Ma%hias Oelke a, Alexander Bachmann b, Aure lien Descazeaud c, Mark Emberton d, Stavros Gravas. Klíčová slova: Inhibitor 5alfa-reduktázy

Transkript

1 Guidelines Evropské urologické asociace pro léčbu a sledování mužů se symptomy dolních cest močových jiného než neurogenního původu (včetně benigní prosta"cké obstrukce) Ma%hias Oelke a, Alexander Bachmann b, Aure lien Descazeaud c, Mark Emberton d, Stavros Gravas e,*, Mar"n C. Michel f, James N Dow g, Jørgen Nordling h, Jean J. de la Rose%e i a Department of Urology, Hannover Medical School, Hannover, Germany; b Department of Urology, University Hospital Basel, Basel, Switzerland; c Department of Urology, Dupuytren Hospital, University of Limoges, Limoges, France; d Division of Surgical and Interventional Science, University College London, London, UK; e Department of Urology, University of Thessaly, Larissa, Greece; f Department of Pharmacology, Johannes-Gutenberg-University, Mainz, Germany; g Academic Urology Unit, University of Aberdeen, Aberdeen, UK; h Department of Urology, Herlev Hospital, University of Copenhagen, Herlev, Denmark; i Department of Urology, Academic Medical Centre, University of Amsterdam, Amsterdam, The Netherlands Klíčová slova: Inhibitor 5alfa-reduktázy Antagonisté alfa-adrenoreceptoru Benigní prosta"cká hyperplazie Bipolární transuretrální resekce prostaty Injekce botulotoxinu Desmopresin Etanolová injekce Laserová prostatektomie Symptomy dolních cest močových Antagonisté muskarinových receptorů Otevřená prostatektomie Inhibitory fosfodiesterázy Prosta"cký stent Transuretrální incize prostaty Transuretrální resekce prostaty Transuretrální terapie pomocí mikrovln Transuretrální ablace jehlou

2 Souhrn Cíl: Prezentace souhrnu verze EAU guidelines pro léčbu a sledování mužů se symptomy dolních cest močových (LUTS) z roku Sběr důkazů: V online databázích jsme vyhledávali vhodné články publikované v období od roku 1966 až do 31. října Na základě Oxfordského klasifikačního systému (2001) byla jednotlivým článkům přiřazena úroveň důkazu a léčebné modality byly klasifikovány na základě stupně doporučení. Syntéza údajů: Vhodnými kandidáty pro pozorné vyčkávání jsou muži s mírnými symptomy. Všem mužům, pro které jsou jejich symptomy příliš obtěžující, by mělo být před léčbou (nebo současně s ní) nabídnuto poradenství v otázkách úpravy životního stylu. U mužů se středně závažnými až závažnými symptomy dolních cest močových přináší rychlou úlevu aplikace alfa1-blokátorů. U mužů se zvětšenou prostatou (zejména o objemu > 40 ml) přináší benefit aplikace inhibitorů 5alfa-reduktázy (5ARIs), jež pomalu zmírňuje LUTS a snižuje pravděpodobnost vzniku močové retence a nutnost operace. Antagonisty muskarinových receptorů lze využít pro léčbu mužů s převážně jímacími symptomy. Inhibitor fosfodiesterázy typu 5 tadalafil je schopen rychlé redukce LUTS (podobně jako alfa1- blokátory) a rovněž zmírňuje erek"lní dysfunkci. Desmopresin lze užívat pro léčbu nykturie vyvolané noční polyurií. Kombinovaná aplikace alfa1-blokátorů s 5ARI (u mužů se zvětšenou prostatou) nebo an"muskariniky (u mužů s přetrvávajícími jímacími symptomy) využívá pozi"vního efektu obou tříd léčiv k dosažení vyšší účinnos". Operační léčba je indikována u mužů s absolutní indikací nebo s LUTS vyvolanými benigní prosta"ckou obstrukcí rezistentními na farmakoterapii. Transuretrální resekce prostaty (TURP) představuje v současné době standard pro léčbu mužů s prostatou o velikos" ml, otevřená operace a transuretrální enukleace pomocí holmium laseru jsou naopak vhodnější u mužů s prostatou větší než 80 ml. Další alterna"vy k monopolární TURP zahrnují bipolární TURP a transuretrální incizi prostaty (pro léčbu prostat o velikos" < 30 ml) a léčbu laserem. Transuretrální terapie pomocí mikrovln a transuretrální ablace jehlou jsou účinné minimálně invazivní techniky, které však ve srovnání s TURP vyžadují častější opakování výkonu. U mužů, kteří nejsou vhodnými kandidáty pro operační léčbu, jsou alterna"vou ke katetrizaci prosta"cké stenty. Injekční aplikace etanolu a botulotoxinu do prostaty jsou stále experimentálními metodami. Závěr: Tato guidelines orientovaná na léčbu symptomů představují prak"cký návod pro léčbu mužů, kteří trpí LUTS. Nezkrácená verze je k dispozici online ( Adresa viz source

3 * Corresponding author. Department of Urology, University of Thessaly, Feidiou 6 8, Larissa 41221, Greece. Tel address: sgravas2002@yahoo.com (S. Gravas). Úvod Symptomy dolních cest močových (LUTS) u starších mužů byly tradičně přisuzovány zvětšující se prostatě. Za jejich příčinu byla považována některá z následujících patologií (případně všechny): histologicky prokázaná benigní hyperplazie prostaty (BPH), benigní zvětšení prostaty (BPE) nebo benigní prosta"cká obstrukce (BPO). V uplynulých dese" letech však začala byt příčinná souvislost mezi prostatou a patogenezí LUTS zpochybňována (1). Ačkoli zvětšená prostata může u určitého procenta mužů starších 40 let přispívat ke vzniku LUTS, stejně významnou roli hrají i další faktory. Schéma 1 demonstruje nejrůznější příčiny LUTS. U všech pacientů, kteří si stěžují na LUTS, je obvykle přítomno více těchto faktorů. Díky tomuto konceptu mul"faktoriální e"ologie LUTS začala většina odborníků posuzovat celé močové cesty jako jedinou funkční jednotku. V důsledku tohoto širšího, komplexnějšího přístup k patogenezi LUTS členové panelu změnili předchozí název EAU Guidelines pro léčbu LUTS nasvědčujících přítomnos" BPO (BPH) (2) na aktuálnější a přesnější "tul EAU Guidelines pro léčbu symptomů dolních močových cest jiné než neurogenní povahy u mužů včetně BPO (s cílem zohlednit změnu pohledu na toto onemocnění). Jelikož pacien" vyhledávají pomoc kvůli LUTS a nikoli kvůli prvotním problémům s prostatou, jako jsou např. BPH nebo BPE, byla tato aktualizovaná guidelines vypracována z pohledu mužů, kteří si stěžují na řadu jímacích, mikčních a/nebo postmikčních symptomů. Doporučení obsažená v těchto guidelines jsou založena na nejlepších dostupných důkazech. Tato doporučení pla[ pro muže ve věku 40 let, kteří vyhledávají odbornou pomoc z důvodu přítomnos" nejrůznějších benigních forem LUTS jiného než neurogenního původu, jako jsou např. LUTS/BPO, hyperak"vita detruzoru / hyperak"vní močový měchýř (OAB) nebo noční polyurie. EAU Guidelines pro léčbu LUTS vyvolaných neurologickým onemocněním (3), močovou inkon"nencí (4), urogenitálními infekcemi (5), ureteroli"ázou (6) nebo maligními onemocněními dolních cest močových (7) jsou součás[ jiného dokumentu. Schéma 1: Mul"faktoriální e"ologie LUTS. EAU guidelines pro léčbu LUTS jiné než neurogenní povahy u mužů se zaměřují zejména na LUTS vyvolané benigním zvětšením prostaty (BPE) nebo benigní prosta"ckou obstrukcí (BPO), hyperak"vním detruzorem nebo hyperak"vním močovým měchýřem (OAB), a nykturií v důsledku noční polyurie. Ostatními příčinami LUTS u mužů se zabývají samostatné EAU guidelines (3-7). Pozice 1. Hodiny Pozice 2. Hodiny Pozice 3. Hodiny Pozice 4. Hodiny Pozice 5. Hodiny A další... Konkrement v distálním močovodu Karcinom močového měchýře Uretrální striktura Prosta""da

4 Pozice 6. Hodiny Pozice 7. Hodiny Pozice 8. Hodiny Pozice 9. Hodiny Pozice 10. Hodiny Pozice 11. Hodiny Pozice 12. Hodiny Cizí těleso Infekce močových cest Neurogenní dysfunkce močového měchýře Hypoak"vní detruzor Noční polyurie OAB/hyperak"vní detruzor Benigní prosta"cká obstrukce (BPO) 2. Získání důkazů Doporučení v těchto Guidelines vycházejí ze strukturovaného vyhledávaní v literatuře prostřednictvím článků v anglič"ně zveřejněných v databázích PubMed/Medline, Web of Science a Cochrane od roku 1966 do 31. října Vyhledávány byly následující termíny symptomy dolních cest močových, benigní hyperplazie prostaty, hyperak"vita detruzoru, hyperak"vní močový měchýř, nykturie a noční polyurie v kombinaci s různými léčebnými modalitami a s omezením vyhledávaní na lidé, dospělí muži, přehledový článek, randomizované klinické studie, klinické studie a metaanalýza (tab 1). Každý extrahovaný článek byl samostatně analyzován, klasifikován a označen úrovní důkazů (LE) podle klasifikačního systému oxfordského Centra pro medicínu založenou na důkazech z roku 2001 (tab 2a) (8). Pododdíly věnované nejrůznějším typům konzerva"vní léčby, farmakoterapii a operačním technikám jsou jednotně strukturovány v následujícím pořadí 1. mechanizmus účinku, 2. dostupná léčiva s tabulkou klíčových farmakokine"ckých profilů (pro tento článek shrnuty v tab 3), 3. účinnost s tabulkou uvádějící studie s nejvyšší úrovní důkazů, 4. tolerance a bezpečnost, 5. prak"cké úvahy a 6. doporučení, která byla stanovena na základě příslušných článků za pomoci stupňů doporučení (GR) podle klasifikačního systému, který představuje modifikovanou verzi systému oxfordského Centra pro medicínu založenou na důkazech (tab 2b) (8). Kompletní analýza literatury, včetně tabulek, doporučení a závěrů je k dispozici online na webových stránkách Evropské urologické asociace ( Tento článek prezentuje souhrn těchto analýz a uvádí všechny úrovně důkazů a stupně doporučení analyzovaných terapeu"ckých modalit v jediné tabulce (tab 4). Tato Guidelines vypracoval panel odborníků sestávající z urologů, farmakologa, epidemiologa a sta"s"ka, kteří se danému tématu věnují posledních šest let. Tato Guidelines jsou určena především urologům, ale mohou posloužit i prak"ckým lékařům, pacientům a dalším zúčastněným stranám. Panel odborníků, který tato Guidelines vypracoval, se chystá aktualizovat jejich obsah a doporučení v souladu s danou strukturou a klasifikačními systémy každé dva roky.

5 Tab 1. Metodologie vyhledávání v literatuře Databáze: PubMed/Medline (h%p:// Web of Science (h%p://apps.weboanowledge.com) Cochrane (h%p:// Jazyk: anglič"na Vyhledávaní v literatuře: od 1. února 2012 do října 2012 Omezení vyhledávaní Na vyhledávání termínů (A) V kombinaci se zkoumanými preparáty, operačními technikami nebo synonymy (A) Lidé A Symptomy dolních cest močových Antagonista alfaadrenoreceptoru Dospělí muži A Benigní prosta"cká hyperplazie Antagonisté adrenergního alfa1- receptoru Přehledový článek NEBO Hyperak"vita detruzoru Alfa-blokátor Randomizované klinické Hyperak"vní močový měchýř Alfuzosin studie NEBO Klinické studie NEBO Nykturie Doxazosin metaanalýza Noční polyurie Tamsulosin Terazosin Inhibitor 5alfa-reduktázy Dutasterid Finasterid PDE5 Tadalafil Sildenafil Vardenafil Prostatektomie Otevřená Monopolární transuretrální Bipolární transuretrální Laserová Ablace Resekce Vaporizace Enukleace Termoterapie mikrovlnami Transuretrální ablace prostaty jehlou Injekce etanolu Injekce botulotoxinu

6 Tab 2. (a) Úroveň důkazu a (b) stupeň doporučení, modifikováno podle oxfordského Centra pro medicínu založenou na důkazech (8) Typ důkazu a. Důkazy získané z metaanalýzy randomizovaných studií. Důkazy získané z alespoň jedné randomizované studie. Důkazy získané z jedné kvalitní kontrolované studie bez randomizace. Důkazy získané z alespoň jedné kvalitní kvaziexperimentální studie jiného typu. Důkazy získané z kvalitních neexperimentálních studií, jako jsou kompara"vní studie, korelační studie a kazuis"ky. Důkazy získané z publikací panelu odborníků nebo na základě klinických zkušenos[ uznávaných autorit. Úroveň důkazu 1a 1b 2a 2b 3 4 Doporučení Vychází z kvalitních a konzistentních klinických studií, které jsou zaměřeny na téma"ku týkající se konkrétního doporučení a zahrnují alespoň jednu randomizovanou studii. Vychází z kvalitních klinických studií, ovšem bez randomizace. Stanoveno navzdory absenci přímo aplikovatelných kvalitních klinických studií. Stupeň doporučení A B C

7 Tab 3. Hlavní farmakokine"cké vlastnos" preparátů a standardní dávkování schválené v Evropě pro léčbu symptomů dolních cest močových Preparát, třída t max, hod t ½, hod Doporučená denní dávka Antagonisté alfa1-adrenoreceptoru (pro léčbu příznaků nebo symptomů BPH) Alfuzosin IR 1, x 2,5 mg Alfuzosin SR x 5 mg Alfuzosin XL x 10 mg Doxazosin IR x 2-8 mg Doxazosin GITS x 4-8 mg Silodosin 2, x 4-8 mg Tamsulosin MR x 0,4 mg Tamsulosin OCAS x 0,4 mg Terazosin x 5-10 mg Inhibitory 5alfa-reduktázy (pro léčbu benigního zvětšení prostaty v důsledku BPH) Dutasterid týdnů 1 x 0,5 mg Finasterid x 5 mg An"muskarinika (pro léčbu OAB / jímacích symptomů) Darifenacin x 7,5-15 mg Fesoterodin 5 7 1x 4-8 mg Oxybutynin IR 0, x 2,5-5 mg Oxybutynin ER x 5 mg Propiverin 2, x 15 mg Propiverin ER x 30 mg Solifenacin x 5-10 mg Tolterodin IR x 1-2 mg Tolterodin ER x 4 mg Trospium IR x 20 mg Trospium ER x 60 mg Analogy vazopresinu (pro léčbu noční polyurie) Desmopresin ve formě tablet x 0,1-0,4 perorálně před usnu[m Desmopresin ve formě perorálního lyofilizátu (Melt) 0,5-2 2,8 1 x µg* pod jazyk před usnu[m Inhibitory fosfodiesterázy typu 5 (pro léčbu příznaků nebo symptomů BPH se současným výskytem erek"lní dysfunkce i bez ní) Tadalafil 2 (0,5-12) 17,5 1 x 5 mg BPH benigní prosta"cká hyperplazie ER GITS IR LUTS MR s prodlouženým uvolňováním gastrointes"nální terapeu"cký systém s okamžitým uvolňováním symptomy dolních cest močových s modifikovaným uvolňováním

8 OAB OCAS SR tmax hyperak"vní močový měchýř perorální systém s kontrolovanou absorpcí s postupným uvolňováním doba do dosažení maximální koncentrace v plazmě t1/2 poločas rozpadu *ekvivalentní k dávce ve formě tablet 0,1-0,4 mg 3. Syntéza důkazů 3.1 Konzerva"vní léčba Řadu mužů s LUTS jejich symptomy neobtěžují natolik, aby vyžadovali medikamentózní nebo operační léčbu. Většinu těchto pacientů lze léčit konzerva"vně pomocí postupu označovaného jako pozorné vyčkávání (WW - watchful wai"ng). U všech mužů s LUTS by mělo být před zahájením jakékoli formy léčby provedeno formální vyšetření s cílem posoudit závažnost LUTS a rozlišit pacienty (představující naprostou většinu všech mužů s LUTS) s takzvanými nekomplikovanými LUTS, jež nepředstavují žádné ohrožení pro celkovou očekávanou délku života, od pacientů s méně obvyklou formou komplikovaných symptomů. Vhodnými kandidáty pro pozorné vyčkávání jsou muži s mírnými až středně závažnými nekomplikovanými LUTS, pro které nejsou jejich symptomy příliš obtěžující. Pozorné vyčkávání obvykle zahrnuje následující postupy: poučení a uklidnění pacienta, poradenství v otázkách úpravy životního stylu a pravidelné sledování (9-12), které se zaměřuje na následující aspekty: Redukce příjmu teku"n v určitou dobu s cílem snížit frekvenci močení v nejméně vhodnou dobu (např. v noci nebo mimo soukromí domova). Vyhýbaní se nebo snížení přijmu kofeinu a alkoholu, které mohou mít diure"cký a dráždivý účinek, čímž se zvyšuje výdej teku"n a frekvence, urgence a nykturie. Používaní relaxačních technik a technik dvojitého močení. Opakované stlačení močové trubice jako prevence odkapávaní moči po vymočení. Techniky rozptýlení pozornos", jako jsou s"sknu[ penisu, dechová cvičení, perineální tlak a duševní triky tak, aby pacient odvedl svou pozornost od močového měchýře a toalety, a mohl tak lépe kontrolovat jímací symptomy. Opakovaný trénink močového měchýře, při kterém se mužům doporučuje, aby zadrželi moč v okamžiku, kdy mají senzorickou urgenci, s cílem zvýšit kapacitu močového měchýře a prodloužit čas mezi močením. Kontrola medikace pacienta a op"malizace doby podávaní léků nebo náhrada léků za jiné, které mají měně účinků na močové symptomy, což se týká zejména diure"k.

9 Poskytování potřebné pomoci pacientům se zhoršenou obratnos[, pohyblivos[ nebo narušeným duševním stavem. Léčba zácpy. Tab 4. Úrovně důkazů a stupně doporučení jednotlivých metod pro léčbu a sledování symptomů dolních cest močových u mužů Konzerva"vní léčba: pozorné vyčkávání Muži s mírnými symptomy jsou vhodnými kandidáty pro pozorné vyčkávaní (úroveň důkazu 1b, stupeň doporučení A). Mužům se symptomy dolních cest močových by mělo být před léčbou nebo společně s ní nabídnuto poradenství v otázkách životního stylu (úroveň důkazu 1b, stupeň doporučení 1A). Farmakoterapie 1. Alfa1-blokátory lze nabízet mužům se středně závažnými až závažnými symptomy dolních cest močových (úroveň důkazu 1a, stupeň doporučení A). 2. Inhibitory 5alfa-reduktázy lze nabízet mužům, kteří mají středně závažné až závažné symptomy dolních cest močových a zvětšenou prostatu (> 40 ml) (úroveň důkazu 1b, stupeň doporučení A). Inhibitory 5alfa-reduktázy mohou zabraňovat progresi onemocnění, pokud jde o akutní močovou retenci a nutnost operace. 3. Antagonisty muskarinových receptorů lze využít pro léčbu mužů se středně závažnými až závažnými symptomy dolních cest močových s převážně jímacími symptomy (úroveň důkazu 1b, stupeň doporučení B). U mužů s obstrukcí výtoku z močového měchýře se doporučuje postupovat velmi opatrně (úroveň důkazu 4, stupeň doporučení C). 4. Inhibitory fosfodiesterázy-5 zmírňují středně závažné až závažné LUTS (jímací i mikční) u mužů s erek"lní dysfunkcí i bez této dysfunkce (úroveň důkazu 1b, stupeň doporučení A). Pro léčbu LUTS u mužů byl v Evropě schválen pouze tadalafil (5 mg jednou denně). 5. Analog vazopresinu lze užívat pro léčbu nykturie vyvolané noční polyurií (úroveň důkazu 1b, stupeň doporučení A). 6. Kombinaci alfa1-blokátorů s inhibitory 5alfa-reduktázy lze nabídnout mužům se středně závažnými až závažnými a ob[žnými LUTS, zvětšenou prostatou a nižším Qmax ("to pacien" mají větší pravděpodobnost progrese onemocnění). (úroveň důkazu 1b, stupeň doporučení A).

10 7. Kombinaci alfa1-blokátorů s antagonisty muskarinových receptorů lze nabídnout mužům se středně závažnými až závažnými a ob[žnými LUTS, pakliže monoterapie s aplikací kteréhokoli farmaka nevedla k dostatečné úlevě jímacích symptomů (úroveň důkazu 1b, stupeň doporučení B). U mužů s obstrukcí výtoku z močového měchýře je třeba kombinovanou léčbu předepisovat velmi opatrně (úroveň důkazu 2b, stupeň doporučení B). Operační léčba 1. Monopolární TURP je v současné době standardní operační metodou pro léčbu mužů s objemem prostaty ml a středně závažnými až závažnými symptomy LUTS v důsledku BPO. Monopolární TURP dosahuje lepších výsledků s ohledem na subjek"vní i objek"vní zlepšení než medikamentózní nebo minimálně invazivní léčba (úroveň důkazu 1a, stupeň doporučení A). Míra morbidity spojená s monopolární TURP je však vyšší než při farmakoterapii nebo jiných minimálně invazivních technikách (úroveň důkazu 1a, stupeň doporučení A). Krátko- i střednědobé výsledky bipolární TURP jsou srovnatelné s monopolární TURP. (úroveň důkazu 1a, stupeň doporučení A). Bipolární TURP má příznivější peroperační bezpečnostní profil než monopolární TURP (úroveň důkazu 1a, stupeň doporučení A). TUIP je operační metodou volby pro může se středně závažnými až závažnými a ob[žnými LUTS v důsledku BPO a s prostatou o objemu < 30 ml bez středního laloku (úroveň důkazu 1a, stupeň doporučení A). 2. Otevřená prostatektomie nebo enukleace pomocí holmium laseru jsou metody první volby chirurgické léčby mužů s prostatou o objemu > 80 ml a středně závažnými až závažnými a ob[žnými LUTS v důsledku BPO, kteří vyžadují operační léčbu (úroveň důkazu 1b, stupeň doporučení A). 3. TUMT a TUNA dosahují srovnatelné úlevy symptomů jako TURP, jsou však spojeny s menší morbiditou a méně výrazným zlepšením rychlos" průtoku moči (úroveň důkazu 1a, stupeň doporučení A). TURP však dosahuje trvalejšího výsledku a je spojena s nižší mírou opakování zákroku než TUMT nebo TUNA (úroveň důkazu 1a, stupeň doporučení A). 4. HoLEP a vaporizace prostaty pomocí 532nm laseru jsou alterna"vami k TURP u mužů se středně závažnými až závažnými LUTS v důsledku BPO. Okamžité, objek"vní i subjek"vní zlepšení je srovnatelné s TURP (úroveň důkazu 1a, stupeň doporučení A). Střednědobé funkční výsledky vaporizace prostaty pomocí 532nm laseru jsou srovnatelné s TURP (úroveň důkazu 1b, stupeň doporučení A). Dlouhodobé funkční výsledky HoLEP jsou srovnatelné s TURP / otevřenou prostatektomií (úroveň důkazu 1b, stupeň doporučení A). Operace pomocí diodového laseru dosahuje krátkodobého objek"vního i subjek"vního zlepšení (úroveň důkazu 3, stupeň doporučení C).

11 ThuVaRP je alterna"vou TURP pro léčbu prostat malé a střední velikos". (úroveň důkazu 1b, stupeň doporučení A). ThuVEP dosahuje krátkodobého objek"vního i subjek"vního zlepšení. (úroveň důkazu 3, stupeň doporučení C). Co se týče peroperační bezpečnos" a parametrů hemostázy, jsou diodový i thulium laser bezpečné metody (úroveň důkazu 3, stupeň doporučení C). Co se týče peroperační bezpečnos", dosahuje 532nm laserová vaporizace lepších výsledků než TURP (úroveň důkazu 1b, stupeň doporučení A). Laserovou vaporizaci pomocí 532nm laseru se doporučuje zvážit u pacientů užívajících an"koagulancia a pacientů s vyšším kardiovaskulárním rizikem. (úroveň důkazu 3, stupeň doporučení B). 5. Prosta"cké stenty jsou alterna"vou ke katetrizaci u mužů, kteří nejsou vhodnými kandidáty pro operační léčbu (úroveň důkazu 3, stupeň doporučení C). 6. Injekce etanolu do prostaty u mužů se středně závažnými až závažnými LUTS v důsledku BPO je i nadále experimentální metoda, která by měla být indikována pouze v rámci klinických studií (úroveň důkazu 3, stupeň doporučení C). 7. Injekce BTX do prostaty u mužů se středně závažnými až závažnými LUTS v důsledku BPO nebo mužů s močovou retencí je i nadále experimentální metoda, která by měla být indikována pouze v rámci klinických studií (úroveň důkazu 3, stupeň doporučení C). Sledování Sledování pacientů po všech typech konzerva"vní léčby, farmakoterapie i operační léčby vychází z empirických údajů nebo teore"ckých úvah, ovšem nikoli ze studií založených na důkazech. (úroveň důkazu 3-4, stupeň doporučení C). BOO BPO B-TURP BTX HoLEP LUTS M-TURP Qmax ThuVEP TUMT TUNA TUIP TURP obstrukce výtoku z močového měchýře benigní prosta"cká obstrukce bipolární transuretrální resekce prostaty botulotoxin enukleace prostaty pomocí holmium laseru symptomy dolních cest močových monopolární transuretrální resekce prostaty maximální rychlost průtoku moči Tm:YAG vapoenukleace prostaty transuretrální terapie pomocí mikrovln transuretrální ablace prostaty jehlou transuretrální incize prostaty transuretrální resekce prostaty Tab 5 Rychlost nástupu léčby a její vliv na základní parametry: konzerva"vní léčba, farmakoterapie nebo operační léčba symptomů dolních cest močových u mužů*

12 Léčba Konzervavní léčba a farmakoterapie Pozorné vyčkávaní, behaviorální terapie Antagonisté alfa1- adrenoreceptoru Inhibitory 5alfareduktázy Antagonisté muskarinových receptorů Rychlost LUTS (IPSS) nástupu měsíce + (-1,3 až -5,7 bodů) dny ++ (-31 % až -48,2 %) měsíce + (-13,3 % až -38,6 %) týdny ++ (jímací symptomy) (-35,3 % až 54 %) dny ++ (-17 % až -37 %) dny ++ (-38 % až -49,7 %) Inhibitory PDE5 (tadalafil) Antagonisté alfa1- adrenoreceptoru plus inhibitory 5alfareduktázy Antagonisté alfa1- dny ++ adrenoreceptoru plus (-31,8 až -66,4 antagonisté %) muskarinových receptorů Operační léčba TURP-TUIP hodiny ++++ (-63 % až -88 %) Uroflowme Velikost PVR Progrese trie (Qmax) prostaty onemocnění - - -? ++ (+1,4 až + 3,2 ml/s) ++ (+1,4 až + - -/+ (-17 až -39 %) + až ++ (-15 až -28 %) 2,2 ml/s) (0 až + 49 ml) +++ (symptomy) (retence) -/+ - -/+ (+9 až -19 ml)? ++ + až ++ -/+ +++ (+2,3 až 3,8 (-11,9 až -27,3 (symptomy + ml/s) %) retence) ++ -? Po odstranění katétru ++++ (+6,9 až 22,9 ml/s) Po odstranění katétru +++? Otevřená prostatektomie hodiny ++++ (-62 % až -86 %) TUMT týdny +++ (-40 % až -87 %) TUNA týdny +++ (-45 % až -56 %) HoLEP/HoLRP hodiny ++++ (-66 % až -92 %) KTP/GreenLight laser dny +++ (-31 % až -75 %) Diodový laser hodiny +++ (55 % až 84,3 %) ++++ (+ 7,0 až + 21,4 ml/s) +++ (+2,4 až 8,4 ml/s) +++ (+4,7 až 6,5 ml/s) ++++ (+10,9 až 23,0 ml/s) +++ (+4,7 až 14,9 ml/s) +++ (+5,1 až 13,7 ml/s) ++++ (-88 %) ++ (-8,1 až -33,0 %) ++++ (-86 až -98 %) ++ (-34 až -84,1 %) ++ + (-20 ml nebo -22 %) ++++ (-34 až -54 %) +++ (-44 až -63 %) +++ (30,3 až 58,1 %) ++++ (-68 až -98 %) +++ (-57 až -91 %) +++ (-58,1 až -87,7 %)

13 Thulium laser ThuVaP, ThuVaRP, a ThuVEP hodiny +++ (63 % až 85,4 %) Prosta"cký stent hodiny ++ (10 až 19 bodů) +++ (12,8 až 18,7 ml/s) ++ (+3 až 13,1 ml/s) Redukce odhadnuta na základě PSA +++ (35,7 až 88 %) Redukce odhadnuta na základě PSA +++ (-72,4 až -94,4 %) - +++? +++ BTX botulotoxin HoLEP enukleace prostaty pomocí holmium laseru HoLRP resekce prostaty pomocí holmium laseru IPSS mezinárodní skóre prosta"ckých symptomů KTP vaporizace pomocí K+-"tanyl-fosfát, GreenLight laseru LUTS symptomy dolních cest močových Inhibitor PDE5 inhibitor fosfodiesterázy typu 5 PSA prosta"cký specifický an"gen PVR postmikční reziduum Qmax maximální rychlost průtoku moči ThuVaP thulium:y%rium aluminiumgarnet (Tm: YA G) vaporizace prostaty ThuVaRP Tm:YAG vaporesekce prostaty ThuVEP Tm:YAG vapoenukleace prostaty TUMT transuretrální terapie pomocí mikrovln TUNA transuretrální ablace prostaty pomocí jehly TUIP transuretrální incize prostaty TURP transuretrální resekce prostaty - žádný vliv + mírný vliv ++ střední vliv +++ významný vliv ++++ velmi významný vliv? není známo * Studie testující farmakoterapii obvykle užívají pro výchozí stav data po zaváděcí fázi, za[mco studie testující intervenční léčbu nikoli. 3.2 Farmakoterapie

14 3.2.1 Antagonisté alfa1-adrenoreceptoru (alfa1-blokátory) Mechanizmus účinku Kontrakce prostaty u člověka je převážně, ne-li výlučně, vyvolávána alfa-1a adrenoreceptory (13). Alfa-1 adrenoreceptory v cévách, jiných buňkách hladkého svalstva mimo prostatu a v centrálním nervovém systému jsou považovány za mediátory vedlejších účinků během léčby alfablokátory a pravděpodobně jsou zapojeny všechny tři subtypy receptorů (alfa1a, alfa1b a alfa 1D). Tento koncept podpořil užívání alfa1a selek"vních blokátorů Dostupné preparáty V současné době se běžně užívá pět následujících typů alfa1-blokátorů: alfuzosin, doxazosin, silodosin, tamsulosin a terazosin (tab 3). V několika státech jsou k dispozici také indoramin a nalopidil, naše guidelines se však těmito preparáty nezabývají Účinnost Nepřímá srovnáni mezi jednotlivými alfa1- blokátory a nečetné přímé kompara"vní studie ukazují, že všechny alfa1- blokátory mají v odpovídajícím dávkovaní podobnou účinnost (14). Ačkoli plný účinek se rozvine až po několika týdnech, ve srovnání s placebem byl prokázán významný efekt v rámci několika hodin až dnů. U pacientů s mírnými, středně závažnými i závažnými LUTS dosahují alfa1- blokátory srovnatelné účinnos" (vyjádřeno jako procentuální zlepšení IPSS (Interna"onal Prostate Symptom Score)) (15). Kontrolované studie ukázaly, že alfa1-blokátory obvykle snižují IPSS (po zaváděcím období s placebem) o přibližně % a zvyšují maximální rychlost průtoku moči (Qmax) o přibližně %. V otevřených studiích (bez zaváděcího období) bylo zaznamenáno zlepšení IPSS až o 50 % a zvýšení Qmax až o 40 %. Aplikace alfa1-blokátorů vede ke zmírnění jímacích i mikčních LUTS. Studie s 1 rokem sledování neprokázaly, že by velikost prostaty měla vliv na účinnost léčby alfa1-blokátory. Studie zahrnující delší dobu sledování však ukazují lepší účinek u pacientů s menší prostatou (< 40 ml) (16-19). Účinnost alfa1-blokátorů je srovnatelná ve všech věkových skupinách (15). Dlouhodobé studie prokazují, že aplikace alfa1-blokátorů nevede ke zmenšení prostaty ani nezabraňuje vzniku akutní močové retence (16-18,20), někteří pacien" proto vyžadují operační léčbu. Benefit v podobě poklesu IPSS a zvýšení Qmax po léčbě alfa1-blokátory však přetrvá minimálně po dobu 4 let (tab 5) Tolerance a bezpečnost Distribuce preparátu do tkání dolních cest močových, selek"vita jednotlivých subtypů a rovněž farmakokine"cký profil mohou přispívat ke snášenlivos" jednotlivých preparátů. Mezi nejčastější vedlejší účinky spojené s léčbou alfa1-blokátory patří astenie, závratě a (ortosta"cká) hypotenze. Zejména u pacientů s kardiovaskulárními chorobami a/nebo pacientů užívajících vazoak"vní agens může v důsledku aplikace alfa1-blokátorů docházet k vazodilataci (21). Frekvence hypotenze při aplikaci alfa1a selek"vního blokátoru silodosinu je ovšem naopak srovnatelná s placebem. Peroperační syndrom plovoucí duhovky byl objeven v roce 2005 při operaci katarakty (22), nejvyšší riziko mají pacien" u žívající tamsulosin. Systema"cký přehled studií prokázal, že aplikace alfa1- blokátorů nemá nega"vní vliv na libido. Tato farmaka mohou mít mírně příznivý účinek na erek"lní funkci, ale v některých případech mohou způsobovat abnormální ejakulaci (tj. pokles tvorby nebo

15 absenci semenné teku"ny během orgazmu) (23). Abnormální ejakulaci nejčastěji způsobuje aplikace silodosinu, u pacientů s abnormální ejakulací však byl zaznamenán lepší účinek (24) Prak"cké úvahy Alfa1-blokátory jsou díky rychlému nástupu účinku, dobré účinnos" a nízké incidenci i stupni závažnos" vedlejších účinků často považovány za farmakoterapii první volby při léčbě LUTS u mužů. Před léčbou katarakty je nutné olalmologa informovat o léčbě alfa1-blokátory Inhibitory 5alfa-reduktázy Mechanizmus účinku Inhibitory 5alfa-reduktázy (5ARI) blokují přeměnu testosteronu na dihydrotestosteron v buňkách stromatu prostaty prostřednictvím blokády enzymu 5alfa-reduktázy a navozením apoptózy epiteliálních buněk v prostatě, což vede ke zmenšení velikos" prostaty o % a přibližně 50% redukci hladiny cirkulujícího PSA po 6-12 měsících léčby (25,26) Dostupné preparáty Pro klinickou léčbu jsou v současné době k dispozici dva preparáty dutasterid a finasterid (tab 3). Finasterid inhibuje pouze 5alfa-reduktázu typu 2, za[mco dutasterid inhibuje 5alfa-reduktázu typu 1 i 2 stejnou měrou (duální 5-ARI). Klinický benefit duální inhibice však není za[m znám Účinnost Klinický účinek (ve srovnání s placebem) je pozorován po léčbě trvající minimálně po dobu 6-12 měsíců. Po 2-4 letech zmírňuje léčba pomocí 5ARI LUTS (IPSS) o %, zmenšuje velikost prostaty o % a zvyšuje Qmax o 1,5-2,0 ml/s u pacientů s LUTS v důsledku BPE. Nepřímé srovnání jednotlivých studií a jedna kompara"vní studie prokazují, že dutasterid i finasterid dosahují při léčbě LUTS stejné účinnos" (26,27). Míra redukce symptomů závisí na počáteční velikos" prostaty. U pacientů s prostatou o objemu < 40 ml nemusí být redukce symptomů významnější než při placebo léčbě (28). Kompara"vní studie testující alfa1-blokátory a nejnovější metaanalýzy prokázaly, že 5ARI působí pomalejší redukci LUTS, a že finasterid je méně účinný než doxazosin nebo terazosin, ovšem stejně účinný jako tamsulosin (20,29-31). Dlouhodobá studie testující účinnost dutasteridu u symptoma"ckých mužů s prostatou o objemu > 30 ml a vyšším rizikem progrese onemocnění prokázala, že dutasterid působí u těchto pacientů srovnatelnou (nebo dokonce významnější) redukci LUTS než alfa1-blokátor tamsulosin (17,18,32). Čím větší je počáteční objem prostaty (nebo koncentrace PSA v séru), [m rychlejší a výraznější je úleva symptomů při aplikaci dutasteridu. 5ARI (ovšem nikoli alfa1-blokátory) snižují dlouhodobé (> 1 rok) riziko akutní močové retence i nutnos" operace (20,33,34). Studie Proscar Long- Term Efficacy and Safety Study prokázala, že finasterid po 4 letech léčby snižuje ve srovnání s placebem rela"vní riziko akutní močové retence (AUR) o 57 % a riziko operace o 55 % (34). Studie MOPS (Medical Therapy of Prosta"c Symptoms) uvádí významný pokles rizika AUR a operace u pacientů užívajících finasterid ve srovnání s placebem (68 % a 64 %) (20). Analýza randomizovaných studií zahrnující údaje po dvou letech sledování prokázala u pacientů s BPH se středně závažnými

16 symptomy léčenými pomocí finasteridu významný pokles výskytu AUR o 57 % a operační intervence o 34 % (ve srovnání s placebem) (35). Efekt snížení rizika AUR a nutnos" operace (kvůli BPH) byl prokázán rovněž při aplikaci dutasteridu. Studie 3 fáze prokázaly po dvou letech pokles rela"vního rizika AUR (57 %) a operační intervence (48 %) opro" placebu (36). Tento pokles zůstal zachován během čtyř let během otevřené fáze této studie (37) Tolerance a bezpečnost Nejvýznamnější vedlejší účinky se týkají sexuální funkce, a zahrnují pokles libida, erek"lní dysfunkci a v méně častých případech i poruchy ejakulace (18,20). Incidence sexuální dysfunkce a dalších nepříznivých účinků je nízká, a spolu s časem se dále snižuje. Gynekomas"e (zvětšení prsou provázené citlivos[ prsou nebo bradavek) se vyskytne u přibližně 1-2 % pacientů. Údaje ze dvou významných studií zabývajících se chemoprevencí karcinomu prostaty (the Prostate Cancer Preven"on Trial a Reduc"on by Dutasteride of Prostate Cancer Events trial) prokazují vyšší incidenci karcinomů vyššího grade u pacientů užívajících 5ARI než u pacientů užívajících placebo (38,39). Ačkoli mezi užíváním 5ARI a karcinomem prostaty vyššího grade nebyla prokázána žádná příčinná souvislost, pacien" užívající 5ARI by měli podstupovat pravidelné kontrolní vyšetření s měřením hladiny PSA. Jakémukoli prokázanému zvýšení PSA během léčby 5ARI je třeba věnovat pozornost Prak"cké úvahy Léčba pomocí 5ARI by měla být doporučována pouze mužům se středně závažnými až závažnými ob[žnými LUTS a zvětšenou prostatou (objem prostaty > 40 ml) nebo vyšší koncentrací PSA (> 1,4 ng/ml). Vzhledem k pomalému nástupu účinku jsou 5ARI vhodné pouze pro dlouhodobou léčbu Antagonisté muskarinových receptorů Mechanizmus účinku Muskarinové receptory jsou exprimovány ve velkém množství na buňkách hladké svaloviny detruzoru, ale také na dalších typech buněk, např. na epiteliálních buňkách slinných žláz a prostaty, uroteliálních buňkách močového měchýře nebo nervových buňkách periferního nebo centrálního nervového systému. Inhibice muskarinových receptorů zmírňuje kontrakce buněk hladké svaloviny a senzorický práh močového měchýře. An"muskarinní účinek může být vyvolán nebo modulován urotelem a/nebo centrálním nervovým systémem Dostupné preparáty Následující antagonisté muskarinových receptorů byly schváleny pro léčbu symptomů hyperak"vního močového měchýře / jímacích symptomů u pacientů obou pohlaví: darifenacin, fesoterodin, oxybutynin, propiverin, solifenacin, tolterodin a trospium chlorid (Tab 3).

17 Účinnost Antagonisté muskarinových receptorů byly v minulos" testovány převážně na ženách, neboť se předpokládalo, že u žen jsou symptomy LUTS vyvolány močovým měchýřem, a proto musí být léčeny preparáty specificky cílícími tento orgán. Byly provedeny čtyři post hoc analýzy (dvě analýzy testující tolterodin s rozšířeným uvolňováním, jedna testující solifenacin v dávkování 5 mg a jedna testující fesoterodin v dávkování 4 a 8 mg) údajů z velkých randomizovaných studií zabývajících se léčbou OAB u žen i mužů, u nichž nebyla předpokládána přítomnost obstrukce výtoku z močového měchýře (BOO). Tyto analýzy však byly zaměřeny pouze na pacienty mužského pohlaví (40-43). Bylo zjištěno, že aplikace tolterodinu může významně zmírňovat urgentní inkon"nenci, frekvenci močení během dne i během 24 hodin a močení spojeného s urgencí. Ve srovnání s placebem pacien" vnímali větší benefit při aplikaci tolterodinu. Aplikace solifenacinu vedla k významnému poklesu průměrného skóre dotazníku Pa"ent Percep"on of Bladder Condi"on, průměrného skóre dotazníku OAB a k celkovému zlepšení vnímání po[ží s močovým měchýřem pacienty. Pacien" užívající fesoterodin zaznamenali významně větší střední procentuální zlepšení frekvence mikce, epizod urgence i urgentní inkon"nence (UUI) a významně vyšší podíl pacientů zaznamenal odpověď na léčbu ve srovnání s placebem. Otevřené studie testující léčbu tolterodinem uvádějí po týdnech léčby signifikantní zmírnění frekvence močení během dne, nykturie, urgentní inkon"nence a pokles IPSS (opro" počátečnímu stavu) (44,45). Pouze minimum studií se zabývá účinnos[ monoterapie s aplikací an"mukarinik u mužů se symptomy BOO a OAB a tyto studie navíc dospěly k neuspokojivým výsledkům. Ve studii Tolterodine and Tamsulosin in Men with LUTS including OAB: Evalua"on of Efficacy and Safety Study došlo u pacientů užívajících tolterodin (jako monoterapii) k významnému zlepšení pouze v doméně urgentní inkon"nence, pacien" však nevykazovali jakékoli významnější zlepšení urgence ani pokles IPSS (celkem ani subskóre jímacích symptomů). Rovněž nedošlo k významnému nárůstu počtu pacientů, kteří by uváděli benefit léčby ve srovnání s placebem (46). Další analýza prokázala, že muži s hladinou PSA < 1,3 ng/ml (prostata menší velikos") mohou mít z léčby an"muskariniky větší benefit (47). Další dvě studie (44,48) prokázaly pozi"vní účinek an"muskarinik u pacientů s OAB a současně se vyskytující BOO. V malé randomizované kontrolované studii bez placebo skupiny pacien" užívající propiverin hydrochlorid zaznamenali zmírnění frekvence močení i snížení počtu epizod urgence (opro" počátečnímu stavu) (48). V otevřené studii bylo prokázáno, že aplikace tolterodinu snižuje průměrný počet mikcí během 24 hodin a zlepšuje nykturii, a rovněž zlepšení průměrného skóre AUAS indexu (American Urological Associa"on Symptom Index) (44) Tolerance a bezpečnost Antagonisté muskarinových receptorů jsou pacienty obecně dobře snášeni. Ve srovnání s placebem byla zaznamenána vyšší frekvence těchto nepříznivých účinků: pocit suchos" v ústech ( 16 %), zácpa ( 4 %), ob[že při močení ( 2 %), nasofaryngi"da ( 3 %) a závratě ( 5 %). U mužů bez BOO dochází pouze k minimálnímu zvýšení postmikčního rezidua (PVR), což se významně neliší od placebo skupiny (0 až 5 ml vs. -3,6 až 0 ml). Incidence močové retence u mužů bez BPO

18 užívajících tolterodin byla srovnatelná s placebo skupinou (0 až 1,3 % vs 0 až 1,4 %). Krátkodobou léčbu pomocí an"muskarinik (tolterodin) u mužů s BOO lze považovat za bezpečnou (49) Prak"cké úvahy Ačkoli při léčbě starších mužů s LUTS a symptomy OAB nebyly dosud testovány všechny formy an"muskarinik, lze očekávat, že všechny preparáty pravděpodobně vykazují srovnatelnou účinnost a srovnatelný výskyt vedlejších účinků. Vzhledem k tomu, že dosud nemáme k dispozici dlouhodobé údaje o účinnos" antagonistů muskarinových receptorů u mužů s LUTS, je třeba tyto preparáty předepisovat opatrně a doporučuje se pravidelné hodnocení IPSS a PVR Inhibitory fosfodiesterázy typu Mechanizmus účinku Inhibitory PDE typu 5 (PDE5-I) zvyšují koncentraci cyklického guanosin monofosfátu v buňkách a prodlužují jeho účinnost, díky čemuž snižují tonus hladké svaloviny detrusoru, prostaty a močové trubice. V dolních cestách močových převládají izoenzymy PDE4 a PDE5 (50). Oxid dusnatý a PDE se mohou podílet na mikčním cyklu rovněž prostřednictvím inhibice reflexních drah v míše a neurotransmise v močové trubici, prostatě nebo močovém měchýři (51). Byla rovněž předložena hypotéza, že PDE5-I zvyšují krevní perfuzi a oxygenaci dolních cest močových, přesný mechanizmus účinku PDE5-I však není dosud znám Dostupné preparáty Ačkoli v Evropě byly pro léčbu erek"lní dysfunkce schváleny tři selek"vní PDE5-I preparáty (sildenafil, tadalafil a vardenafil), a všechna tři farmaka byla testována v klinických studiích pro léčbu LUTS u mužů, pouze tadalafil (5 mg jednou denně) byl za[m v Evropě schválen pro léčbu LUTS u mužů (tab 3) Účinnost Během několika uplynulých let byly publikovány randomizované kontrolované studie testující účinnost tří dostupných perorálních PDE5-I preparátů. V nedávné době provedená metaanalýza (3 214 mužů, střední doba sledování 12 týdnů) uvádí, že monoterapie s aplikací PDE5-I vede k významnému zlepšení skóre IIEF (Interna"onal Index of Erec"le Func"on ) (+5,5) i IPSS (-2,8), ovšem ve srovnání s placebem nebylo zjištěno žádné signifikantní zlepšení Qmax (0,00) (52). Bylo zjištěno, že aplikace 5 mg tadalafilu významně snižuje IPSS (po zaváděcí fázi) o % (4,7 6,6 IPSS bodů; IPSS bodů ve srovnání s placebem: 2,1 4,4) (53,54). Významné zmírnění LUTS (IPSS) bylo zaznamenáno při aplikaci tadalafilu již po jednom týdnu léčby. Poslední RCT, nezahrnutá do poslední citované metaanalýzy, prokázala jako první sta"s"cky významné zvýšení Qmax při aplikaci tadalafilu (opro" placebu + 2,4 ml/s) (54). Tadalafil nemá žádný signifikantní vliv na PVR. Byla hodnocena kombinovaná aplikace alfa-blokátorů s PDE5-I. Metaanalýza pě" RCT s malým počtem pacientů a krátkou dobou sledování testující kombinaci alfa-blokátorů s PDE5-I (20 mg tadalafilu ve dvou studiích, 25 mg sildenafilu ve dvou studiích a 20 mg vardenafilu v jedné studii)

19 versus samotná aplikace alfa1-adrenergních blokátorů prokázala, že kombinovaná léčba významně zlepšuje Qmax (+1,5 ml/s), IPSS (-1,8), a IIEF skóre (+3,6) ve srovnání se samotnými alfa-blokátory (52). Vzhledem k tomu, že v Evropě byla schválena pouze aplikace tadalafilu 5 mg, údaje týkající se kombinované léčby v podobě PDE5-I a dalších preparátů pro léčbu LUTS jsou považovány za nedostatečné Tolerance a bezpečnost Aplikace PDE5-I nejčastěji způsobuje boles" hlavy, boles" zad, závratě a dyspepsii. PDE5-I jsou kontraindikovány u pacientů, kteří užívají nitráty, otvírače K-kanálu, nicorandil nebo alfa1-blokátory doxazosin nebo terazosin. Dále jsou kontraindikovány u pacientů s nestabilní angínou pectoris, pacientů, kteří v nedávné době prodělali infarkt myokardu (< 3 měsíce) nebo cévní mozkovou příhodu (< 6 měsíců), pacientů s kardiální nedostatečnos[ (stádium > 2 podle New York Heart Associa"on ), hypotenzí, špatně kontrolovaným krevním tlakem, závažnou jaterní nebo renální insuficiencí nebo v případě, že pacient trpí anteriorní ischemickou op"ckou neuropa"í s náhlou ztrátou vidění (nebo tato porucha byla zaznamenána při předchozí aplikaci PDE5-I) Prak"cké úvahy V současné době je pro léčbu LUTS u mužů (s erek"lní dysfunkcí i bez ní) schválena pouze aplikace tadalafilu 5 mg jednou denně. Z tohoto důvodu by měl být pro klinickou léčbu LUTS u mužů indikován pouze tadalafil. Metaanalýza testující PDE5-I nasvědčuje tomu, že mladší muži s nižším BMI a závažnějšími LUTS mají z léčby pomocí PDE5-I největší benefit (52). Dlouhodobější zkušenost s užíváním tadalafilu u mužů s LUTS uvádí pouze jediná studie, účinnost ani snášenlivost léčby trvající déle jak jeden rok tedy proza[m není možné posoudit. V současné době nemáme dostatek informací o dopadu léčby na redukci velikos" prostaty a žádná data o jejím vlivu na zpomalení progrese onemocnění Rostlinné výtažky: fytoterapie Rostlinné léčivé preparáty se vyrábějí z kořenů, semen, pylu, kůry nebo plodů jedné rostliny (monopreparáty) nebo se do jedné tablety kombinuji extrakty ze dvou nebo více rostlin (kombinované preparáty). Pro přípravu extraktů se užívá řada různých rostlin. Mezi nejběžněji používané rostliny patří: Cucurbita pepo (semena dýně), Hypoxis rooperi (jihoafrická hvězdicová tráva), Pygeum africanum (kůra slivoně africké), Secale cereale (pyl žita setého), Serenoa repens (syn. Sabal serrulata; bobule americké trpasličí palmy, zvané též pilovitá palma) a Ur"ca dioica (kořeny kopřivy dvoudomé). Různí výrobci používají různé extrakční techniky, distribuují účinné látky různých kvalita"vních a kvan"ta"vních vlastnos[ nebo kombinují dvě nebo více rostlinných sloučenin do jedné tablety. Výtažky z téže rostliny vyrobené různými výrobci tedy nemusí nezbytně mít tytéž biologické nebo klinické účinky, takže efekt jedné značky nelze zobecňovat na účinky léčiv jiných výrobců (55). Aby to bylo ještě složitější, dokonce dvě různé šarže téhož výrobce mohou obsahovat různé koncentrace účinných látek a mít různé biologické účinky (56). Farmakokine"cké vlastnos" různých rostlinných extraktů se tedy mohou významně lišit.

20 Metaanalýzy dostupné v databázi Cochrane nasvědčují tomu, že (1) muži užívající výtažek z Pygeum africanum zaznamenali dvakrát častěji úlevu symptomů (ačkoli analyzované studie neužívaly validované dotazníky, např. IPSS), (2) muži léčení výtažkem ze Secale cereale měli dvakrát větší benefit z léčby než muži užívající placebo a (3) léčba pomocí extraktu ze Serenoa repens nedosahovala s ohledem na zlepšení IPSS lepších výsledků než placebo, finasterid nebo tamsulosin (podobné zlepšení IPSS při léčbě finasteridem nebo tamsulosinem lze interpretovat jako ekvivalentní účinek léčby) (57-59). Členové komise pro tvorbu guidelines nejsou schopni poskytnout konkrétní doporučení tykající se fytoterapie při léčbě symptomů dolních cest močových u mužů z důvodu různorodos" jednotlivých výrobků, nedostatečné regulační koncepci a zásadním metodologickým nedostatkům publikovaných studií a metaanalýz Analog vazopresinu: desmopresin Mechanizmus účinku An"diure"cký hormon arginin vazopresin (AVP) hraje klíčovou úlohu v homeostáze tělesné vody a při kontrole produkce moči [m, že se váže na receptor V2 ve sběrných kanálcích ledvin. Hormon AVP zvyšuje zpětné vstřebávání vody a rovněž osmolalitu moči a redukuje vylučování vody i celkový objem moči. Hormon AVP by mohl být terapeu"cky využíván k úpravě množství vylučované moči, avšak díky vazbě na receptor V1 má hormon AVP také vazokonstrik"vní/hypertenzní účinky a dále pak velmi krátký poločas rozpadu v séru, a proto je nevhodný pro léčbu nykturie / noční polyurie Dostupné preparáty Desmopresin je synte"cký analog hormonu AVP s vysokou afinitou k receptoru V2 a an"diure"ckými vlastnostmi, nevykazuje však žádnou významnou afinitu k receptoru V1 a nemá hypertenzní účinky. Desmopresin byl ve většině evropských států schválen pro léčbu nykturie vyvolané noční polyurií u dospělých pacientů (tab 3). Klinický efekt co se týče snížení objemu moči a zvýšení osmolality moči trvá po dobu přibližně 8 12 hodin (60) Účinnost V pilotních klinických studiích bylo zjištěno, že aplikace desmopresinu významně snižuje noční diurézu o přibližně 0,6-0,8 ml/min (- 40 %), snižuje počet močení během noci o přibližně 0,8-1,3 (-40 %) a prodlužuje dobu do prvního nočního močení o přibližně 1,6-2,1 hodin. Užívání desmopresinu rovněž významně snižuje noční objem moči i objem moči během noci vymočené (61-63). Metaanalýza dostupných RCT prokázala, že desmopresin opro" placebu významně snížil celkový počet močení během noci a významně navýšil počet hodin nerušeného spánku. Tyto RCT však zahrnovaly extrémně heterogenní populaci pacientů, užívajících různé dávkování (64) Tolerance a bezpečnost Nejčastějšími nežádoucími účinky v krátkodobých studiích (do 3 týdnů) a v dlouhodobých studiích (12 měsíců) byly bolest hlavy, nevolnost, průjem, bolest břicha, závratě, sucho v ústech a hyponatrémie (koncentrace sodíku v séru < 130 mmol/l). V dlouhodobé studii byly uváděny rovněž periferní edém (2 %) a hypertenze (5 %) (63).

21 Hyponatrémie všech stupňů, která není nezbytně spojena se symptomy, se objevuje přibližně u 5-7,6 % pacientů brzy po zahájení léčby (65,66). Riziko vzniku hyponatrémie je významně nižší u mužů a významně se zvyšuje s věkem, nižší výchozí koncentrací sodíku v séru a s vyšším bazálním 24hodinovým objemem moči na tělesnou hmotnost (65). Riziko hyponatrémie u pacientů ve věku < 65 let činí < 1 %, za[mco u starších pacientů se zvyšuje na 8 % u jedinců s normální koncentrací sodíku a až na 75 % u jedinců s nízkou počáteční koncentrací sodíku (65). V nedávné době publikovaná subanalýza nasvědčuje tomu, že perorální aplikace mg desmopresinu (Melt) u mužů je bezpečná (67) Prak"cké úvahy Desmopresin je indikován u pacientů trpících nykturií v důsledku noční polyurie, a měl by být aplikován jednou denně před spaním. Jelikož se op"mální dávka u různých pacientů liší, léčba desmopresinem by měla byt zahájena aplikací nízké dávky perorálně (0,1 mg/den), kterou lze postupně každý týden zvyšovat až do dosažení maximální účinnos". Maximální doporučená denní dávka pro perorální léčbu je 0,4 mg/den. Pacien" by neměli alespoň hodinu před podáním desmopresinu a osm hodin poté přijímat žádné teku"ny. Koncentraci sodíku v séru je nutné monitorovat tře[ a sedmý den po zahájení terapie a následně v pravidelných intervalech Kombinovaná léčba Alfa1-blokátory plus inhibitory 5alfa-reduktázy Kombinovaná aplikace alfa1-blokátorů s 5ARI spojuje různé účinky obou skupin léků s cílem zmírnit symptomy a působit preven"vně pro" progresi onemocnění. Byly publikovány výsledky analýzy MTOPS dat po čtyřech letech a výsledky studie CombAT (Combina"on of Avodart and Tamsulosin) po dvou a čtyřech letech (17,18,20). Poslední zmiňovaná studie zahrnovala starší muže s větší prostatou a vyšším PSA v séru, tedy zřejmě muže s vyšším rizikem progrese onemocnění. Opro" dřívějším studiím s 6-12měsíčním intervalem sledování dlouhodobé údaje prokázaly, že kombinovaná léčba dosahuje s ohledem na redukci symptomů a zvýšení Qmax lepších výsledků než monoterapie (17,18,20). Studie MTOPS prokázala, že kombinovaná léčba (vs placebo) snižuje riziko dlouhodobé klinické progrese (primárně v důsledku zvyšujícího se skóre IPSS) o 66 %, a to větší měrou než samotná aplikace finasteridu nebo doxazosinu (34 % a 39 %, v tomto pořadí) (20). Finasterid, sám i v kombinované terapii (ovšem nikoli doxazosin), navíc v průběhu čtyř let trvání studie významně snižoval riziko AUR i nutnos" operace z důvodu BPH. CombAT studie prokázala, že kombinovaná terapie snižuje po 4 letech (opro" léčbě tamsulosinem) rela"vní riziko AUR o 67,8 %, riziko operace z důvodu BPH o 70,6 % a riziko, že dojde ke zhoršení symptomů o 41,3 % (18). RCT a otevřená mul"centrická studie zkoumají efekt vysazení alfa1-blokátoru po 6-9 měsících kombinované léčby (68,69). Obě studie však trpí nedostatky v podobě krátkého trvání studie a krátké doby sledování pacienta po vysazení preparátu. Při kombinované léčbě se vyskytují nepříznivé účinky obou skupin preparátů (17,18,20). Alfa1-blokátory v kombinaci s 5ARI se doporučuje předepisovat zejména mužům s mírnými až závažnými LUTS s rizikem progrese onemocnění (např. větší objem prostaty, vyšší koncentrace PSA, vyšší věk) a pacientům akceptujícím déletrvající léčbu (> 12 měsíců) Alfa1-blokátory plus antagonisté muskarinového receptoru Cílem kombinované terapie alfa-1 blokátorem společně s antagonistou muskarinového receptoru je antagonizovat jak alfa1-adrenergní receptory, tak receptory M2 a M3 v dolních cestách močových, a [m využít účinnos" obou skupin léčiv k dosažení synergis"ckého účinku. Několik RCT (70-75) a prospek"vních studií hodno[ účinnost kombinace alfa-1 blokátoru společně s antagonistou