagulační léčby 7 DOPORUČENÍ ESC pro fibrilace síní 2012

Podmínky úhrady PRADAXA (dabigatran) Prevence CMP/SE u dospělých s nevalvulární FiS indikovaných k antikoagulační léčbě při kontraindikaci warfarinu, tj.: a to nemožnost pravidelných kontrol INR nežádoucí účinky při léčbě warfarinem nemožnost udržet INR v terapeutickém rozmezí 2,0-3,0; tzn. 2 ze 6 měření nejsou v terapeutickém rozmezí, rezistence na warfarin, tj. nutnost denní dávky > 10 mg 1) v sekundární prevenci (tj. po CMP, TIA nebo systémové embolii) 2) v primární prevenci za předpokladu přítomnosti jednoho nebo více z následujících rizikových faktorů: ejekční frakce levé komory < 40%, symptomatické SS 2 či více podle NYHA, věk 75 let, věk 65 74 let pokud pacient trpí diabetem mellitem, ICHS nebo hypertenzí. 8

Podmínky úhrady XARELTO (rivaroxaban) Prevence CMP/SE u dospělých s nevalvulární FiS indikovaných a to k antikoagulační léčbě při kontraindikaci warfarinu, tj.: nemožnost pravidelných kontrol INR nežádoucí účinky při léčbě warfarinem nemožnost udržet INR v terapeutickém rozmezí 2,0-3,0; tzn. 2 ze 6 měření nejsou v terapeutickém rozmezí, rezistence na warfarin, tj. nutnost denní dávky > 10 mg a) v sekundární prevenci (tj. po CMP/TIA/SE) b) v primární prevenci u pacientů s dvěma nebo více rizikovými faktory, jako městnavé srdeční selhání, hypertenze, věk 75 let a vyšší a diabetes mellitus 9

Proč podáváme antikoagulační léčbu u pacientů s fibrilací síní? Ischemická CMP je nejčastější komplikací pacientů s fibrilací síní FS zvyšuje riziko CMP 5x CMP způsobené FS 2x častěji končí fatálně, mají horší průběh a častější recidivy Bez preventivní (antitrombotické) léčby přibližně 1 z 20 (5%) pacientů s FS bude každoročně postižen CMP Jako ochranu před ischemickou CMP Savelieva I et al. Ann Med 2007;39:371 91; ACC/AHA/ESC guidelines: Fuster V et al. Circulation 2006;114:e257 354 & Eur Heart J 2006;27:1979 2030; Atrial Fibrillation Investigators. Arch Intern Med 1994;154:1449 57; Andersen KK et al. Stroke 2009; 40:2068 2072; Lin HJ et al. Stroke 1996;27:1760 4 Cor Vasa 2011;53(Suppl 1):27 52 10

CMP způsobená FS je většinou závažnější než CMP jiné etiologie 8% 4% 0% Riziko CMP FS Bez FS 3 Měsíce 9 50% 25% 0% CMP - mortalita FS FS 30 dny 365 Fibrilace síní Bez fibrilace síní 11 Gladstone DJ et al. Stroke 2009;40:235 40; Marini, Stroke 2005

Jaké procento CMP je ischemických? Typy CMP u pacientů s FS Hemoragické 8% (n=484) Ischemické 92% (n=5810) Založeno na sběru dat 39 484 pacientů hospitalizovaných pro CMP z Dánského národního projektu, (80% všech pacientů hospitalizovaných s CMP v Dánsku) zahrnující 6294 pacientů s FS; užívání antikoagulancií nebylo zaznamenáno 12 Andersen KK et al. Stroke 2009;40:2068 72

Možnosti antikoagulační léčby pro prevenci mozkových příhod u pacientů s fibrilací síní ASA warfarin rivaroxaban 20 mg 1x denně dabigatran 150 mg 2x denně dabigatran 110 mg 2x denně 13

Proč není doporučována ASA? Fatální krvácení Intrakraniální krvácení Bez léčby Bez léčby ASA x Warfarin x Dabigatran 150 mg 2x denně Výskyt závažných příhod Cévní mozkové příhody Bez léčby Celková mortalita Bez léčby Počet příhod na 100 000 pacientů léčených/sledovaných 1 rok 14 Eikelboom JW: Accepted for publication in the Journal of Thrombosis and Haemostasis, 2012 doi: 10.1111/j.1538-7836.2012.04668.x

Warfarin účinný, ale problematický Warfarin - kontrola INR* Klinické studie vs klinická praxe (TTR**) Klinické studie 1 66% RE-LY 3 % pacientů léčených warfarinem Klinická praxe 2 Česká republika Ø cttr 62% 25% 38% 44% 9% 18% <2,0 2,0 3,0 >3,0 INR *INR = Mezinárodní normalizovaný poměr ** TTR = Čas v požadovaném terapeutickém rozmezí INR2,0-3,0 15 1. Kalra L, et al. BMJ 2000;320:1236-1239 * Pooled data: up to 83% to 71% in individualized trials; Matchar DB, et al. Am J Med 2002; 113:42-51 3. Wallentin L et al. Lancet 2010;376:975 83.

Kontrola warfarinu je prognosticky významná Čas v terapeutickém rozmezí INR 2,0-3,0) Kumulativní přežití 6108 pacientů s nevalvulární fibrilací síní 2 235 (36,6%) s 5 INR měření 486 (21,7%) CHADS 2 score 2 Warfarin - při poklesu TTR < 60% preventivní účinek výrazně snížen* 16 1,4 2,8 4,2 5,6 Přežití po CMP (roky) Morgan CL.Thrombosis Research 2009; 124: 37-41, * Doporučený postup FS - Cor et Vasa 2011;53(Suppl 1): 27-52

Dabigatran je jediný z nových perorálních antikoagulancií, který sníží i riziko ischemické CMP vs warfarin Výskyt příhod (%/rok) Dabigatran 110 mg 2xd vs warfarin Dabigatran 150 mg2xd vs warfarin D110 D150 Warfarin RR (95% CI) p hodnota RR (95% CI) P hodnota CMP/SE 1.54 1.11 1.71 Ischemická CMP <0.001 (NI) 1.28 0.86 1.14 0.31 <0.001 (Sup) 0.03 (Sup) RRR 35% RRR 25% Hemoragická CMP 0.12 0.10 0.38 <0.001 (Sup) <0.001 (Sup) Intrakraniální krvácení 0.23 0.32 0.76 <0.001 (Sup) <0.001 (Sup) Ø TTR 64% 0 0.5 1.0 1.5 Lepší Lepší dabigatran warfarin 0 0.5 1.0 1.5 Lepší Lepší dabigatran warfarin 17 NI = non-inferiority; RR = relativní riziko; RRR = snížení relativního rizika; SE = systémová embolie; Sup = superiority Connolly SJ et al. N Engl J Med 2010;363:1875 6; Pradaxa : SPC 2012

Čeho se obáváme a co chceme minimalizovat Mozkové krvácení 18

Mozkové krvácení je nejobávanější komplikací tradiční antitrombotické terapie Tradiční antitrombotika zvyšují riziko intrakraniálního krvácení:* 1 ASA zvyšuje riziko o 40% Warfarin zdvojnásobuje riziko Warfarin také zvyšuje závažnost intrakraniálního krvácení 2 Intrakraniální krvácení je život ohrožující 1 19 *Ve srovnání s placebem ASA = kys. acetylsalicylová; ICH = intrakraniální krvácení; INR = international normalized ratio 1. Hart RG et al. Stroke 2005;36:1588 93; 2. Fang MC et al. Stroke 2012;43:1795 9

Dabigatran 150 mg 2x denně jako jediný významně snižuje riziko mozkového krvácení a současně ischemické CMP vs warfarin Výskyt příhod (%/rok) Dabigatran 110 mg 2xd vs warfarin Dabigatran 150 mg 2xd vs warfarin D110 D150 Warfarin RR (95% CI) P hodnota RR (95% CI) p hodnota CMP/SE 1,54 1,11 1,71 <0.001 (NI) <0.001 (Sup) Ischemická CMP Hemoragická CMP Intrakraniální krvácení 1,28 0,86 1,14 0.31 RRR 69% 0,12 0,10 0,38 0,23 0,32 0,76 RRR 70% <0.001 (Sup) <0.001 (Sup) 0 0.5 1.0 1.5 Lepší Lepší dabigatran warfarin 0.03 (Sup) <0.001 (Sup) <0.001 (Sup) 0 0.5 1.0 1.5 Lepší Lepší dabigatran warfarin RRR 25% RRR 74% RRR 59% 20 NI = non-inferiority;rr = relativní riziko; RRR = snížení relativního rizika; SE = systémová embolie; Sup = superiority Connolly SJ et al. N Engl J Med 2010;363:1875 6; Pradaxa : EU SmPC, 2012

Indikace léčby ve světle výsledků studie RE-LY Příhody/ Warfarin incidence rok % Srovnání vs warfarin a roční incidence % Dabigatran 110 mg 2xd Dabigatran 150 mg 2xd CMP nebo SE / 1,71% 1,54 % 1,11% Hemoragická CMP / 0,38% 0,12% 0,10% Ischemická CMP / 1,14% 1,28% 0,86% Invalidizující a smrtelná CMP / 1,01% 0,94% 0,66% Úmrtí ze všech příčin / 4,13% 3,75% 3,64% Infarkt myokardu / 0,64% 0,82% 0,81% Čistý klinický přínos*/ 7,91% 7,34% 7,11% Jakékoliv krvácení / 18,37% 14,74% 16,56% Závažné krvácení / 3,57% 2,87% 3,32% Intrakraniální krvácení / 0,76% 0,23% 0,32% Život ohrožující krvácení / 1,85% 1,24% 1,49% 21 Gastrointestinální krvácení / 1,07% 1,15% 1,57% noninferiorita, superiorita snížení rizika, *CMP, SE, plicní embolie, IM, celkové úmrtí, závažné krvácení Warfarin průměr času v požadovaném terapeitickém rozmezí INR 2,0-3,0 (TTR) 64,4% účinnost bezpečnost Upraveno dle Vivek I.et al. J CARDIOVASC PHARMACOL THER published online 2 March 2012

Pradaxa dávkování Výhoda dvou dávek podle rizikovosti pacienta Doporučená denní dávka: 150 mg 2x denně Pradaxa 110 mg 2x denně pacienti 80 let pacienti současně užívající verapamil 4 Pradaxa 110 mg 2 x denně zvážit na základě posouzení rizika tromboembolie nebo krvácení u pacientů: 92% Ischemických CMP ve věku 75 až 80 let se středně těžkou poruchou funkce ledvin (CrCl 0,5-0,83ml/s) s gastritidou, esofagitidou nebo s gastroesofageálním refluxem ostatní se zvýšeným rizikem krvácení 22 SPC Pradaxa tvrdé tobolky 110/150 mg, 06/2012.

žena 70 let, 65 kg Kazuistika před půl rokem diagnostikována fibrilace síní, nyní asymptomatická (persistentní) žádné krvácení ani recentní chirurgický zákrok hypertenze užívá warfarin neuspokojivá kontrola INR CrCl 80ml/min CHA 2 DS 2 -VASc? 3 HAS-BLED? 3 Jak ji nejlépe ochránit před ischemickou CMP? Lze předepsat Pradaxu, aby byla hrazena? Ano: neuspokojivá kontrola INR (2 ze 6 měření nejsou v terapeutickém rozmezí + žena + věk + hypertenze) 23

Není doporučeno podávat při CrCl < 30 ml/min, nejsou data- tito pacienti nebyli zařazování do klinických studií Povinné zhodnocení renálních funkcí před zahájením léčby a dále 1x ročně u všech pacientů a 2 3x s CrCl 30-50ml/min Převod z warfarinu na NA pokud INR <2 (bez ohledu na to, co má přípravek v SPC) Doporučení pro praktické používání nových antikoagulancií (NA) Kardioverze může být bezpečně prováděna u pacientů užívajících dabigatran Dabigatran nákladově efektivní pro většinu pacientů 24 DOPORUČENÍ ESC pro fibrilace síní 2012

Nová antikoagulancia jsou indikována tam, kde nejde udržet INR v terapeutickém rozmezí, nebo nejde zajistit pravidelné kontroly INR IB Nová antikoagulancia jsou indikována vždy raději než VKA u všech nemocných s nevalvulární FiSi IIa B Cíl antikoagulace u pacientů s FS 25

PRADAXA Registr FIRST Prvních 1000 pacientů na dabigatranu jspinar@fnbrno.cz 26

27 Děkuji za pozornost

Questions? ~ Answers! Otázky? ~ Odpovědi! Things we knew, things we did Things we have learnt, things we should do