2. Význam programů screeningu zhoubných nádorů Účinnost screeningu lze nejlépe prokázat prostřednictvím systematického přehledu randomizovaných klinických studií (včetně metaanalýzy), klinickou studií jako takovou, případně observační studií, v níž se projeví výrazný efekt. Kromě toho lze využít i nerandomizované prospektivní studie, studie případů a kontrol nebo studie s historickými kontrolami (1). Komplexní sadu důkazů o všech efektech a nákladech spojených se zdravotnickými technologiemi lze však jen zřídka získat v rámci jediné studie. Matematické modelování nicméně umožňuje syntézu důkazů z více zdrojů a jejich extrapolaci na různé populace nebo delší časový horizont. Modely, které formalizují popis screeningového procesu, také usnadňují hodnocení vlivu jednotlivých parametrů na efektivitu screeningového programu a porovnání různých strategií a jsou proto často využívány v hodnocení efektivity screeningu zhoubných nádorů (2, 3). Účinnost screeningu rakoviny prsu prostřednictvím mamografie prokázaly randomizované kontrolované studie ve Spojených státech (4) i v Evropě (5). Metaanalýzy švédských randomizovaných kontrolovaných studií ukázaly dlouhodobý protektivní efekt mamografického screeningu (6, 7) v podobě snížení mortality u žen ve věku 50 69 let až o 29 %. Organizované programy screeningu rakoviny prsu byly zavedeny v mnoha rozvinutých zemích po celém světě (8), přičemž jsou neustále získávány nové důkazy o jejich účinnosti. Výsledky uvedených studií se podařilo úspěšně zopakovat v mnoha evropských zemích: Dánsku (9), Finsku (10), Islandu (11), Itálii (12), Nizozemsku (13), Španělsku (14), Švédsku (15) a Velké Británii (16). Například analýza dopadu mamografického screeningu na švédskou populaci ukázala významné 43% snížení mortality u žen, které se vyšetření zúčastnily (15). Screening rakoviny prsu je i nákladově efektivní, zejména v zemích, kde je centrálně řízen, má vysokou účast a standardy kvality a kde je vysoká incidence i mortalita zhoubných nádorů prsu (17). Kolorektální karcinom (CRC) je nádorovým onemocněním s nejvyšší incidencí a druhou nejvyšší mortalitou v Evropě. Každý rok je v Evropě diagnostikováno přes 430 tisíc nových onemocnění a více než 210 tisíc lidí na nádory střeva a konečníku umírá (18). Mnohým těmto úmrtím však lze předejít. Pravidelné každoroční vyšetření na skryté krvácení do stolice (TOKS) pomocí guajakového testu v americké randomizované studii snížilo mortalitu na CRC o 33 % (19). V evropských studiích bylo dosaženo snížení mortality na CRC při vyšetření guajakovým testem jednou za dva roky o 15 (20), resp. 18 % (21). Tato čísla přetrvávala i po 9 kolech vyšetření a u pacientů, kteří se zúčastnili všech 9 kol, došlo ke snížení až o 43 %. To jednoznačně ukazuje i důležitost pravidelné účasti ve screeningu (22). Při zahrnutí nepublikovaných výsledků ze studie, která proběhla v Göteborgu, bylo snížení mortality v metaanalýze odhadnuto na 16 % (23). Každoroční nebo ve dvouletých intervalech prováděný test na okultní krvácení do stolice (TOKS) také významně snižuje incidenci CRC (24). Pomocí imunochemického TOKS lze dle dosavadních poznatků dosáhnout ještě lepších výsledků než u guajakového (25, 26), což naznačuje i první publikovaná randomizovaná studie s imunochemickým testem na bázi reverzně pasivní hemaglutinace (27). Velmi důležitým nástrojem ve screeningu CRC je i kolonoskopie, kde je dosažitelné snížení incidence odhadováno až na 90 % (28 31). Pro potvrzení takové účinnosti v praxi však prozatím chybějí přímé důkazy
z randomizovaných klinických studií (32). V současné době probíhají dvě velké randomizované studie zaměřené na potvrzení účinnosti kolonoskopie: jedna ve Španělsku a druhá organizovaná Severoevropskou iniciativou pro kolorektální karcinom (33). Nízké riziko vzniku nádoru přetrvává i více než 10 let po provedení kolonoskopie (34 36), díky čemuž je možný dlouhý interval mezi vyšetřeními. Další slibnou metodou s prokázaným efektem na snížení mortality je také flexibilní sigmoideoskopie (37). V červnu 2011 byl publikován systematický přehled analýz zaměřených na nákladovou efektivitu screeningu CRC (38). Do studie bylo zařazeno celkem 32 unikátních modelů z jednotlivých studií, které proběhly v Evropě, Severní Americe, Asii a Austrálii. Většina z nich hodnotila náklady na jeden získaný rok života z perspektivy plátce zdravotní péče. Studie se velmi lišily z hlediska předpokladů a použitých parametrů, což se také odrazilo ve velmi variabilních výsledcích. U všech však bylo zjištěno, že screening CRC je nákladově efektivní ve srovnání se situací, kdy není zaveden, a u šesti modelů byly některé ze strategií klasifikovány jako šetřící náklady. Dalším pozitivním zjištěním byly zlepšující se ekonomické ukazatele screeningu, což ovšem není překvapivé vzhledem k tomu, že náklady na léčbu CRC neustále vzrůstají, zatímco náklady na screeningová vyšetření zůstávají přibližně konstantní (39). Pokud jde o screening nádorů děložního hrdla založený na cytologii a jeho vliv na mortalitu, jeho hodnocení prostřednictvím randomizovaných kontrolovaných studií dosud neproběhlo a veškeré důkazy a informace byly získány z kohortových studií nebo studií případů a kontrol (40). V těchto observačních studiích bylo nicméně dosaženo mimořádného snížení incidence, a to až o 80 % (41). Snížení mortality v rozmezí 25 80 % bylo dále potvrzeno v mezinárodní studii (42). Tato studie rovněž ukázala, že neorganizovaný cervikální screening může v těchto ohledech naprosto selhat. Podle finské studie srovnávající organizovaný a šedý (neorganizovaný) screening založený na vyšetření stěru z děložního hrdla je druhý uvedený méně účinný, nákladnější a přináší více nežádoucích efektů pro vyšetřované ženy (43). Cervikální screening založený na stěru z děložního hrdla může být ve vyspělých státech nákladově efektivní, výsledná hospodárnost však značně závisí na tom, kolik screeningových vyšetření žena během svého života absolvuje (44). Jako další možná strategie pro cervikální screening je v poslední době rovněž zvažováno vyšetření na přítomnost lidského papilomaviru (HPV), které však může vést k nadbytečnému množství diagnostikovaných pacientek (overdiagnosis), a to zejména u mladších žen (45). Zavedení screeningových programů je zvažováno i u dalších onkologických diagnóz: zejména pro nádory prostaty (vyšetření prostatického specifického antigenu, PSA) a nádory plic (RTG hrudníku s eventuální cytologií sputa nebo nízkodávková počítačová tomografie, LDCT). Celoevropská randomizovaná studie například potvrdila snížení mortality karcinomu prostaty díky screeningu PSA, nicméně zároveň se ukázalo i vysoké riziko overdiagnosis (46) a celopopulační screening rakoviny prostaty proto nebyl ve finále doporučen. Lze však doporučit zavedení tzv. oportunního screeningu, kdy je vyšetření nabídnuto mužům, kteří jsou dostatečně seznámeni s výhodami i riziky této metody (47). Podobné důkazy o pozitivním vlivu screeningu metodou LDCT na mortalitu existují i u rakoviny plic (48), nicméně je zde třeba zmínit nejistotu týkající se potenciálních negativních dopadů screeningu a přenositelnosti těchto slibných výsledků do jiného prostředí (49). Další screeningové strategie, které byly v minulosti zvažované pro screening
nádorových onemocnění, zahrnují např. detekci zhoubných nádorů jater založenou na sérovém alfa-fetoproteinu a ultrazvuku, zhoubných nádorů dutiny ústní či melanomu prostou vizuální kontrolou, zhoubných nádorů vaječníků pomocí sérového markeru CA-125 a ultrazvuku, neuroblastomu prostřednictvím vyšetření moči, nebo zhoubných nádorů žaludku pomocí fotofluorografie a endoskopie. U těchto metod však nebyla doložena příznivá bilance přínosů a rizik, aby je bylo možné případně doporučit pro organizovaný screeningový program (50). Literatura 1. OCEBM Levels of Evidence Working Group. The Oxford 2011 Levels of Evidence Oxford: Oxford Centre for Evidence-Based Medicine; 2011 [26/09/2012]. Dostupné z: http://www.cebm.net/index.aspx?o=5653. 2. Goldie SJ. Chapter 15: Public health policy and cost-effectiveness analysis. J Natl Cancer Inst Monogr 2003(31):102-10. 3. Kuntz K, Weinstein M. Modelling in Economic Evaluation. In: Drummond M, McGuire A, editors. Economic Evaluation in Health Care. Oxford: Oxford University Press; 2001. 4. Shapiro S, Venet W, Strax P, Venet L, Roeser R. Ten- to fourteen-year effect of screening on breast cancer mortality. J Natl Cancer Inst 1982;69(2):349-55. 5. Tabar L, Fagerberg G, Duffy S, Day N. The Swedish two county trial of mammographic screening for breast cancer: recent results and calculation of benefit. Journal of epidemiology and community health 1989;43(2):107-114. 6. Nystrom L, Andersson I, Bjurstam N, Frisell J, Nordenskjold B, Rutqvist LE. Long-term effects of mammography screening: updated overview of the Swedish randomised trials. Lancet 2002;359(9310):909-919. 7. Nystrom L, Rutqvist L, Wall S, Lindgren A, Lindqvist M, Ryden S, et al. Breast cancer screening with mammography: overview of Swedish randomised trials. Lancet 1993;341(8851):973-978. 8. Shapiro S, Coleman EA, Broeders M, Codd M, de Koning H, Fracheboud J, et al. Breast cancer screening programmes in 22 countries: current policies, administration and guidelines. International Breast Cancer Screening Network (IBSN) and the European Network of Pilot Projects for Breast Cancer Screening. In: Int J Epidemiol; 1998. p. 735-742. 9. Olsen AH, Njor SH, Vejborg I, Schwartz W, Dalgaard P, Jensen MB, et al. Breast cancer mortality in Copenhagen after introduction of mammography screening: cohort study. Bmj 2005;330(7485):220. 10. Sarkeala T, Heinavaara S, Anttila A. Organised mammography screening reduces breast cancer mortality: a cohort study from Finland. Int J Cancer 2008;122(3):614-9. 11. Gabe R, Tryggvadottir L, Sigfusson BF, Olafsdottir GH, Sigurdsson K, Duffy SW. A casecontrol study to estimate the impact of the Icelandic population-based mammography screening program on breast cancer death. Acta Radiol 2007;48(9):948-55. 12. Paci E, Coviello E, Miccinesi G, Puliti D, Cortesi L, De Lisi V, et al. Evaluation of service mammography screening impact in Italy. The contribution of hazard analysis. Eur J Cancer 2008;44(6):858-65. 13. Otto SJ, Fracheboud J, Looman CW, Broeders MJ, Boer R, Hendriks JH, et al. Initiation of population-based mammography screening in Dutch municipalities and effect on breastcancer mortality: a systematic review. Lancet 2003;361(9367):1411-7. 14. Ascunce EN, Moreno-Iribas C, Barcos Urtiaga A, Ardanaz E, Ederra Sanz M, Castilla J, et al. Changes in breast cancer mortality in Navarre (Spain) after introduction of a screening programme. J Med Screen 2007;14(1):14-20.
15. SOSSEG. Reduction in breast cancer mortality from organized service screening with mammography: 1. Further confirmation with extended data. In: Cancer Epidemiol Biomarkers Prev; 2006. p. 45-51. 16. Blanks RG, Moss SM, McGahan CE, Quinn MJ, Babb PJ. Effect of NHS breast screening programme on mortality from breast cancer in England and Wales, 1990-8: comparison of observed with predicted mortality. Bmj 2000;321(7262):665-9. 17. De Koning HJ. Breast cancer screening; cost-effective in practice? Eur J Radiol 2000;33(1):32-7. 18. Ferlay J, Parkin D, Curado M, Bray F, Edwards B, Shin H, et al. Cancer Incidence in Five Continents, Volumes I to IX: IARC CancerBase No. 9 [internetová stránka]. Lyon, France: International Agency for Research on Cancer; 2010 [14.11.2013]. Dostupné z: http://ci5.iarc.fr. 19. Mandel JS, Bond JH, Church TR, Snover DC, Bradley GM, Schuman LM, et al. Reducing mortality from colorectal cancer by screening for fecal occult blood. Minnesota Colon Cancer Control Study. N Engl J Med. 1993;328(19):1365-71. 20. Hardcastle JD, Chamberlain JO, Robinson MH, Moss SM, Amar SS, Balfour TW, et al. Randomised controlled trial of faecal-occult-blood screening for colorectal cancer. Lancet. 1996;348(9040):1472-7. 21. Kronborg O, Fenger C, Olsen J, Jorgensen OD, Sondergaard O. Randomised study of screening for colorectal cancer with faecal-occult-blood test. Lancet 1996;348(9040):1467-71. 22. Kronborg O, Jorgensen OD, Fenger C, Rasmussen M. Randomized study of biennial screening with a faecal occult blood test: results after nine screening rounds. Scand J Gastroenterol 2004;39(9):846-51. 23. Hewitson P, Glasziou P, Watson E, Towler B, Irwig L. Cochrane systematic review of colorectal cancer screening using the fecal occult blood test (hemoccult): an update. Am J Gastroenterol 2008;103(6):1541-9. 24. Mandel JS, Church TR, Bond JH, Ederer F, Geisser MS, Mongin SJ, et al. The effect of fecal occult-blood screening on the incidence of colorectal cancer. N Engl J Med. 2000;343(22):1603-7. 25. Guittet L, Bouvier V, Mariotte N, Vallee JP, Arsene D, Boutreux S, et al. Comparison of a guaiac based and an immunochemical faecal occult blood test in screening for colorectal cancer in a general average risk population. Gut 2007;56(2):210-4. 26. Levi Z, Rozen P, Hazazi R, Vilkin A, Waked A, Maoz E, et al. A quantitative immunochemical fecal occult blood test for colorectal neoplasia. Ann Intern Med 2007;146(4):244-55. 27. Zheng S, Chen K, Liu X, Ma X, Yu H, Chen K, et al. Cluster randomization trial of sequence mass screening for colorectal cancer. Dis Colon Rectum 2003;46(1):51-8. 28. Baxter NN, Goldwasser MA, Paszat LF, Saskin R, Urbach DR, Rabeneck L. Association of colonoscopy and death from colorectal cancer. Ann Intern Med 2009;150(1):1-8. 29. Brenner H, Hoffmeister M, Arndt V, Stegmaier C, Altenhofen L, Haug U. Protection from right- and left-sided colorectal neoplasms after colonoscopy: population-based study. J Natl Cancer Inst 2010;102(2):89-95. 30. Kahi CJ, Imperiale TF, Juliar BE, Rex DK. Effect of screening colonoscopy on colorectal cancer incidence and mortality. Clin Gastroenterol Hepatol 2009;7(7):770-5; quiz 711. 31. Winawer SJ, Zauber AG, Ho MN, O'Brien MJ, Gottlieb LS, Sternberg SS, et al. Prevention of colorectal cancer by colonoscopic polypectomy. The National Polyp Study Workgroup. N Engl J Med 1993;329(27):1977-81. 32. Ransohoff DF. How much does colonoscopy reduce colon cancer mortality? Ann Intern Med 2009;150(1):50-2. 33. Bretthauer M. Colorectal cancer screening. J Intern Med 2011;270(2):87-98.
34. Brenner H, Haug U, Arndt V, Stegmaier C, Altenhofen L, Hoffmeister M. Low risk of colorectal cancer and advanced adenomas more than 10 years after negative colonoscopy. Gastroenterology 2010;138(3):870-6. 35. Singh H, Turner D, Xue L, Targownik LE, Bernstein CN. Risk of developing colorectal cancer following a negative colonoscopy examination: evidence for a 10-year interval between colonoscopies. Jama 2006;295(20):2366-73. 36. Brenner H, Chang-Claude J, Seiler CM, Sturmer T, Hoffmeister M. Does a negative screening colonoscopy ever need to be repeated? Gut 2006;55(8):1145-50. 37. Atkin WS, Edwards R, Kralj-Hans I, Wooldrage K, Hart AR, Northover JM, et al. Once-only flexible sigmoidoscopy screening in prevention of colorectal cancer: a multicentre randomised controlled trial. Lancet 2010;375(9726):1624-33. 38. Lansdorp-Vogelaar I, Knudsen AB, Brenner H. Cost-effectiveness of colorectal cancer screening. Epidemiol Rev 2011;33(1):88-100. 39. Lansdorp-Vogelaar I, van Ballegooijen M, Zauber AG, Habbema JD, Kuipers EJ. Effect of rising chemotherapy costs on the cost savings of colorectal cancer screening. J Natl Cancer Inst 2009;101(20):1412-22. 40. IARC Working Group on the Evaluation of Cancer-Preventive Strategies. Cervix Cancer Screening. Lyon: IARCPress; 2005. 41. Hakama M, Rasanen-Virtanen U. Effect of a mass screening program on the risk of cervical cancer. Am J Epidemiol 1976;103(5):512-7. 42. Laara E, Day NE, Hakama M. Trends in mortality from cervical cancer in the Nordic countries: association with organised screening programmes. Lancet 1987;1(8544):1247-9. 43. Nieminen P, Kallio M, Anttila A, Hakama M. Organised vs. spontaneous pap-smear screening for cervical cancer: A case-control study. International Journal of Cancer 1999;83(1):55-58. 44. van den Akker-van Marle ME, van Ballegooijen M, van Oortmarssen GJ, Boer R, Habbema JD. Cost-effectiveness of cervical cancer screening: comparison of screening policies. J Natl Cancer Inst 2002;94(3):193-204. 45. Ronco G, Giorgi-Rossi P, Carozzi F, Confortini M, Dalla Palma P, Del Mistro A, et al. Efficacy of human papillomavirus testing for the detection of invasive cervical cancers and cervical intraepithelial neoplasia: a randomised controlled trial. Lancet Oncol 2010;11(3):249-57. 46. Schroder FH, Hugosson J, Roobol MJ, Tammela TL, Ciatto S, Nelen V, et al. Screening and prostate-cancer mortality in a randomized European study. N Engl J Med 2009;360(13):1320-8. 47. Heidenreich A, Bellmunt J, Bolla M, Joniau S, Mason M, Matveev V, et al. EAU guidelines on prostate cancer. Part 1: screening, diagnosis, and treatment of clinically localised disease. Eur Urol 2011;59(1):61-71. 48. Aberle DR, Adams AM, Berg CD, Black WC, Clapp JD, Fagerstrom RM, et al. Reduced lungcancer mortality with low-dose computed tomographic screening. N Engl J Med 2011;365(5):395-409. 49. Bach PB, Mirkin JN, Oliver TK, Azzoli CG, Berry DA, Brawley OW, et al. Benefits and harms of CT screening for lung cancer: a systematic review. Jama 2012;307(22):2418-29. 50. Hakama M, Coleman MP, Alexe DM, Auvinen A. Cancer screening: evidence and practice in Europe 2008. Eur J Cancer 2008;44(10):1404-13.