Léčba endokrinních nádorů-máme co nabídnout? MUDr. Eugen Kubala Klinika Radioterapie a Onkologie Fakultní nemocnice Hradec Králové Sokolská 581, 500 05 Hradec Králové
Co jsou neuroendokrinní tumory? Heterogenní skupina nádorů, která byla historicky zařazena do skupiny indolentních tumorů Nejčastěji jsou lokalizované v oblasti GIT (žaludek, tenké střevo, appendix, pankreas) Podle lokalizace je nazýváme Gastroenteropankreatické neuroendokrinní tumory GEP NET. Pankreatické neuroendokrinní tumory pnet jsou zvláštní vysoce rizikovou skupinou pnet s vysokou proliferační aktivitou záhy progredují a metastazují 5 leté přežití u této skupiny dosahuje jen 25% Incidence a posledních 30 let vzrostla pětinásobně
Způsoby léčby pnet Individualizovaný přístup Vychází z přirozeného vývoje nádoru a stavu nemocného Stanovení léčebné strategie přísluší týmu odborníků: Gastroenterolog radiolog, chirurg, onkolog a patolog Radikální léčba má za cíl odstranit tumor a metastázy, nebo provést cytoredukční výkon Konzervativní léčba má za cíl potlačení příznaků, zastavení růstu a zabránění šíření nádoru
Volba optimálního léčebného postupu Dosud neexistují jasně definovaná kriteria, jak stanovit optimální léčebný postup Chirurgická léčba základní léčebnou metodou Intervenční radiologická léčba Konzervativní léčba analoga somatostatinu biologická léčba chemoterapie
Intervenční radiologie Chemoembolizace Metastázy v játrech jsou hypervaskulární Využívají efektu ischemizace jaterní tepny (větve distálně od a. gastroduodenalis) Chybí randomizované studie Požívají se želatinové částice nebo mikrosféry v kombinaci doxorubicinem, streptozocinem, mitomycinem a 5FU Dlohodobé CR nebo zlepšení stavu u 80% pacientů 5 leté přežití u 50% TTP medián 5 měsíců Komplikace: postembolizační syndrom (bolest, horečka a elevace jaterních testů) u 90% pacientů,10% pacientů závažné komplikace: selhání jater, karcinoidová krize, cholecystitis, krvácení z peptických vředů
Intervenční radiologie Radiofrekvenční ablace Úloha nejistá, protože chybí zkušenosti a přesné zařazení do algoritmu léčby Rozhoduje velikost léze >3cm - radiofrekvenční ablace(v kombinací s chemoembolizací) <5cm radiofrekvenční ablace s deštníkovými hroty + injekce blokátorů angiogenese nebo alkoholu
Konzervativní léčba Cíle konzervativní léčby zmírnění příznaků potlačení růstu Zabránění šíření nádoru Způsoby konzervativní léčby Chemoterapie Použití analogů somatostatinu Biologická léčba Kombinovaná léčba
Analoga somatostatinů Hlavním lékem symptomatické léčby Odstraní u 75% pacientů příznaky a sníží koncentrace serových márkrů Aplikace analog je bez významných vedlejších účinků (určitým rizikem je cholestáza a cholelithiasa) Omezený vliv na biologii nádoru uplatnění u nádorů s nízkou proliferační aktivitou u 5% pacientů pozorována regrese nádoru u 50% pacientů došlo k stabilizace onemocnění
Analoga somatostatinu Studie PROMID Pacienti s nízce proliferujícím GET NET Nádory s hormonální aktivitou i bez ní Podán analog somatostatinu (OCTREOTID LAR ) porovnán octreotid LAR versus placebo Octreotid LAR 30mg placebo PFS 14,3m 6.0m p= 0,00072 (Rinke A.,et al JCO 2009,27,4656-4663)
Octreotid LAR 30mg prodlužuje TTP u pacientů s funkčními i nefunkčními nádory (studie PROMID) Arnold R. Abst #4508 presented at ASCO 2009, Orlando FLRinke A et al. J Clin Oncol 2009;27:4656 4663
Analoga somatostatinu + intereferon Dávkování interferonu 3 až 9MIU s.c. 3x týdně Vysoká frekvence symptomatických a biologických odpovědí Zmenšení nádoru 0-20% u monoterapie V kombinaci s analogem somatostatinu redukce nádoru o 50% u 20% pacientů Stabilizace růstu nádoru u 30-70% pacientů Prodloužení medianu přežití z 35 na 51 měsíců Vedlejší účinky: Flu like syndrom 89%,pokles KO (anemie 31%, leukopenie 3%, trombocytopenie 14%), vzestup jaterních testů 31%, vzestup triglyceridů 32%, onemocnění štítnice u 76% pacientů
Analoga somatostatinu + biologika RADIANT 2 Studie fáze III. zařazeno 429 pacientů Histologicky potvrzený dobře až středně diferencovaný neuroendokrinní tumor NET lokálně pokročilý nebo metastazující Porovnán everolimus 10mg p.o./d + octreotid LAR 30mg i.m./4w versus placebo + octreotid LAR 30mg i.m./4w Redukce rizika progrese u kombinace E +O dosáhla 23% toxicita:kombinace E +O G1-2 (stomatitis,raš,průjem,únava) G3-4 >5% PFS zlepšení o 5,1m,OS NS E+O O Počet pac. 216 213 (P.M.Hainsworth,et all GI ASCO 2011,abstrakt 159) PFS 16,4 11,3 p = 0,0014
Analoga somatostatinu + biologika RADIANT 3 Studie fáze III. zařazeno 410 pacientů Histologicky potvrzený dobře až středně diferencovaný neuroendokrinní tumor pankreatický pnet lokálně pokročilý nebo metastazující Porovnán everolimus 10mg p.o/d versus placebo + BSC + /- octreotid LAR 30mg i.m./4w Redukce rizika progrese u léčby E dosáhla 65% toxicita: Everolimus G1-2 (stomatitis,raš,průjem,únava) G3-4 >6% PFS zlepšení o 5,5 m,os NS Dosaženo 18měsíců PFS u 34% pacientů E,u 9% pacientů s placebem +BSC Everolimus +/-O Placebo +BSC+/-O Počet pac. 207 203 PFS 11,m 4,6m p < 0,0001 ( M.Shah,J.Yao et al, GI ASCO 2011,abstrakt 158)
Everolimus + bevacizumab Studie zkoumala zesílení efektivity mtoru při kombinaci a antivegfr protilátkou Pacienti s G1 ag2 GET NET sledovaná ložiska >3cm Studie sledovala průtok krve v ložisku- BF a průměrný čas přechodu látek -MTT do tkání,dále PFS a OS Zařazeno 36 pacientů Bevacizumab snížil BF na 32%(p< 0,01) bez ovlivnění MTT, přidání everolimu BF klesl na 15% (p=0.02) a zvýšení MTT na 22% (p<0,02) Everolimus při samostatném podání zvýšil MTT 13% (p= 0,02) Přidáním bevacizumabu k E došlo snížení BF na 21% (p= 0.01) MTT nebyl ovlivněn PR 10 (26%), 27 SD (69%),1PD PFS 6 m dosáhlo 92%,medián PFS 14,4 m OS 12 m dosáhlo 92% paceintů,24 m 87% pacientů Samotný B snižuje BF tumorem a E potencuje tento účinek J,C.Yao,A.T.Phan JCO 2010,vol.28,no 15S,abstr.4002
Sunitinib Studie fáze III, zařazeno 171 pacientů s pokročilým PNET, Ki 67 do 5%, vzdálené metastázy u 95% pacientů. Pacienti předléčeni analogy somatostatinu 22 a 24%, chemoterapii 52 a 59% Sunitinib v dávce 37mg p.o./d versus placebo s BSC Sunitinib placebo PFS 11,4 5,5 p = 0.0001 ORR 9% 0% p = 0,0066 OS NR NR Niccoli-Sire P, Raul J.et al JCO 2010,vol.28,no 15S,abstr.4000
Pazopanib + analoga somatostatinu Pazopanib je selektivní inhibitor VEGFR 1,2 a 3 PDGFR alfa a beta, c-kit tyrosin kinázy. Byl zkoumán účinek pazopanibu s octreotidem LAR (alespoň 2 měsíční stabilizace na octreotidu). Studie fáze II. 51 pacientů s G1 karcinoidem a pnetem ORR 17% (5/30) všechny ze skupiny pnet,pr 5,SD 32 a PD 9. Karcinoid pnet PFS 24w 76% 71% 80% Median PFS 12,7m 11,7m Toxicita léčby byla přijatelná A.T Phan,J.C.Yao.et al JCO 2010,vol.28,no 15S,abstr.4001
Chemoterapie Léčba první volby u nízce diferencovaných nebo rychle progredujících GEP NET Vhodnější kombinace jak monoterapie Chemoterapeutika mohou redukovat nádor o 30% Dosud nemáme dostatek dat z prospektivních studií Nejsou standardní vstupní kriteria pro stanovení algoritmů chemoterapie Používaná cytostatika: doxorubicin, streptozocin, etopozid platidiam, paklitaxel, temozolomid
Závěr Onemocnění NET vyžaduje komplexní léčbu týmem odborníků Chirurgická léčba, radioterapie, invazivní radiologie, léčba symptomů a biologická léčba Analoga somatostatinu jsou zatím jedinou standardní léčbou u GET NET U vysoce dediferencovaných tumorů je vhodná léčba chemoterapií Biologická léčba everolimem je standardem u pnet, Biologická léčba sunitinibem, bevacizumabem a pazopanibem je nadále experimetální léčbou a vyžaduje další data
Děkuji za pozornost