Přehled stěžejních léčebných a výzkumných programů Interní hematologické kliniky 3. lékařské fakulty Univerzity Karlovy v Praze a FN Královské Vinohrady Interní hematologická klinika 3. LF UK v Praze a FN Královské je jedno z 6 center intenzivní hematologické péče (CIHP) pro dospělé v České republice, kde jsou mimo jiné léčeni hamtoonkologičtí pacienti náročnými metodami včetně biologické léčby. Transplantace autologní kostní dřeně (krvetvorných kmenových buněk) První odběr a transplantace autologních krvetvorných kmenových buněk (tehdy ještě také kostní dřeně) se uskutečnily v červenci 1996, od té doby bylo provedeno na IHK FNKV přes 500 transplantací kmenových buněk odebraných z periferní krve nebo kostní dřeně. V souladu se světovým trendem provádíme nyní prakticky výhradně transplantace kmenových buněk získaných separací z periferní krve, nikoliv z kostní dřeně. Ve světové literatuře se udává hranice 5% pro přijatelnou mortalitu výkonu autologní transplantace krvetvorných buněk. Naše oddělení má tento výkon spojen s mortalitou daleko nižší. Od roku 1996 je Interní hematologická klinika (dříve pod názvem Oddělení klinické hematologie FNKV) členem Transplantační sekce Hematologické společnosti ČLS JEP. Od roku 1997 je IHK členem Evropské společnosti pro transplantaci krve a kostní dřeně (EBMT), zástupci OKH jsou aktivními členy v Pracovní skupině pro autoimunitní choroby EBMT. Nejčastější indikací k vysokodávkované léčbě jsou nehodgkinský lymfom, mnohočetný myelom, Hodgkinova choroba. Vysokodávkovaná léčba pro nehodgkinské lymfomy v první remisi je podávána v rámci klinické multicentrické studie České kooperativní lymfomové skupiny. U Hodgkinovy choroby po relapsu byla podávána vysokodávkovaná léčba v rámci klinické studie HDR-1, pořádané také EBMT, recentně proběhla studie HDR-2. V rámci akademických klinických studií řízených EBMT byly na konci 90. minulého století na IHK léčeny vysokodávkovanou léčbou s transplantací autologních kmenových buněk pacientky s karcinomem mléčné žlázy a s karcinomem ovaria a IHK se účastnila randomizovaná studie pro pacienty s relapsem germinálního testikulárního tumoru. Od roku 1998 probíhala na OKH fáze II akademické klinické studie vysokodávkované léčby u pacientů s autoimunitními chorobami, zejména s roztroušenou sklerózou. Výsledky z této studie se staly jedním z podkladů pro randomizovanou celoevropskou studii ASTIMS (Autologous Stem Cell Transplantation in Multiple Sclerosis). V září 1997 a v lednu 2000 pořádalo Oddělení klinické hematologie ve spolupráci s 3.LF UK a FNKV dva mezinárodní sjezdy na téma transplantace kostní dřeně.
Přehled akademických studií s transplantací autologních kmenových buněk, na nichž se podílela IHK 3. LF UK a FNKV. Dokončené studie Evropská multicentrická randomizovaná studie několikanásobné vysokodávkované chemoterapie s podporou autologních periferních kmenových buněk versus konvenčně dávkovaná sekvenční chemoterapie u pacientek s metastatickým karcinomem prsu (studie EBMT, EBDIS-1). Multicentrická randomizovaná studie vysokodávkované chemoterapie s transplantací autologních kmenových buněk oproti standardní záchranné léčbě u pacientů po relapsu germinálního testikulárního tumoru nebo v parciální remisi po léčbě 1. linie (studie EBMT, IT-94). Multicentrická randomizovaná studie vysokodávkované léčby s podporou autologních krvetvorných buněk u pacientů po relapsu Hodgkinovy choroby versus konvenční léčba kombinací dexa-beam (Studie HDR-1 Německé skupiny pro studii Hodgkinovy choroby - GHSG). Multicentrická randomizovaná studie vysokodávkované chemoterapie s transplantací autologních kmenových buněk oproti standardní záchranné léčbě u pacientek s karcinomem ovaria v 1. linii léčby. (Studie EBMT, OVCAT-1) Pilotní studie vysokodávkované imunoablační léčby s podporou krvetvorných kmenových buněk v terapii roztroušené sklerózy se špatnou prognózou. Studie byla podpořena grantem IGA MZ ČR. Pilotní studie CHOP/ESHAP/BEAM (3/2000) + transplantace autologních krvetvorných kmenových buněk u pacientů v první remisi agresivního NHL s vysokým rizikem relapsu. Protokol R- MegaCHOP/ESHAP/BEAM + transplantace autologních krvetvorných kmenových buněk u pacientů v první remisi agresivního NHL s vysokým rizikem relapsu. Studie Kooperativní lymfomové skupiny, podporována grantem IGA MZ ČR CORAL: Randomized Study of ICE Plus Rituximab (R-ICE) versus DHAP Plus Rituximab (R-DHAP) in Previously Treated Patients with CD 20 Positive Diffuse Large B-Cell Lymphoma, Eligible for Transplantation Followed by Randomized Maintenance Treatment with Rituximab. Vysokodávkovaná sekvenční léčba + autologní transplantace krvetvorných kmenových buněk u pacientů s relapsem Hodgkinovy choroby (studie HDR-2, DHSG). Probíhající studie PET-RIMCEB: Intenzívní imunochemoterapie mladších rizikových pacientů s difusním velkobuněčným B-lymfomem (DLBCL) upravená na základě časného PET vyšetření. Studie Hodgkinův lymfom (HL) Hodgkinův lymfom je relativně vzácné nádorové onemocnění se stálou incidencí v ČR 2,9/100 000 obyvatel. Interní hematologická klinika 3. LF UK a FNKV aktivně spolupracuje od roku 1995 s Německou studijní skupinou Hodgkinova lymfomu (Deutsche Hodgkin Lymphom Studiengruppe DHSG) řízenou Univerzitou v Kolíně, v čele s prof. Andreasem Engertem.
Tato skupina vznikla v SRN koncem 70. let minulého století. Tehdy přežívalo 5 let po léčbě sotva 40% pacientů s Hodgkinovým lymfomem (HL). Za 25 let své existence bylo v pěti generacích multicentrických prospektivních randomizovaných studiích léčeno více než 12.000 pacientů. V současné době randomizuje skupina ročně více než 1000 nových pacientů tohoto relativně vzácného onemocnění (2.9% na 100 000 obyvatel), postihujícího převážně mladé lidi ve věku od 18 do 35 let. Je na ní napojeno více než 500 center z Německa a dalších osmi evropských států (Švýcarsko, Rakousko, Itálie, Lucembursko, Velká Británie, Holandsko, Norsko a Česká republika). V roce 2004 prezentuje DHSG 5 leté přežití bez známek onemocnění u 85 90% dokumentovaných pacientů všech stadií onemocnění. V současné době patří DHSG mezi nejlépe organizované multicentrické skupiny, věnující se výzkumu biologie, patologie a léčby Hodgkinova lymfomu na světě. Klade důraz především na mezioborovou spolupráci a přísnou kontrolu kvality (referenční patologie, diagnostické panely, referenční radioterapie, kontrola kvality chemoterapie). Nevyhovující centra rychle vylučuje z aktivní spolupráce. Účast ve studiích není honorovaná, je prestižní záležitostí univerzitních klinik a onkologických center. V současné době je zaměřena na snížení dlouhodobé toxicity při zachování výborných výsledků léčby. Za 18 let aktivní spolupráce s DHSG bylo ve FNKV léčeno přes 600 pacientů dle protokolů DHSG. Spolupráce s FN Královské Vinohrady je představiteli DHSG vysoce ceněna pro velmi dobré výsledky léčby, pro přesnou dokumentaci a výborně fungující spolupráci mezi jednotlivými obory (patologie, hemato - onkologie, radiodiagnostika a radioterapie). Za roky spolupráce se vytvořily pracovní a přátelské kontakty. DHSG umožnila opakované studijní pobyty lékařů na I. interní klinice University v Kolíně nad Rýnem a účast na setkáních studijní skupiny. V centru referenční patologie ve Würzburgu bylo již školeno několik našich pracovníků. FNKV a 3. LF UK pořádala ve spolupráci s DHSG několik sympozií a seminářů (viz níže). Významná je též přednášková a publikační aktivita lékařů FNKV na téma Hodgkinův lymfom. Grant IGA MZ ČR NR/8033 6/2004 (Redukce toxicity primární léčby pokročilého Hodgkinova lymfomu) umožnil personální posílení skupiny o místo datové manažerky, která díky kontaktům s německou stranou bude školena v centrech klinických studií v Německu (Kolín, Lipsko). V současné době je FNKV uznávaným vedoucím centrem v ČR, které udává nové trendy v oblasti léčby Hodgkinova lymfomu. Další pokrok v léčbě pacientů s HL (většinou velmi mladých) je možný jen v rámci velkých multicentrických studií, které mají možnost rychle na velkém počtu pacientů testovat nové strategie léčby. Probíhající akademické klinické studie s HL na OKH FN Královské Vinohrady HD 18: Optimalizace primární léčby pokročilých stádií Hodgkinova lymfomu: stratifikace léčby pokročilých stádií pomocí FDG-PET. Akutní leukémie (AL) Akutní leukémie je relativně vzácné onemocnění, ale péče o ni patří k nejnáročnějším v hematologii a zvládnutí podpůrné léčby u akutní leukémie je předpokladem pro zavedení transplantace kostní dřeně. V letech 2000-2011 bylo na IHK diagnostikováno přes 300 akutních leukémií, tři čtvrtiny z toho tvořila akutní myeloblastová leukémie (AML). Obecně platí, že zatímco u pacientů mladších (< 65 let) se daří léčbou významnému počtu z nich navodit dlouhodobou remisi nebo chorobu vyléčit, u pacientů starších k tomu dochází méně často jednak z důvodu větší chemorezistence, jednak pro špatnou toleranci agresivní léčby. Také naše zkušenosti jsou takové a léčba akutní leukémie patří
stále mezi největší výzvy v hematoonkologii. Nyní jsou tito pacienti léčeni podle standardního protokolu, který reflektuje rozdělení pacientů podle individuálního rizika nemoci na základě cytogenetických a molekulárně genetických analýz. V případě přítomnosti méně příznivé cytogenetické abnormality v leukemickém klonu, je indikována konsolidační léčba alogenní transplantací kostní dřeně od příbuzného resp. nepříbuzného dárce. Pacienti s akutní promyelocytární leukémií jsou léčeni podle modifikovaného protokolu založeném na kombinaci alltrans retinové kyseliny (ATRA) a antracyklinových cytostatik. Akutní lymfoblastové leukémie byly na OKH nejdříve léčeny podle protokolu americké skupiny CALGB (Cancer and Leukemia Group B), nyní jsou mladší pacienti zařazováni do protokolu německé skupiny GMALL. Pacienti s Ph + (nebo bcr/abl +) akutní lymfoblastovou leukémií jsou léčeni podle protokolu kombinací cytostatické terapie s inhibitory tyrozinkináz (TKI). Součástí moderní léčby akutní leukémie je sledování minimální reziduální nemoci (MRN) v krvi a kostní dřeni pomocí průtokové cytometrie a molekulární genetiky. Tyto metody umožňují časně rozpoznat blížící se relaps nebo nedokonalou odpověď na iniciální léčbu a upravit tak individuálně léčbu. Součástí strategie léčby akutní leukémie je i stratifikace rizika relapsu a včasné zařazení do programu alogenní transplantace krvetvorných buněk. K alogenní transplantaci jsou pacienti odesíláni zejména do Ústavu hematologie a krevní transfuze v Praze. Nehodgkinské lymfomy (NHL) Vzhledem k incidenci tvoří NHL významný léčebný a vědecký pilíř činnosti Interní hematologické kliniky. IHK se aktivně podílí na přípravě a realizaci protokolů Kooperativní lymfomové skupiny, které zahrnují agresivní chemoterapii u rizikových forem NHL, včetně autologní transplantace krvetvorných buněk v první remisi. Ročně je přijato do péče IHK 70 100 nových pacientů s NHL. Samostatnou kapitolou v oblasti maligních lymfoproliferací jsou potransplantační lymfoproliferační onemocnění (PTLD), vznikající nejčastěji jako projev sekundárního, iatrogenního imunodeficitu u osob po transplantaci solidních orgánů nebo alogenní kostní dřeně. Původně šlo o vzácnou problematiku, které se nyní IHK systematicky věnuje 10 let ve spolupráci s transplantačními centry IKEM Praha. V souvislosti s narůstající úspěšností orgánových transplantací a dlouhodobým přežíváním transplantovaných má incidence potransplantačních lymfoproliferací vzrůstající tendenci a stává se významným klinickým problémem. Přehled dokončených akademických klinických studií s NHL, na nichž se podílela IHK 3. LF UK a FNKV Pilotní studie CHOP/ESHAP/BEAM (3/2000) + transplantace autologních krvetvorných kmenových buněk u pacientů v první remisi agresivního NHL s vysokým rizikem relapsu. Protokol Randomizovaná studie kombinované léčby CHOP s Rituximabem nebo bez něho u pacientů s difúzním velkobuněčným nehodgkinským lymfomem (MINT). Fáze II studie intenzivní léčby Rituximab + MegaCHOP/ESAP/BEAM u nemocných s agresivním B lymfomem s nepříznivou prognózou a analýza incidence, prognostických znaků, způsobů léčby u nemocných s nehodgkinskými lymfomy ve vybraných centrech ČR. Studie Kooperativní lymfomové skupiny podporovaná grantem IGA MZ ČR 2004-2006.
CORAL: Randomized Study of ICE Plus Rituximab (R-ICE) versus DHAP Plus Rituximab (R-DHAP) in Previously Treated Patients with CD 20 Positive Diffuse Large B - Cell Lymphoma, Eligible for Transplantation Followed by Randomized Maintenance Treatment with Rituximab. Přehled probíhajících akademických klinických studií s NHL, na nichž se podílela IHK 3. LF UK a FNKV PET-RIMCEB: Intenzívní imunochemoterapie mladších rizikových pacientů s difusním velkobuněčným B-lymfomem (DLBCL) upravená na základě časného PET vyšetření. Protokol Mnohočetný myelom (MM) Ve druhé polovině 90. let také výrazně stoupá počet pacientů s mnohočetným myelomem (MM), odesílaných k léčbě na IHK FNKV. Významnou se stává spolupráce s Ortopedickou klinikou FNKV, které je častým místem prvotního záchytu MM. Do standardní terapie se dostává vysokodávkovaná léčba s transplantací autologních kmenových krvetvorných buněk po indukční léčbě. V současné době jsou pacienti s MM léčeni podle standardních protokolů České myelomové skupiny, kde jsou zahrnuty také tzv. nové léky jako bortezomib nebo lenalidomid nebo jsou léčení v rámci klinických studií. V letech 2000 2011 bylo na našem oddělení léčeno přes 300 pacientů s mnohočetným myelomem. Probíhající akademické studie s léčbou mnohočetného myelomu na IHK 3. LF UK a FNKV CMG2010, Protokol RV-MM-EMN-441 Multicentrická, randomizovana studie fáze 3, zjišťující účinnost a bezpečnost Cyklofosfamidu, Lenalidomidu a Dexamethasonu (RCD) versus Melfalanu s následnou transplantací kmenových buněk u nově diagnostikovaných pacientů. CMG2012 HOVON, Protokol EMN02/HO95MM ( CMG 2012 ) Randomizovaná fáze III studie srovnávací Bortezomib, Melfalan, Prednison (VMP) s vysokodávkovaným Melfalanem s následnou konsolidační léčbou Bortezomib, Lenalidomid, Dexametason (VRD) a Lenalidomidem v udržovací fázi u pacientů s nově diagnostikovaným mnohočetným myelomem. Chronická lymfocytární leukémie (CLL) V epidemiologii, diagnostice a léčbě této nejčastější leukémie u dospělých došlo v posledních letech k výrazné změně. Kdysi neléčitelná, byť pomalu progredující choroba, se dostala do popředí zájmu hematoonkologie, protože jde o velmi zajímavý typický model kumulativní choroby s neschopností
maligních buněk nastoupit apoptózu, poznatky z etiopatogeneze B-CLL vnesly světlo do řady temných míst lymfocytární ontogeneze, s onemocněním je spojena řada imunologických abnormit. Stále častěji je onemocnění zastiženo v mladším věku, diagnostika se velkou měrou opírá o průtokovou cytometrii, v léčbě se uplatňují agresivnější přístupy se snahou o navození kompletní remise vč. molekulární. Zejména zavedení purinových analog a monoklonálních protilátek s vysokým počtem navozených remisí na molekulární úrovni tvoří novou naději na vyléčení, zejména pro mladší nemocné Na IHK probíhá výzkum v oblasti CLL z řady aspektů např. vliv eliminace minimální reziduální choroby (MRD) u CLL na délku remise a přežití. Pracovníci IHK patří mezi zakladatele České skupiny pro chronickou lymfocytární leukémii. Pracoviště navázalo úzkou spolupráci na tomto poli se Severskou skupinou pro léčbu CLL (skupina sdružuje: Dánsko, Švédsko, Norsko a Nizozemí), která se projevila genezí společné akademické klinické studie pro pacienty s CLL vysokým rizikem. Úspěšně ukončené akademické studie s CLL na OKH FN Královské Vinohrady Vliv eliminace minimální reziduální nemoci (MRN) u CLL stanovované 4 barevnou průtokovou cytometrií na délku remise a přežití u pacientů s CLL léčených monoklonálními protilátkami. Toto téma bylo předmětem projektu úspěšně ukončeného projektu s podporou Grantové agentury Univerzity Karlovy: GAUK 64/2005/C "Vliv léčby monoklonálními protilátkami na přítomnost minimální reziduální nemoci u pacientů s chronickou B lymfocytární leukémií". Hlavní řešitelkou byla MUDr. Saudková - Bezdíčková z OKH FN Královské Vinohrady, studentka PGS. HOVON 68: randomizovaná fáze III studie Fludarabine + Cyklofosfamid versus Fludarabin + Cyklofosfamid + alemtuzumab v nízké dávce pro pacienty s CLL s vysokým rizikem. (pořadatel: Severská skupina pro léčbu CLL) Probíhající akademické klinické studie s CLL na IHK 3. LF UK a FNKV Q-lite: redukovaná dávka fludarabinu a cyklofosfamidu (FC) s Rituximabem nebo bez něho u pacientů, kteří nejsou pro komorbiditu vhodní k podání standardní dávky FC. Studie České skupiny pro Chronickou lymfocytární leukémii. Projekt České skupiny pro Chronickou lymfocytární leukémii. Chronická myeloidní leukémie (CML) Jde o onemocnění, jehož léčba se po mnoha letech radikálně změnila. U pacientů mladších 50 let byla standardně v první linii zařazována alogenní transplantace krvetvorných buněk (kostní dřeně). Nyní jsou tito pacienti úspěšně léčeni inhibitory tyrozinkináz (TKI), zejména látkou imatinib (Glivec), v druhé linii potom látkami dasatinib (Sprycel), resp. nilotinib (Tasigna). Nákladnost této terapie však vedla zdravotní pojišťovny k tlaku na soustředění péče o tyto pacienty do velkých hematologických pracovišť. Stávající Oddělení klinické hematologie je jedním z několika center uznaných Všeobecnou zdravotní pojišťovnou k proplacení podávání TKI u pacientů s CML.