Ročník 4 číslo České vydání. Vedoucí redaktor: Doc. MUDr. Otakar Keller, CSc. Vychází za podpory edukačního grantu

Transkript

1 Ročník 4 číslo České vydání Vedoucí redaktor: Doc. MUDr. Otakar Keller, CSc. Vychází za podpory edukačního grantu

2 České vydání 2 Magnetická rezonance u roztroušené sklerózy přehled aktuální literatury Antonia Ceccarelli, Rohit Bakshi a Mohit Neema 9 Řešení rezistence vůči steroidům u myozitid Marinos C. Dalakas 14 Myastenie a nervosvalové spojení Nils E. Gilhus 20 Farmakoterapie svalových dystrofií Hoda Abdel Hamid a Paula R. Clemens Current Opinion in Neurology 2013 Lippincott Williams & Wilkins neurology Impact factor 4,936 Editor: Richard S. J. Frackowiak, Institute of Neurology, University College London, Londýn, Velká Británie České vydání Licence poskytnuta vydavatelstvím Lippincott Williams & Wilkins Výběr článků a odborná redakce: doc. MUDr. Otakar Keller, CSc., Neurologické oddělení Thomayerovy nemocnice, Praha Vydavatel: Medical Tribune CZ, s. r. o., Na Moráni 5, Praha 2 IČ: ; tel.: , fax: ; e mail: lipovskak@tribune.cz, Periodicita: dvakrát ročně Datum vydání: březen 2013 Redakce: Mgr. Hana Kučerová Grafická úprava a zlom: Radka Pojkarová Vychází za podpory edukačního grantu Merck spol. s r.o. Medical Tribune CZ, s. r. o., má výhradní právo na překlady a publikaci článků z časopisu Current Opinion in Neurology. Pořizování kopií jakéhokoli článku nebo jeho části a jejich šíření v jakékoli formě bez předchozího souhlasu nakladatelství Lippincott Williams & Wilkins a Medical Tribune CZ, s. r. o., je zakázáno. Články obsažené v této publikaci jsou názorem autorů a Medical Tribune CZ ani Merck neodpovídají za jejich obsah. MEDICAL TRIBUNE CZ neodpovídá za obsah reklamy Medical Tribune CZ, s. r. o. ISSN Registrováno MK ČR pod č. j. E 19726

3 Vážení čtenáři, články vybrané do tohoto čísla české verze časopisu Current Opinion in Neurology podávají pěkný přehled o příslušném tématu a přinášejí novinky ve vyšetřovacích i terapeutických postupech. Magnetická rezonance se již dlouho používá v diagnostice roztroušené sklerózy. Rozvoj této vyšetřovací metody přináší nové možnosti s velkou náročností na vědomosti a zkušenosti radiologů. Důležité jsou však i základní znalosti neurologů, kteří tato vyšetření indikují. První předložený článek obsahuje přehled dosavadních vyšetřovacích možností v diagnostice roztroušené sklerózy. Autoři si však všímají i nových možností, které nabízejí vysoce kvalitní a moderní přístroje. Přestože dosud nejsou takové přístroje běžně k dispozici, musíme o těchto možnostech vědět. Technický rozvoj je rychlý a nové metody přinášejí také nové poznatky o patogenezi onemocnění. Léčba myozitid je velmi složitá, dlouhodobá a náročná pro pacienty. Setkáváme se s případy myozitid s velkou rezistencí ke kortikoterapii. Zde je třeba přistoupit k dalším imunoaktivním léčivům. Naše znalosti je třeba stále doplňovat výsledky srovnávacích studií, aby byl maximální účinek provázen i minimálním nebezpečím nežádoucích účinků terapeutických postupů. Vzhledem k bohatým zkušenostem autora jsou přesto nabízeny možné algoritmy pro různé typy zánětlivých onemocnění svalů. V patogenezi poruch nervosvalového přenosu bylo v poslední době získáno mnoho nových informací. Myasthenia gravis se z patogenetického hlediska jeví jako různorodé onemocnění v závislosti na tom, jaké protilátky imunitní systém produkuje a které struktury jsou těmito protilátkami napadány. Proto nejsou identické ani léčebné postupy. Autoři neopomíjejí ani ostatní autoimunitní poruchy, jako jsou Lambertův Eatonův myastenický syndrom (LEMS) a neuromyotonie. Kauzální léčba svalových dystrofií neexistuje. Přesto je třeba hledat způsob, jak usnadnit život těmto nemocným. Léčba kortikosteroidy je považována za účinnou v počátečním období onemocnění. Hledají se i jiné látky ovlivňující průběh onemocnění i pokusy, jak nahradit chybějící nebo poškozený dystrofin v postižených svalech. Nelze opomenout ani symptomatickou léčbu. I u toho tématu předkládají autoři doporučené postupy. Informace vyplývající z uvedených textů nás mohou povzbudit nejen k aktivnější léčbě závažných a chronických onemocnění, ale i k očekávání dalších poznatků osvětlujících patogenezi a nabízejících další postupy léčby zmiňovaných onemocnění. Doc. MUDr. Otakar Keller, CSc. vedoucí redaktor 1. čísla 4. ročníku českého vydání Current Opinion in Neurology

4 Magnetická rezonance u roztroušené sklerózy přehled aktuální literatury Antonia Ceccarelli, Rohit Bakshi a Mohit Neema Účel přehledu Tento přehledový článek shrnuje aktuální údaje o použití zobrazení magnetickou rezonancí (MR) při vyšetřování poškození mozku a míchy u roztroušené sklerózy (RS). Nové poznatky V poslední době bylo díky používání MR dosaženo ve výzkumu pokroku při poznávání podstaty a mechanismů stojících za vznikem a rozvojem ložiskového i difuzního poškození u RS. Použití zdokonalených MR sekvencí významně zkvalitnilo popis ložiskových lézí, především kortikálních. Provedením kombinovaných studií s korelací histopatologických a MR nálezů bylo dosaženo slibných úspěchů v objasnění patologické specificity a senzitivity technik MR. Použití MR se silným (3 T) a ultrasilným (UHF; > 3 T) magnetickým polem dále usnadnilo detekci mikrostrukturálního poškození jak šedé, tak bílé hmoty a také objasnilo topografický vztah ke zjevnému poškození cév žilního systému. Vývoj moderního dodatečného zpracování MR obrazů vede k dalšímu pokroku v detekci klinicky relevantního regionálního poškození šedé a bílé hmoty. Souhrn MR nadále hraje v diagnostice RS hlavní úlohu. Pokračující rozvoj technik MR by měl dále prohloubit aktuální poznání patologických mechanismů tohoto onemocnění a vést ke zlepšení možností diagnostiky, prognózy a sledování pacientů s RS. Klíčová slova atrofie šedé hmoty, difuzní poškození tkáně, klinické postižení, kortikální léze, léze bílé hmoty, magnetická rezonance (MR), mícha, mozek, roztroušená skleróza ÚVOD Tradiční strukturální zobrazení magnetickou rezonancí (MR) hraje stále rozhodující úlohu v diagnostice [1], sledování progrese onemocnění a účinnosti léčby u roztroušené sklerózy (RS). Nicméně nedokáže rozlišit léze v šedé hmotě nebo difuzní změny v mozkové tkáni tzv. normálního vzhledu. Hlavními nástroji s vyšší specificitou a senzitivitou pro vyšetření poškození v oblasti lézí i mozkové tkáně normálního vzhledu se staly pokročilé strukturální techniky MR, jako zobrazení tenzorů difuze (diffusion tensor imaging, DTI), zobrazení s magnetizačním transferem (magnetization transfer imaging, MTI), magnetická rezonanční spektroskopie (MRS) a relaxometrie. Použití nových pulsních sekvencí (obr. 1) a metod dodatečného zpracování (obr. 2 4), použití MR se silným (3 T) a ultrasilným (ultra high field, UHF; > 3 T) magnetickým polem a studie kombinující histopatologii a MR to vše významně prohloubilo naše současné vědomosti o RS. V tomto přehledovém článku stručně probereme nové údaje o strukturálním MR z klíčových původních sdělení, která přispěla k současným znalostem o RS v posledních 18 měsících. Nezařadili jsme přehled o zobrazení zrakového nervu a funkčního zobrazení ani podrobnou analýzu každé modality MR a dodatečného zpracování, které překračují rámec tohoto článku. Nicméně doufáme, že tímto přehledným souhrnem osvětlíme nejaktuálnější úspěchy v dané oblasti. POŠKOZENÍ BÍLÉ HMOTY V tomto oddíle se zabýváme novými metodami vyšetření poškození bílé hmoty u RS pomocí MR zobrazení. Léze bílé hmoty nové zobrazovací vyšetřovací metody Tradiční MR zobrazení lézí (T2 hyperintenzivních, T1 hypointenzivních a vychytávajících gadolinium) hrálo a hraje hlavní úlohu jak ve výzkumu, tak v klinické praxi. Avšak tyto ukazatele mají svá omezení, co se týče senzitivity a specificity a nedokážou nám poskytnout podrobné zhodnocení patologické podstaty [2]. Naše poznání patologických korelátů a přirozeného průběhu RS bylo obohaceno moderními technikami MR, jako jsou MTI, DTI, MRS a relaxomet Department of Neurology, Brigham and Women s Hospital, Laboratory for Neuroimaging Research, Partners MS Center, Harvard Medical School, Boston, Massachusetts, USA Adresa pro korespondenci: Antonia Ceccarelli, MD, PhD, Laboratory for Neuroimaging Research, Brigham and Women s Hospital, Harvard Medical School, One Brookline Place, Suite 602, Brookline, MA 02445, USA E mail: antonia@bwh.harvard.edu MRI in multiple sclerosis: a review of the current literature Curr Opin Neurol 2012; 25: Wolters Kluwer Health Lippincott Williams & Wilkins 2 Curr Opin Neurol/CZ 2013; 4:2 8

5 MR u roztroušené sklerózy Ceccarelli a spol. rie. Vzhled lézí v bílé hmotě na tradičním MR zobrazení má vztah k různému stadiu poškození tkáně (časné oproti chronickému) a k jeho závažnosti. Navíc je zřejmé, že poškození pozorované v lézích je větší než v bílé hmotě normálního vzhledu, avšak jejich vzájemný vztah není zcela objasněn. Mezery v našich znalostech o vzniku a rozvoji lézí při RS se začaly vyplňovat díky novým, přesným technologiím MR zavedeným s UHF přístroji [3 ]. Ačkoli vztah mezi lézemi při RS a hlubokými žilami byl prokázán již dříve histopatologickými a MR studiemi, až při nedávném použití UHF MR o síle magnetického pole 7 T bylo odhaleno, že odlišujícím ukazatelem demyelinizace je přítomnost centrální žíly či venuly v lézi bílé hmoty. Tato vlastnost může pomoci odlišit léze RS od jiných lézí [3 ]. K tomu, aby se tento objev mohl využít v běžné klinické praxi, je potřeba vykonat ještě mnoho práce, protože UHF přístroje nejsou běžně dostupné a rozlišitelnost centrální žíly nebo venuly nebyla prokázána na MR o síle magnetického pole 3 T [4]. Nicméně toto zjištění podpořilo význam perivenózního prostoru při rozvoji lézí RS. Dynamické zobrazení pomocí kontrastní látky dále prohloubilo znalosti o topografickém vztahu centrální žíly k lézi RS. Ačkoli bylo poškození hematoencefalické bariéry u RS dobře popsáno při zobrazení s použitím kontrastu, dosud není známo, zda je její porušení primárním dějem, který vede ke vzniku léze, nebo zda k němu dochází sekundárně po difuzním poškození parenchymu. Jedna nová studie naznačuje, že iniciální léze má tendenci k centrifugálnímu vychytávání kontrastní látky, zatímco již přítomná léze má sklon k centripetálnímu vychytávání, což ukazuje na dynamický mechanismus otevírání a zavírání hematoencefalické bariéry kolem centrální žíly a v okolních cévách [5 ]. Použití specifických ukazatelů vaskulární permeability tedy může odhalit různorodost patologických mechanismů v nových a chronických lézích [6], které dosud nebylo možné zachytit. Klíčové body Použití moderních metod MR, jako jsou double inversion recovery (DIR) a dynamické kontrastní zobrazení, zkvalitnilo zobrazení a popis poškození bílé a šedé hmoty, což přineslo nový pohled na morfologii a rozvoj lézí RS. Zavedení technik multimodálního MR a kombinované histopatologicko MR studie objasnily různé patologické mechanismy stojící za změnami MR zobrazení, které vídáme jak v bílé, tak v šedé hmotě. Nové nástroje dodatečného zpracování, jako jsou algoritmy pro zakreslení lézí, metody regionálního měření voxelů a kompozitní škálování MR, umožnily lepší hodnocení celkového i regionálního poškození bílé a šedé hmoty u RS a také nabídly nové možnosti propojení mezi MR zobrazením a klinickým stavem. Použití UHF MR (> 3 T) zvýšilo senzitivitu při detekci lézí a rozlišení tkání (odlišení parenchymu od mozkomíšního moku a šedé hmoty od bílé hmoty). Oproti MR přístrojům se slabším polem dokáže UHF MR o síle magnetického pole 7 T odlišit léze bílé hmoty u RS od jiných lézí na základě morfologie a odhalit kortikální léze s vysokou senzitivitou a přesnější anatomickou lokalizací. Difuzní poškození bílé hmoty nové zobrazovací vyšetřovací metody Ke zkoumání difuzních abnormalit bílé hmoty normálního vzhledu, které unikají detekci pomocí tradičních technik MR, se používá několik kvantitativních technik MR [2]. Například celistvost drah v bílé hmotě v určitých neuronálních okruzích může být vyšetřena při použití traktografie založené na DTI a voxelové analýzy (viz obr. 2); MTI, které kvantifikuje makromolekuly, může být použito ke zkoumání demyelinizace a remyelinizace; MRS může být použito k určení koncentrace metabolitů, což může sloužit k označení klíčových patologických procesů včetně axonálního a neuronálního poškození; metod relaxometrie lze využít k odhalení patologie při RS díky senzitivitě časů T1 a T2 vůči změnám v obsahu vody a ukládání železa. Tyto techniky MR shodně ukázaly, že poškození bílé hmoty normálního vzhledu je přítomno u všech fenotypů RS, začíná již v nejranějších stadiích onemocnění a zvětšuje se v progresivních fázích RS. A B C OBRÁZEK 1. Kortikální léze u roztroušené sklerózy (RS) na zobrazení pomocí MR o síle magnetického pole 3 T na našem pracovišti. Hyperintenzivní ložiska (šipky) v korovém pásmu na trojrozměrné sekvenci double inversion recovery (A) jsou suspektní léze korové šedé hmoty u pacienta s relabující remitentní RS, jejichž přesná lokalizace se ukázala jako hypointenzita na zkřížené referenční trojrozměrné sekvenci na T1 váženém obraze (B). Povšimněme si, že tyto kortikální léze jsou sotva viditelné na trojrozměrném zobrazení fluid attenuated inversion recovery (FLAIR) (C). Curr Opin Neurol/CZ 2013; 4:2 8 3

6 MR u roztroušené sklerózy Ceccarelli a spol. frakční anizotropie průměrná difuzivita radiální difuzivita OBRÁZEK 2. Zobrazení tenzorů difuze (DTI) s prostorovou statistickou analýzou drah u roztroušené sklerózy (RS) pomocí MR o síle magnetického pole 3 T. Porovnání map frakční anizotropie, průměrné a radiální difuzivity u pacientů s relabující remitentní RS (n = 24) a zdravých kontrolních osob (n = 9) provedené v naší laboratoři. V různých drahách v bílé hmotě byl pozorován pokles frakční anizotropie (žluto červená, nalevo), ale zvýšení průměrné difuzivity (modrá, uprostřed) a radiální difuzivity (teplotní barevná mapa, napravo) (vše p < 0,05 po korekci pro mnohočetná porovnání), s překryvem na podkladu průměrné frakční anizotropie (zeleně), který ukazuje rozsáhlé poškození bílé hmoty u pacienta s RS. (Barevná verze obrázku je na vnitřní straně zadní obálky.) Ačkoli jsou uvedené nekonvenční techniky MR citlivé k jemnému poškození bílé hmoty normálního vzhledu, postrádají možnost ukázat specifické procesy, jako je zánět, demyelinizace, ztráta axonů a glióza. Slibného pokroku bylo dosaženo při objasnění patologické specificity a senzitivity těchto nekonvenčních metod díky použití UHF MR a provedení studií korelujících histopatologii s MR. Mikrostrukturální abnormality bílé hmoty normálního vzhledu odhalené nekonvenčním MR jsou zřejmě částečně vyvolány A OBRÁZEK 3. Zakreslení lézí u roztroušené sklerózy (RS) na zobrazení pomocí MR o síle magnetického pole 3 T. T1 vážený trojrozměrný obraz před zakreslením lézí bez zobrazení lebky (A) a po jejich zakreslení (B). T1 hypointenzivní léze bílé hmoty (A šipky) byly doplněny nasimulovanými hodnotami se stejným rozložením a prostorovou intenzitou jako u bílé hmoty normálního vzhledu tak, aby se vytvořil MR obraz zbavený lézí RS (B šipky). Použití nástroje pro zakreslení lézí zvyšuje přesnost vyšetření objemu bílé a šedé hmoty (celkově i regionálně) u RS tím, že omezuje chyby při registraci a segmentaci způsobené lézemi v bílé hmotě. B přítomností menších fokálních lézí, které jsou viditelné pouze na zobrazení pomocí UHF MR [7]. Kombinované histopatologicko MR studie naznačují, že axonální poškození vyvolává poškození bílé hmoty normálního vzhledu zjištěné DTI a MTI v blízkosti lézí v bílé hmotě, zatímco k aktivaci mikroglie dochází ve vzdálenější bílé hmotě normálního vzhledu blízko kůry [8 ]. Tato studie nejen objasňuje vztah mezi lézemi a bílou hmotou normálního vzhledu, ale také poukazuje na možné problémy v souvislosti se specificitou zobrazení bílé hmoty normálního vzhledu pomocí DTI a MTI, protože bylo zjištěno, že změny DTI i MTI jsou postiženy několika patologickými procesy, jako jsou ztráta myelinu či axonů a glióza [8 ]. Zobrazení myelinové vodní frakce, odrážené krátkou komponentou křivky T2 relaxace, se stalo specifickým biomarkerem poškození a reparace myelinu. V minulosti bylo zobrazení myelinové vodní frakce zatíženo špatnou kvalitou obrazu, omezením tkáněmi nad mozkem a dlouhým časem vyšetření. Avšak nedávno bylo v několika přípravných studiích u RS představeno zkvalitnění této metody [9]. Poškození bílé hmoty a klinické postižení Konvenční hodnocení lézí obecně neukázalo spolehlivý vztah ke klinickému postižení u RS [2]. K získání klinicky významných informací z rutinního tradičního MR scanování bylo vyvinuto několik nových postupů. Nový způsob propojení mezi MR a klinickou informací tak nabídly kompozitní výstupy z vyšetření pomocí MR. Lepší vztah k fyzickému postižení může mít například kombinace údajů o lézích a atrofii [10], která může být také použita k průběžné diferenciaci mezi jednotlivými fenotypy RS [11]. Kombinací informací o dlouhodobých změnách aktivních lézí s informacemi o relapsech lze lépe odhadovat progresi postižení [12]. Při použití vyspělých nástrojů pro analýzu MR se ukázalo hodnocení regionálního rozložení lézí v bílé hmo 4 Curr Opin Neurol/CZ 2013; 4:2 8

7 MR u roztroušené sklerózy Ceccarelli a spol. A B C OBRÁZEK 4. Vyšetření úbytku šedé a bílé hmoty u roztroušené sklerózy (RS) se zobrazením pomocí morfometrie založené na voxelech na MR o síle magnetického pole 3 T na našem pracovišti, porovnávající mírně postižené pacienty s relabující remitentní RS (n = 26) se zdravými kontrolními osobami (n = 28). Obrázky A C ukazují okrsky s poklesem objemu šedé (červená) a bílé (modrá) hmoty položené na matrici šedé hmoty. Povšimněme si rozsáhlého úbytku objemu bílé hmoty v corpus callosum, v temporálních a týlních lalocích a ve kmeni a také úbytku objemu šedé hmoty thalamu, nucleus caudatus a putamen u pacientů s RS v porovnání se zdravými kontrolními osobami. (Barevná verze obrázku je na vnitřní straně zadní obálky.) tě jako slibné ve smyslu zvýšení korelace s dlouhodobým postižením [13,14]. Dalších zlepšení může být dosaženo regionálním měřením poškození bílé hmoty normálního vzhledu pomocí pokračujícího zavádění sofistikovaných metod následného zpracování. U různých fenotypů byla prokázána topografická distribuce poškození traktů v bílé hmotě při použití pravděpodobnostních map a DTI, což naznačuje, že u různých fenotypů RS odpovídají za klinické projevy různé mechanismy [15]. S klinickým postižením může lépe korelovat vyšetření topologické organizace specifických sítí, které definuje propojení struktur [16]. Léze v drahách bílé hmoty, které souvisejí s kognicí, vysvětlují kognitivní deficit lépe než poškození traktů v bílé hmotě normálního vzhledu nebo celkové poškození mozku, bílé hmoty či šedé hmoty [17]. Nicméně dosud není známo, do jaké míry je regionální poškození bílé hmoty prediktorem klinického postižení po zahrnutí všech dalších MR proměnných. U relabující remitentní RS byla krátkodobá progrese invalidizace predikována spíše změnami radiální difuzivity motorických vláken pro horní končetiny v transkalózní oblasti než celkovým objemem lézí a jejich topografickou distribucí [18]. Poškození corpus callosum dané statisticky prostorovým uspořádáním drah u progresivní RS predikuje zhoršení fyzických a kognitivních funkcí v čase, zatímco objem šedé hmoty a T2 lézí tak nečiní [19]. POŠKOZENÍ ŠEDÉ HMOTY V tomto oddíle podáváme přehled nových metod vyšetření poškození šedé hmoty pomocí MR zobrazení. Kortikální léze nové zobrazovací vyšetřovací metody Kortikální léze jsou klíčovým ukazatelem poškození šedé hmoty u RS. Aplikace moderních pulsních sekvencí, jako je double inversion recovery (DIR) (viz obr. 1) a zavedení MR se silným a ultrasilným magnetickým polem, významně zlepšila možnosti odhalení kortikální patologie u RS. Kortikální léze byly popsány u všech podtypů RS, včetně RS v dětském věku [20] a radiologicky izolovaného syndromu [21]. Studie kombinující MR a histopatologické nálezy prokázala, že ačkoli má DIR vysokou patologickou specificitu, jeho senzitivita vůči kortikálním lézím je nízká [22 ], a to i přes použití mezinárodních doporučených postupů pro stanovování skóre kortikálních lézí [23]. Navíc je při použití DIR obtížné klasifikovat kortikální léze na podtyp juxtakortikální (I. typ), intrakortikální (II. typ) a subpiální (III. typ). Především III. typ kortikálních lézí je obtížně detekovatelný jakoukoli dostupnou pulsní sekvencí při použití MR o síle magnetického pole 3 T. Detekce kortikálních lézí může zahrnovat multimodální přístup [24 26] kombinující sekvence citlivé k prodloužení T2 s T1 váženými trojrozměrnými snímky (viz obr. 1). Slibné metody vyvinuté na UHF přístrojích ukázaly zvýšení senzitivity vůči kortikálním lézím a zlepšení anatomické lokalizace, především u subpiálních kortikálních lézí [26,27]. Existuje domněnka, že viditelnost kortikálních lézí na MR snímku je velmi závislá spíše na velikosti léze než na její určité patologické podstatě nebo lokalizaci [28]. Pro svou schopnost ukázat časový průběh změn by se mohla kvantifikace kortikálních lézí stát užitečným měřítkem účinnosti při hodnocení léčiv [29]. Přesto však dynamika vývoje a patogenetický mechanismus utváření kortikálních lézí stále nejsou jasné. Atrofie šedé hmoty nové zobrazovací vyšetřovací metody Atrofie šedé hmoty se stala citlivým ukazatelem neurodegenerace u RS, protože se manifestuje již časně v průběhu onemocnění, má menší tendenci ke kolísání objemu a v čase dosahuje vyššího stupně znatelněji než atrofie celého mozku či samotné bílé hmoty [30]. Při použití regionální volumetrické analýzy byla prokázána různá topografická distribuce regionální atrofie šedé hmoty u pacientů s různými fenotypy RS a s různým klinickým stavem (kognitivní po Curr Opin Neurol/CZ 2013; 4:2 8 5

8 MR u roztroušené sklerózy Ceccarelli a spol. ruchy a únava) [31,32]. Narůstá zájem o vývoj nových metod, které by byly při segmentaci a vyšetření atrofie šedé hmoty citlivé, přesné a reprodukovatelné. Automatizované algoritmy založené na segmentaci mozku podle intenzity, které jsou zaměřeny na rozdělení mozku na šedou a bílou hmotu, bývají u RS přítomností lézí v bílé hmotě zmateny [33]. Použitím metod zakreslení lézí (viz obr. 3) lze prokazatelně snížit chybovost při měření celkového objemu šedé hmoty [34 ] i jejího regionálního objemu [35 ]. Tato metoda má potenciál ještě více zvýšit senzitivitu a specificitu měřítek atrofie jakožto reprezentativního zástupného ukazatele progrese onemocnění v průběhu času. Ačkoli se atrofie šedé hmoty stala významným ukazatelem neurodegenerace u RS, její mechanismus není příliš dobře popsán. Rozdílný podíl přímého poškození ve vztahu ke kortikálním lézím a nepřímého poškození v souvislosti s bílou hmotou na atrofii šedé hmoty nebyl dosud určen. Difuzní poškození šedé hmoty nové zobrazovací vyšetřovací metody Vedle ložiskových lézí bylo několika MR studiemi s použitím DTI, MTR, relaxometrie a MRS prokázáno také difuzní poškození šedé hmoty v oblasti kortikálních a subkortikálních struktur, které začíná již od časných stadií onemocnění a postupem času se zhoršuje. Například k objasnění úlohy depozit železa u RS byly nedávno použity relaxometrie a zobrazovací metody vážené susceptibility. Ačkoli je známo, že u všech podtypů RS je v šedé hmotě nadbytek železa, není stále jasné, zda je ukládání železa jen doprovodným jevem vyplývajícím z tkáňové degenerace, nebo zda přímo přispívá k poškození šedé hmoty [36]. V nové MR studii bylo prokázáno, že pacienti s definitivní RS mají vyšší úroveň R2* relaxace v bazálních gangliích v porovnání s pacienty s klinicky izolovaným syndromem a se zdravými kontrolními osobami, což nasvědčuje zvýšenému ukládání železa v průběhu onemocnění [37]. Nicméně při použití zobrazení vážené susceptibility byly u pacientů s klinicky izolovaným syndromem v porovnání se zdravými kontrolními osobami prokázány vyšší koncentrace železa v hluboké šedé hmotě, avšak bez její atrofie, což nasvědčuje tomu, že v počátku onemocnění může ukládání železa předcházet atrofii šedé hmoty [38]. Vedle ložiskových kortikálních lézí bylo díky použití mapování kombinací DIR a DTI také prokázáno poškození šedé hmoty normálního vzhledu v kůře [39]. Je však třeba vykonat ještě mnoho práce, protože současné techniky MR stále nejsou optimální pro zobrazení lézí šedé hmoty a v důsledku i pro definování samotného poškození šedé hmoty normálního vzhledu. Dosud není známo, jaký relativní podíl mají na atrofii šedé hmoty léze šedé hmoty v porovnání s difuzními abnormalitami v šedé hmotě bez lézí a v porovnání s poškozením bílé hmoty. Poškození šedé hmoty a klinické postižení Bylo prokázáno, že míra regionálního a celkového poškození šedé hmoty má vztah ke klinickému postižení a ke kognitivnímu deficitu. Analýza regionální atrofie šedé hmoty spolu s použitím již známých poznatků nadále rozšiřuje naše znalosti o vztahu mezi postižením určitých funkčních domén a oblastmi šedé hmoty, které s nimi souvisejí [40]. Atrofie v určitých oblastech šedé hmoty [41] a přítomnost kortikálních lézí [21,42] nabývají na klinickém významu již na začátku onemocnění, což má prognostickou hodnotu pro předpovídání jeho přechodu do klinicky definitivní RS. Navíc bylo vypátráno, že podle regionálního poškození šedé hmoty lze predikovat progresi klinického postižení. Bylo rovněž zjištěno, že na základě atrofie thalamu lze u RS předpovídat dlouhodobou progresi klinického postižení [43]. Dosud není zcela objasněn relativní podíl kortikálních lézí, atrofie šedé hmoty a difuzního poškození šedé hmoty na progresi klinického postižení i po zohlednění MR ukazatelů lézí bílé hmoty a difuzního poškození bílé hmoty. Zdá se, že u relabující remitentní RS je kortikální poškození šedé hmoty normálního vzhledu prediktorem krátkodobé progrese klinického postižení [39]. Ačkoli měření poškození šedé hmoty se jeví jako slibný a klinicky relevantní biomarker, dříve než může být zavedeno do klinické praxe na úrovni konkrétních pacientů, je zapotřebí dalšího výzkumu [44,45]. ZOBRAZENÍ MÍCHY Význam MR zobrazení míchy při stanovení diagnózy [1] a kontrolních vyšetřeních u RS byl dobře doložen. Detekce míšních lézí je při použití obvyklých sekvencí na MR o síle magnetického pole 1,5 T stále obtížná, ačkoli novými sekvencemi a MR se silným polem se její senzitivita zvýšila [46]. Nedávno byly u pacientů s radiologicky izolovaným syndromem popsány spinální léze, přičemž jejich přítomnost zvyšuje riziko rozvoje definitivní RS [47]. Vztah mezi míšními lézemi a tělesným postižením se různí, což svědčí o významu měření atrofie nebo difuzního poškození [48]. Ačkoli stanovení atrofie míchy není snadné, u všech podtypů RS bylo popsáno, že lépe koreluje se stavem onemocnění [48 50]. Ani poškození mozku, ani poškození míchy viditelná na MR nemají vztah k lézím ani k atrofii, což ukazuje, že poškození v těchto dvou kompartmentech progreduje poměrně nezávisle na sobě [48]. Pro účelné získávání klinicky relevantních údajů se jeví jako slibné nové metody, jako je zobrazení obrysu aktivního povrchu (active surface based contouring), klíčové pro měření atrofie míchy na velkých souborech při klinickém hodnocení léčiv [49]. Nicméně atrofie míchy pozorovaná u RS dosahuje nízké úrovně v porovnání s variabilitou u normální populace a její využití jako časného ukazatele onemocnění je omezeno také zastírajícím vlivem edému [51]. Další výzvou při měření atrofie míchy je nedostatek formálních doporučených postupů ohledně vhodné metody stanovení normálních hodnot; tímto problémem se začala zabývat nová studie [52 ]. Její řešitelé navrhují stanovení norem objemu míchy na základě délky míšních segmentů spíše než podle intrakraniálního objemu či tělesné velikosti, což by mohla být vhodná metoda [52 ] k popisu míšní atrofie bez nutnosti současného zobrazení mozku. Klinické a patologické koreláty RS objasnilo kvantitativní MR mapování difuzního poškození míchy. S klinickým postižením je spojena například nepřímá úloha mitochondriální dysfunkce stanovená kvantifikací koncentrací N acetylaspartátu v míše [53]. I přes dosažené pokroky ve spinálním DTI není stále zcela jasné použití axiální a radiální difuzivity při stanovení celistvosti myelinu a axonů a jejich interpretace [54]. 6 Curr Opin Neurol/CZ 2013; 4:2 8

9 MR u roztroušené sklerózy Ceccarelli a spol. ZÁVĚR Konvenční a pokročilé MR metody významně prohloubily naše poznatky o poškození tkáně při RS. Tento přehledový článek souhrnně pojednává o rychlém rozvoji těchto metod v nedávné minulosti. Použití nových pulsních sekvencí, kombinace multimodálního MR s histopatologickým vyšetřením a nových metod následného zpracování nám otevřelo nový pohled na probíhající patologické pochody, které mají silný vztah ke klinickému postižení a předem ho určují. Díky MR přístrojům se silnějším polem je zobrazení poškození bílé a šedé hmoty u RS ještě dokonalejší. Ačkoli je využití dosažených úspěchů stále omezeno na výzkum, předpokládáme, že časem významně ovlivní vyšetření pacientů s RS pomocí zobrazovacích metod v klinické praxi. Naše znalosti mechanismu, který je odpovědný za vznik onemocnění a jeho další vývoj, by se měly prohlubovat díky dalším studiím, které skloubí novější MR metody s vyšetřováním imunologických a genetických ukazatelů, což pomůže při hledání nových cílů léčby. Prohlášení Autoři děkují Sophii Tammové za pomoc při přípravě rukopisu a Jonathanu Jacksonovi za pomoc s obrázky. Střet zájmů Autoři neuvedli žádný střet zájmů. Odkazy a doporučená literatura Zvláště významné práce zveřejněné během roku přípravy tohoto přehledového článku jsou označeny takto: = významné, = mimořádně významné. 1. Polman CH, Reingold SC, Banwell B, et al. Diagnostic criteria for multiple sclerosis: 2010 revisions to the McDonald criteria. Ann Neurol 2011; 69: Bakshi R, Thompson AJ, Rocca MA, et al. MRI in multiple sclerosis: current status and future prospects. Lancet Neurol 2008; 7: Tallantyre EC, Dixon JE, Donaldson I, et al. Ultra high field imaging distinguishes MS lesions from asymptomatic white matter lesions. Neurology 2011; 76: Studie ukázala s použitím MR přístroje o síle magnetického pole 7 T schopnost detekce přítomnosti centrální žíly nebo venuly v lézích bílé hmoty u RS in vivo. Tento poznatek byl navržen jako specifický ukazatel demyelinizace a jako pomocník pro odlišení lézí u RS od jiných lézí. 4. Lummel N, Boeckh Behrens T, Schoepf V, et al. Presence of a central vein within white matter lesions on susceptibility weighted imaging: a specific finding for multiple sclerosis? Neuroradiology 2011; 53: Gaitán MI, Shea CD, Evangelou IE, et al. Evolution of the blood brain barrier in newly forming multiple sclerosis lesions. Ann Neurol 2011; 70: Ve studii je s použitím sériového kontrastního zobrazení objasněna morfologie a dynamika lézí u RS. 6. Qian P, Cadavid D, Wolansky LJ, et al. Heterogeneity in longitudinal evolution of ring enhancing multiple sclerosis lesions. Ann Neurol 2011; 70: Mistry N, Tallantyre EC, Dixon JE, et al. Focal multiple sclerosis lesions abound in normal appearing white matter. Mult Scler 2011; 17: Moll NM, Rietsch AM, Thomas S, et al. Multiple sclerosis normal appearing white matter: pathology imaging correlations. Ann Neurol 2011; 70: Ve studii kombinující histopatologické nálezy a MR bylo prokázáno, že základní podstata změn bílé hmoty normálního vzhledu na DTI a MTI závisí na vzdálenosti od lézí v bílé hmotě. 9. Kitzler HH, Su J, Zeineh M, et al. Deficient MWF mapping in multiple sclerosis using 3D whole brain multicomponent relaxation MRI. NeuroImage 2012; 59: Poonawalla AH, Datta S, Juneja V, et al. Composite MRI scores improve correlation with EDSS in multiple sclerosis. Mult Scler 2010; 16: Moodie J, Healy BC, Buckle GJ, et al. Magnetic resonance disease severity scale (MRDSS) for patients with multiple sclerosis: a longitudinal study. J Neurol Sci 2012; 315: Sormani MP, Li DK, Bruzzi P, et al. Combined MRI lesions and relapses as a surrogate for disability in multiple sclerosis. Neurology 2011; 77: Bodini B, Battaglini M, De Stefano N, et al. T2 lesion location really matters: a 10 year follow up study in primary progressive multiple sclerosis. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2011; 82: Dalton C, Bodini B, Samson R, et al. Brain lesion location and clinical status 20 years after a diagnosis of clinically isolated syndrome suggestive of multiple sclerosis. Mult Scler 2012; 18: Preziosa P, Rocca MA, Mesaros S, et al. Intrinsic damage to the major white matter tracts in patients with different clinical phenotypes of multiple sclerosis: a voxelwise diffusion tensor MR study. Radiology 2011; 260: Shu N, Liu Y, Li K, et al. Diffusion tensor tractography reveals disrupted topological efficiency in white matter structural networks in multiple sclerosis. Cereb Cortex 2011; 21: Mesaros S, Rocca MA, Kacar K, et al. Diffusion tensor MRI tractography and cognitive impairment in multiple sclerosis. Neurology 2012; 78: Kern KC, Sarcona J,Montag M, et al. Corpus callosal diffusivity predicts motor impairment in relapsing remitting multiple sclerosis: a TBSS and tractography study. NeuroImage 2011; 55: Bodini B, Cercignani M, Khaleeli Z, et al. Corpus callosum damage predicts disability progression and cognitive dysfunction in primary progressive MS after five years. Hum Brain Mapp 2012 [publikace elektronické verze před tiskem]. 20. Absinta M, Rocca MA, Moiola L, et al. Cortical lesions in children with multiple sclerosis. Neurology 2011; 76: Giorgio A, Stromillo ML, Rossi F, et al. Cortical lesions in radiologically isolated syndrome. Neurology 2011; 77: Seewann A, Kooi EJ, Roosendaal SD, et al. Postmortem verification of MS cortical lesion detection with 3D DIR. Neurology 2012; 78: Ve studii kombinující histopatologické nálezy a MR bylo prokázáno, že zobrazení pomocí DIR má při vyšetření kortikálních lézí vysokou patologickou specificitu, avšak nízkou senzitivitu. 23. Geurts JJ, Roosendaal SD, Calabrese M, et al. Consensus recommendations for MS cortical lesion scoring using double inversion recovery MRI. Neurology 2011; 76: Mike A, Glanz BI, Hildenbrand P, et al. Identification and clinical impact of multiple sclerosis cortical lesions as assessed by routine 3T MR imaging. AJNR Am J Neuroradiol 2011; 32: Nelson F, Datta S, Garcia N, et al. Intracortical lesions by 3T magnetic resonance imaging and correlation with cognitive impairment in multiple sclerosis. Mult Scler 2011; 17: Tallantyre EC, Morgan PS, Dixon JE, et al. 3 Tesla and 7 Tesla MRI of multiple sclerosis cortical lesions. J Magn Reson Imaging 2010; 32: Nielsen AS, Kinkel RP, Tinelli E, et al. Focal cortical lesion detection in multiple sclerosis: 3 tesla DIR versus 7 tesla FLASH T2*. J Magn Reson Imaging 2012; 35: Seewann A, Vrenken H, Kooi EJ, et al. Imaging the tip of the iceberg: visualization of cortical lesions in multiple sclerosis. Mult Scler 2011; 17: Sormani MP, Calabrese M, Signori A, et al. Modeling the distribution of new MRI cortical lesions in multiple sclerosis longitudinal studies. PLoS One 2011; 6:e Pirko I, Lucchinetti CF, Sriram S, Bakshi R. Gray matter involvement in multiple sclerosis. Neurology 2007; 68: Riccitelli G, Rocca MA, Pagani E, et al. Cognitive impairment in multiple sclerosis is associated to different patterns of gray matter atrophy according to clinical phenotype. Hum Brain Mapp 2011; 32: Riccitelli G, Rocca MA, Forn C, et al. Voxelwise assessment of the regional distribution of damage in the brains of patients with multiple sclerosis and fatigue. AJNR Am J Neuroradiol 2011; 32: Chard DT, Jackson JS, Miller DH, Wheeler Kingshott CA. Reducing the impact of white matter lesions on automated measures of brain gray and white matter volumes. J Magn Reson Imaging 2010; 32: Gelineau Morel R, Tomassini V, Jenkinson M, et al. The effect of hypointense white matter lesions on automated gray matter segmentation in multiple sclerosis. Hum Brain Mapp 2012; 33: Studie hodnotila vliv lézí bílé hmoty na měření objemu šedé hmoty na základě intenzity a ukázala, že ke stanovení přesného odhadu objemu šedé hmoty je nezbytné použití korekce plnění lézí, a to především u onemocnění v pokročilých stadiích a v dlouhodobých studiích. 35. Ceccarelli A, Jackson JS, Tauhid S, et al. The impact of lesion in painting and registration methods on voxel based morphometry in detecting regional cerebral gray matter atrophy in multiple sclerosis. AJNR Am J Neuro radiol 2012; 33: Curr Opin Neurol/CZ 2013; 4:2 8 7

10 MR u roztroušené sklerózy Ceccarelli a spol. Studie hodnotila vliv registrace a plnění lézí na podkladě analýzy morfometrie založené na voxelech pro stanovení regionální atrofie šedé hmoty u RS. Autoři ukázali, že přítomnost nesprávně klasifikovaných lézí bílé hmoty může vést k falešně pozitivním chybám, které zastírají skutečné rozdíly v objemu šedé hmoty mezi pacienty s RS a zdravými kontrolními osobami. 36. Stankiewicz J, Panter SS, Neema M, et al. Iron in chronic brain disorders: imaging and neurotherapeutic implications. Neurotherapeutics 2007; 4: Khalil M, Langkammer C, Ropele S, et al. Determinants of brain iron in multiple sclerosis: a quantitative 3T MRI study. Neurology 2011; 77: Hagemeier J, Weinstock Guttman B, Bergsland N, et al. Iron deposition on SWI filtered phase in the subcortical deep gray matter of patients with clinically isolated syndrome may precede structure specific atrophy. AJNR Am J Neuroradiol 2012; 33: Calabrese M, Rinaldi F, Sappi D, et al. Cortical diffusion tensor imaging abnormalities in multiple sclerosis: a 3 year longitudinal study. Radiology 2011; 261: Batista S, Zivadinov R, Hoogs M, et al. Basal ganglia, thalamus and neocortical atrophy predicting slowed cognitive processing in multiple sclerosis. J Neurol 2012; 259: Calabrese M, Rinaldi F, Mattisi I, et al. The predictive value of gray matter atrophy in clinically isolated syndromes. Neurology 2011; 77: Filippi M, Rocca MA, Calabrese M, et al. Intracortical lesions: relevance for new MRI diagnostic criteria for multiple sclerosis. Neurology 2010; 75: Rocca MA, Mesaros S, Pagani E, et al. Thalamic damage and long term progression of disability in multiple sclerosis. Radiology 2010; 257: Bendfeldt K, Klöppel S, Nichols TE, et al. Multivariate pattern classification of gray matter pathology in multiple sclerosis. NeuroImage 2012; 60: Crespy L, Zaaraoui W, Lemaire M, et al. Prevalence of grey matter pathology in early multiple sclerosis assessed by magnetization transfer ratio imaging. PLoS One 2011; 6:e White ML, Zhang Y, Healey K. Cervical spinal cord multiple sclerosis: evaluation with 2D multiecho recombined gradient echo MR imaging. J Spinal Cord Med 2011; 34: Okuda DT, Mowry EM, Cree BA, et al. Asymptomatic spinal cord lesions predict disease progression in radiologically isolated syndrome. Neurology 2011; 76: Cohen AB, Neema M, Arora A, et al. The relationships among MRI defined spinal cord involvement, brain involvement, and disability in multiple sclerosis. J Neuroimaging 2012; 22: Rocca MA, Horsfield MA, Sala S, et al. A multicenter assessment of cervical cord atrophy among MS clinical phenotypes. Neurology 2011; 76: Bonati U, Fisniku LK, Altmann DR, et al. Cervical cord and brain grey matter atrophy independently associate with long term MS disability. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2011; 82: Klein JP, Arora A, Neema M, et al. A 3T MR imaging investigation of the topography of whole spinal cord atrophy in multiple sclerosis. AJNR Am J Neuroradiol 2011; 32: Healy BC, Arora A, Hayden DL, et al. Approaches to normalization of spinal cord volume: application to multiple sclerosis. J Neuroimaging 2012; 22:e Ve studii bylo porovnáno několik možností stanovení normálních hodnot objemu míchy. Řešitelé ukázali, že při porovnání pacientů s RS se zdravými kontrolními osobami zvýšilo stanovení norem objemu míchy spolehlivost a míru vlivu spíše na základě délky míšních segmentů než podle intrakraniálního objemu či tělesné velikosti, čímž odpadá potřeba zobrazení hlavy současně se zobrazením míchy ve studiích míšní atrofie u RS. 53. Ciccarelli O, Toosy AT, De Stefano N, et al. Assessing neuronal metabolism in vivo by modeling imaging measures. J Neurosci 2010; 30: Klawiter EC, Schmidt RE, Trinkaus K, et al. Radial diffusivity predicts demyelination in ex vivo multiple sclerosis spinal cords. NeuroImage 2011; 55: Curr Opin Neurol/CZ 2013; 4:2 8

11 Řešení rezistence vůči steroidům u myozitid Marinos C. Dalakas a,b Účel přehledu Myozitidy zahrnují polymyozitidu, dermatomyozitidu, autoimunitní nekrotizující myopatii a myozitidu s inkluzními tělísky. Na základě klinických zkušeností lze říci, že většina pacientů do jisté míry nebo po určitou dobu reaguje na kortikosteroidy (steroidy). Pokud jde o léčbu pacientů neodpovídajících dostatečně na podávání steroidů nebo o léčbu, jejímž cílem je umožnit snížení dávek steroidů, různí kliničtí lékaři využívají různých terapeutických možností, čímž při rozhodování o léčbě vzniká značná nejistota. V tomto aktuálním přehledovém článku shrnujeme nově vyvíjené terapeutické postupy a nabízíme praktické léčebné algoritmy. Nové poznatky U pacientů nedostatečně reagujících na kortikosteroidy se běžně používají imunosupresiva jako azathioprin, mykofenolát, methotrexat nebo cyklosporin; tato léčiva sice mohou umožňovat snížení dávek steroidů, ovšem nejde zde o medicínu založenou na důkazech (evidence based medicine) a uvedená léčiva sama o sobě jsou navíc pro nemocné přínosná jen minimálně. Léčbu druhé linie představují intravenózně podávané imunoglobuliny (IVIG), což je postup vycházející z kontrolované studie zahrnující pacienty s dermatomyozitidou; IVIG účinkují také u mnoha nemocných s polymyozitidou a autoimunitní nekrotizující myopatií. Podávání rituximabu a tacrolimu může být spojeno s dodatečným přínosem. Aplikace antagonistů tumor nekrotizujícího faktoru přinesla pouze zklamání. Myozitida s inkluzními tělísky zůstává i nadále obtížně léčitelnou; někteří pacienti sice mohou zpočátku částečně reagovat na steroidy nebo na IVIG, ovšem léčebná odpověď záhy mizí a onemocnění progreduje. Jako o slibných terapeutických možnostech se diskutuje o uplatnění léčiv namířených proti T lymfocytům, B lymfocytům a transmigračním molekulám. Souhrn Nová biologická léčiva budou brzy testována v kontrolovaných studiích. Pro hodnocení a monitorování léčebných odpovědí je ovšem zapotřebí vhodných výsledných ukazatelů. Klíčová slova imunoterapie, monoklonální protilátky, myozitidy ÚVOD Vyjdeme li z jasných klinicko patologických kritérií, můžeme za nejčastější myozitidy označit dermatomyozitidu, polymyozitidu, autoimunitní nekrotizující myopatii a myozitidu s inkluzními tělísky (inclusion body myositis, IBM) [1,2 4,5 7]. Každá z uvedených jednotek má svůj specifický průběh a vzorec progrese; autoimunitní nekrotizující myopatie se často rozvíjí akutně, polymyozitida a dermatomyozitida subakutně. IBM má naopak pomalý nástup a progreduje pozvolna. Dermatomyozitida postihuje pacienty v jakémkoli věku, zatímco polymyozitida a autoimunitní nekrotizující myopatie jsou u dětí vzácné; IBM se manifestuje u nemocných starších 50 let, ovšem subklinicky zřejmě nastupuje o mnoho let dříve [1,2 4,5 7]. Všechny typy myozitid postihují převážně proximální svaly s výjimkou IBM, při které se od počátku setkáváme s postižením distálních i proximálních svalů. Dysfagii vídáme častěji u dermatomyozitidy a IBM. U dospělých s dermatomyozitidou a autoimunitní nekrotizující myopatií je zvýšená incidence malignit, a proto je u nich zapotřebí podrobně pátrat po základním onkologickém onemocnění, popřípadě pečlivě sledovat jeho průběh. Polymyozitidu bychom měli odlišovat nejen od IBM, nýbrž také od autoimunitní nekro tizující myopatie a od zánětlivých dystrofií; u autoimunitní nekrotizující myopatie musíme v rámci diferenciální diagnózy vyloučit toxické, metabolické či dystrofické myopatie i určité spouštěcí faktory, jako užívání statinů, virové infekce nebo malignity [2 4 ]. Vzhledem ke skutečnosti, že zmíněné myopatie jsou zánětlivé povahy a že vznikají na podkla a Neuroimmunology Unit, University of Athens Medical School, Atény, Řecko, a b Department of Neurology, Thomas Jefferson University, Philadelphia, Pensylvánie, USA Adresa pro korespondenci: Prof. Marinos C. Dalakas, MD, FAAN, Neuroimmunology Unit, Department of Pathophysiology, National University of Athens Medical School, 75 Mikras Asias Street, Athens 11527, Greece E mail: mdalakas@med.uoa.gr Inflammatory myopathies: management of steroid resistance Curr Opin Neurol 2011; 24: Wolters Kluwer Health Lippincott Williams & Wilkins Curr Opin Neurol/CZ 2013; 4:9 13 9

12 Rezistence vůči steroidům u myozitid Dalakas dě imunitního procesu namířeného proti různým složkám svalu, lze je léčit imunosupresivy či imunomodulancii; je tedy nutné tato onemocnění včas rozpoznat a jejich léčbu zahájit co nejdříve. POTŘEBA CÍLENÉ IMUNOTERAPIE U dermatomyozitidy dochází již v časných fázích k aktivaci komplementu, což má za následek tvorbu a ukládání membranolytického komplexu ( membranolytic attack complex ) na endomysiálních kapilárách; na právě uvedené navazují destrukce kapilár, ischémie, perivaskulární zánět a perifascikulární atrofie [1,2 4,5 8]. U polymyozitidy a IBM pozorujeme klonální expanzi CD8+ cytotoxických T lymfocytů in situ a tvorbu imunologických synapsí se svalovými vlákny exprimujícími glykoproteiny hlavního histokompatibilního komplexu (main histocompatibility complex, MHC) I. třídy, což vede k nekróze svalových vláken zprostředkované perforinovou dráhou [1,2 4,5 7,9 11]. IBM je vedle zánětu charakterizována i známkami degenerace ve smyslu přítomnosti lemovaných vakuol a depozit kongofilního amyloidu i dalších chybně poskládaných ( misfolded ) proteinů [2 4,5,6,12,13]. U všech tří podtypů se setkáváme s dalšími imunologickými rysy, například s aktivací B lymfocytů a plazmocytoidních dendritických buněk v perimysiálních a perivaskulárních oblastech (viz přehledy v [2,6,11]), se silně zvýšenou tvorbou cytokinů a chemokinů, jako jsou interferon γ, interleukin (IL) 1β, tumor nekrotizující faktor α (TNFα) či CXCL3 CXCL10, a se zvýšenou expresí adhezních molekul na stěnách buněk endotelu, usnadňující transmigraci buněk do endomysiálních prostor [2 4,5,6]. V případě autoimunitní nekrotizující myopatie je nekróza svalových vláken zprostředkována makrofágy a pravděpodobně i protilátkami proti částicím rozpoznávajícím signál (signal recognition particles, SRP) nebo dalším svalovým proteinům [14,15 ]. Z uvedeného vyplývá, že účinná cílená imunoterapie by měla být zaměřena na inhibici komplementu, autoprotilátek, aktivovaných lymfocytů T a B, cytokinů, chemokinů a adhezních či transmigračních molekul [16,17,18,19]. Řada léčiv s těmito účinky je nyní na trhu nebo je u různých autoimunitních poruch testována v experimentálních studiích. Ačkoli v léčbě polymyozitidy a dermatomyozitidy se dosud spoléháme na tradiční léčiva, budoucnost se jeví příznivěji, neboť stále více doceňujeme hodnotu nově vyvíjených biologických léčiv. V tomto přehledovém článku se budeme zabývat otázkou, jak co nejlépe léčit obtížné případy myozitid, když kortikosteroidy selžou nebo neúčinkují dostatečně, a to s využitím tradičních i nových imunosupresiv či imunomodulancií. I když jde jen o jednotlivé zkušenosti, přesto poukazují k možnostem, jak mohou tato nová léčiva zajistit lepší výsledný stav, budou li správně otestována v budoucích studiích. AKTUÁLNÍ MOŽNOSTI LÉČBY: EXISTUJE JEŠTĚ VŮBEC NĚCO PO STEROIDECH? Klíčové body Hlavními překážkami v léčbě myozitid jsou nedostatek kontrolovaných studií a absence standardizovaných výsledných ukazatelů, jež by umožňovaly zachycení smysluplných změn souvisejících s funkčním postižením a kvalitou života. Volba léčby či sled postupného využití různých imunoterapeutických přípravků u myozitid zůstává empirická. Podávání IVIG představuje léčbu druhé linie u polymyozitidy, dermatomyozitidy a autoimunitní nekrotizující myopatie. Slibné terapeutické možnosti mohou nabízet monoklonální protilátky či fúzní proteiny proti T lymfocytům, B lymfocytům, cytokinům a transdukčním nebo transmigračním molekulám. IBM zůstává obtížně léčitelnou, ovšem údaje z poslední doby naznačují, že časná léčba dysimunity může být odměněna úspěchem setrvalé zánětlivé stimuly totiž zřejmě podporují degenerativní proces. Hlavní obavy a námitky ohledně farmakoterapie myozitid se týkají nedostatku kontrolovaných studií a absence standardizovaných výsledných ukazatelů, prostřednictvím kterých lze zachytit smysluplné změny korelující s funkčním postižením a s kvalitou života [16,17,18,19]. V důsledku toho nejsou volba léčby či sled postupného využití různých imunoterapeutických přípravků založeny na důkazech, nýbrž jsou empirické, jak bylo opakovaně zdůrazněno [16,17,18,19]. Aktuálně se používají níže uvedená farmaka. Prednison nebo prednisolon léčba první linie Prednison zůstává léčivem první linie, přestože jeho účinnost nebyla formálně testována v kontrolovaných studiích. Obecně se upřednostňuje zahájení léčby vysokou dávkou, nejméně 1 mg/kg či mg/den, a to v jediné ranní dávce (po snídani). S odstupem 3 4 týdnů dávku pozvolna snižujeme nebo přejdeme na podávání prednisonu obden, dokud nedosáhneme nejnižší možné dávky, která ještě zajistí stabilizaci onemocnění [16,19,20]. Bylo zjištěno, že perorální puls dexamethasonu není účinnější než perorální léčba prednisonem [21 ]. U pacientů se závažným onemocněním může být zapotřebí léčby intravenózní aplikací metylprednisolonu v tomto případě podáváme 1 g/den po dobu 3 5 dnů a následně přejdeme na perorální léčbu. Jestliže do tří měsíců od zahájení léčby není patrný objektivní přínos (definovaný nárůstem svalové síly, nikoli pouze snížením koncentrace kreatinkinázy nebo pocitem zvýšeného množství energie), pacient pravděpodobně na steroidy nereaguje a je namístě urychlit vysazování těchto farmak, přičemž zároveň má být zvážena léčba další linie [16,18,19]. Režimy umožňující snížení dávek steroidů u pacientů reagujících na steroidy U pacienta reagujícího na steroidy je cílem dosáhnout jejich nejnižší možné dávky s nejméně výraznými nežádoucími účinky, aniž by došlo k opětovnému vzplanutí nemoci. Teore ticky lze k tomuto účelu využít přidání imunosupresiva umožňujícího snížení dávek steroidů [18,19,20]. Vzhledem ke skutečnosti, že neexistuje žádné specifické léčivo s jasně prokázanou účinností u polymyozitidy a dermatomyozitidy, upřednostnění jednoho před druhým zůstává empirickou, nikoli na důkazech založenou volbou. Aktuálně se takto používají následující léčiva, seřazená bez zvláštních preferencí [16,17,18,19,20,21,22]: 1. Azathioprin: Jde o antipurinový antimetabolit, o tradiční léčivo, podávané v dávkách až 3 mg/kg. Účinky azathio 10 Curr Opin Neurol/CZ 2013; 4:9 13

13 Rezistence vůči steroidům u myozitid Dalakas prinu se ovšem projeví až nejméně po šesti měsících, a proto toto léčivo ztrácí na oblibě, přinejmenším u autora tohoto článku. 2. Mofetil mykofenolát (Cellcept ): I zde se jedná o antipurinový antimetabolit, kterému by však měla být dána přednost před azathioprinem (ačkoli je dražší), neboť jeho účinek se dostavuje rychleji. Doporučená dávka je 2 3 g denně ve dvou dílčích dávkách. U rejekce orgánů mofetil mykofenolát působí rychle, protože inhibuje tvorbu nových lymfocytů B a T; u autoimunitních onemocnění však úvodní cíl spočívá v ovlivnění autoreaktivních, již existujících lymfocytů toho lze dosáhnout jinými léčivy, například prednisonem, zatímco mofetil mykofenolát působí později. Jak ukazuje malá série kazuistik, toto léčivo zřejmě dokáže příznivě ovlivnit i juvenilní dermatomyozitidu [23 ]. 3. Methotrexat: Jde o antagonistu metabolismu kyseliny listové, často podávaného perorálně, nejprve po tři týdny v dávce 7,5 mg týdně (celkem ve třech dávkách, a to 2,5 mg po 12 hodinách); tuto dávku postupně zvyšujeme o 2,5 mg týdně až na mg týdně. Methotrexat působí rychleji než azathioprin, a proto jej někteří odborníci ve snaze umožnit snížení dávek steroidů preferují; je též levnější než mofetil mykofenolát, ovšem toxičtější (gastrointestinální příznaky, hepatotoxicita, stomatitida). 4. Cyklosporin: Je li podáván v dávce až 150 mg dvakrát denně, s častým monitorováním optimální nejnižší sérové koncentrace ( ng/ml), může účinkovat rychleji než azathioprin a mofetil mykofenolát, avšak obecně je více toxický a jeho podávání vyžaduje časté kontroly renálních funkcí (kreatininu, urey v krvi) a krevního obrazu. Léčba pacientů nedostatečně reagujících na kortikosteroidy intravenózně podávané imunoglobuliny jako léčba druhé linie Pokud kortikosteroidy selžou v navození remise nebo jde o rychle progredující případy s rozvojem závažné slabosti, jaké u autoimunitní nekrotizující myopatie či dermatomyozitidy občas vídáme, výše uvedená imunosupresiva doporučovaná pouze s cílem umožnit snížení dávek steroidů k podstatnému nárůstu síly nestačí. Za těchto okolností jsou léčivem volby intravenózně podávané imunoglobuliny (intravenous immunoglobulin, IVIG) [16,17,18,19,20]. V dvojitě zaslepené studii zahrnující nemocné s refrakterní dermatomyozitidou IVIG oproti placebu významně zvětšovaly sílu a zmírňovaly kožní projevy onemocnění [24]. U některých pacientů dokážou IVIG také snížit dávku prednisonu nutnou v rámci udržovací léčby. Přínosné působení IVIG u polymyozitidy a u autoimunitní nekrotizující myopatie bylo doloženo pouze v otevřených studiích, ovšem na základě zkušeností lze říci, že IVIG pomohou většině těchto nemocných [17,18,25,26]. Doporučuje se dávka 2 g/kg, a to ve 2 5 oddělených denních dávkách s aplikací každých 4 6 týdnů podle klinické potřeby. Jak ukazují údaje z poslední doby, účinná a dobře snášená může být u některých pacientů s dermatomyozitidou také subkutánní aplikace imunoglobulinu [27 ]. Pokud by byla účinnost této aplikace imunoglobulinu potvrzena v kontrolované studii, šlo by o vzrušující možnost jeho terapeutického uplatnění. IVIG mají řadu mechanismů účinku, k nimž patří inhibice aktivace komplementu, kompetice s autoprotilátkami, interference s vazbou Fc receptoru na makrofágy, suprese cytokinů, blokáda Fc receptorů na cílových antigenech či interference s rozpoznáváním antigenu senzibilizovanými T lymfocyty. Za pozorovaný přínos aplikace IVIG u polymyozitidy a dermatomyozitidy pravděpodobně odpovídá více než jeden ze zmíněných mechanismů působení [26]. Co lze učinit pro pacienty nedostatečně reagující na podávání steroidů a intravenózních imunoglobulinů Pacienty s polymyozitidou či dermatomyozitidou špatně reagující na prednison a IVIG bychom měli znovu vyšetřit a měli bychom zvážit přehodnocení diagnózy. Zamyslet bychom se měli zejména nad klinickou anamnézou, vzorcem svalové slabosti, nálezy ze svalové biopsie a rodinnou anamnézou. Někdy může být nutné diagnostickou svalovou biopsii opakovat [16,17,18,19]. Je li diagnóza znovu potvrzena, můžeme empiricky využít následujících léčiv [16,17,18,19,20,22]: 1. Cyklofosfamid: Není jisté, zda u polymyozitidy a dermatomyozitidy účinkuje, ovšem u pacientů s intersticiálním plicním postižením a s klinicky těžkou myopatií nereagující na jiná farmaka můžeme cyklofosfamid aplikovat jednou měsíčně po dobu šesti měsíců, a to v dávkách 0,7 1 g/m 2 intravenózně. 2. Kalcineurinové inhibitory (jiné než cyklosporin): Do této kategorie spadají tacrolimus a rapamycin. Tacrolimus dříve známý jako FK 506 se od cyklosporinu strukturálně liší, ačkoli oba selektivně inhibují transkripci cytokinů, zejména IL 2. Tacrolimus se jeví jako účinný u některých závažných případů polymyozitidy, především je li spojena s intersticiálním plicním postižením [28]. Rapamycin se váže na kinázu označovanou jako TOR (target of rapamycin) prostřednictvím FKBP (FK 506 binding protein); odlišuje se od tacrolimu a cyklosporinu, protože neinhibuje kalcineurin ani transkripci cytokinů, nýbrž brání translaci mrna pro cytokiny zapojené do signalizace T lymfocytů. Vyslovili jsme názor, že rapamycin by mohl být s nadějí na úspěch experimentálně vyzkoušen u IBM, neboť ovlivňuje nejen zánět, ale i hromadění chybně poskládaných proteinů. Rapamycin konkrétně ovlivňuje lymfocyty T a B a cytokiny; inhibuje cyklin dependentní kinázu 5 a akumulaci alfa B krystalinu; navozuje také autofagii urychlující odstraňování abnormálních proteinových shluků a amyloidu z organismu [2,4,18 ]. 3. Nová biologická léčiva ve formě monoklonálních protilátek nebo fúzních proteinů jsou cílena na následující: a) B lymfocyty: Na tyto buňky působí rituximab monoklonální protilátka proti CD20 způsobující depleci cirkulujících B lymfocytů, dále ocrelizumab jeho humanizovaná verze a látky namířené proti růstovým faktorům B lymfocytů, k nimž patří faktor aktivující B lymfo cyty a ligand navozující jejich proliferaci [29]. Na trhu je v současné době pouze rituximab. Na základě řady zpráv (ne však kontrolované studie) lze říci, že rituximab v dávce 375 mg/m 2 jednou týdně po dobu čtyř týdnů nebo v dávce 2 g (rozdělené do dvou po 1 g podaných infuzně v odstupu dvou týdnů) může účinkovat u některých pacientů s dermatomyozitidou, polymyozitidou a autoimunitní nekrotizující myopatií, pokud jsou tato onemocnění rezistentní vůči jiným terapeutickým postupům [15,30,31,32 ]. Curr Opin Neurol/CZ 2013; 4:

14 Rezistence vůči steroidům u myozitid Dalakas b) T lymfocyty: Hlavním farmakem v této rodině je mono klonální protilátka alemtuzumab (Campath ), namířená proti molekule CD52, jež vyvolává dlouhodobou depleci lymfocytů. Alemtuzumab byl zkoušen u jednoho nemocného s polymyozitidou [33] a u několika pacientů s IBM [34]. Je zapotřebí kontrolovaných studií. c) Migrace T lymfocytů: Nejvíce pozornosti v této kategorii farmak budí fingolimod léčivo bránící migraci T lymfocytů, jehož podávání má za následek zachytávání lymfocytů v lymfoidních orgánech. Je schválen pro léčbu roztroušené sklerózy a jeho zkusmé uplatnění u myozitidy lze označit vhodné [18,22]. d) Komplement: Monoklonální protilátka proti C 5 (eculizumab) brání tvorbě membranolytického komplexu a následné tvorbě prozánětlivých molekul. Eculizumab, schválený pro léčbu paroxysmální hemoglobinurie, by byl ideálním farmakem pro terapii dermatomyozitidy onemocnění zprostředkovaného komplementem. e) TNFα: Dostupní jsou antagonisté TNFα schválení pro léčbu revmatoidní artritidy, tedy: fúzní protein receptoru pro TNFα etanercept (Enbrel ), chimérická monoklonální protilátka proti TNFα infliximab (Remicade ) a humanizovaný antagonista TNFα adalimumab (Humira ). Tato léčiva byla v nekontrolovaných studiích zkoušena u některých pacientů s polymyozitidou, dermatomyozitidou a IBM, přičemž jejich přínos je omezený [35,36]. f) O podávání antagonisty receptoru pro IL 1 (anakinra), schváleného pro léčbu revmatoidní artritidy, můžeme uvažovat u polymyozitidy, dermatomyozitidy či IBM. g) Celulární adheze: Nejvhodnějším léčivem v této kategorii je natalizumab, namířený proti α4β1 integrinu (VLA 4) na leukocytech, přičemž tento integrin je klíčovou molekulou z hlediska adheze a transmigrace T lymfo cytů. Natalizumab, schválený pro léčbu roztroušené sklerózy, je rozumné vyzkoušet u závažných případů polymyozitidy, dermatomyozitidy a IBM pokud budou vyvráceny obavy z bezpečnosti tohoto léčiva, jež vyvstaly v souvislosti s léčbou roztroušené sklerózy [16,18 ]. LÉČBA MYOZITIDY S INKLUZNÍMI TĚLÍSKY ÚSKALÍ A PERSPEKTIVY IBM je komplexní porucha, neboť u ní zřejmě od počátku koexistují dva patologické procesy primární cytotoxicita zprostředkovaná T lymfocyty a degenerativní proces, v jehož důsledku se uvnitř vláken nenapadených T lymfocyty hromadí vakuoly a chybně poskládané proteiny související s amyloidem [2 4,12,13]. Tato kombinace zánětu a degenerace vedla k obavám, že degenerativní složka onemocnění oslabí reaktivitu na imunoterapii [12,13,18 ] IBM totiž vykazuje relativní rezistenci vůči běžně podávaným imunoterapeutickým léčivům, jako jsou kortikosteroidy, methotrexat, cyklosporin, azathioprin, mykofenolát nebo IVIG. Na tato léčiva sice může zpočátku po krátkou dobu do jisté míry reagovat až 30 % pacientů [2 4, 5,6,12,37,38], ovšem poté onemocnění dále progreduje a veškerá léčba je patrně bez účinku. Terapeuticky relevantní je nedávné zjištění, že zánětlivý a degenerativní proces se vzájemně ovlivňují; toto zjištění vychází z pozorování toho, že stálá stimulace svalových buněk zánětlivými cytokiny podporuje expresi a akumulaci amyloidu a chybně poskládaných proteinů [39,40]. V souladu s uvedeným byla vyslovena domněnka, že razantní léčebné strategie namířené proti zánětu mohou u IBM potlačovat degeneraci svalstva a navodit stabilizaci onemocnění. Na základě zmíněné hypotézy byla uspořádána malá studie s cílem potvrdit daný koncept. V uvedené studii bylo zjišťováno, zda alemtuzumab humanizovaná monoklonální protilátka vyvolávající dlouhodobé snížení počtu periferních lymfocytů může též snižovat počty endomysiálních T lymfocytů v opakovaných svalových biopsiích a zda dokáže měnit přirozený vývoj onemocnění [34]. V této nekontrolované studii alemtuzumab vskutku významně snižoval počty endomysiálních T lymfocytů, potlačoval tvorbu některých molekul souvisejících s degenerací a zpomalil progresi onemocnění po dobu šesti měsíců [34]. Ačkoli nedošlo ke statisticky významnému zvětšení svalové síly, na základě této malé studie se domýšlíme, že nová léčiva zajišťující setrvalé potlačení endomysiálního zánětu mohou zpomalovat akumulaci některých molekul souvisejících s degenerací, což může vést ke klinické stabilizaci onemocnění. Pro léčbu IBM mohou být nejvhodnější léčiva, která zároveň potlačují zánět i akumulaci stresoru či molekul souvisejících s β amyloidem. Jedním z uvedených léčiv, které prosazujeme do budoucích studií, je rapamycin jak již bylo uvedeno výše, vykazuje totiž souběžný vliv na degenerativní i zánětlivé procesy [2,4,18 ]. Vzhledem k tomu, že IBM se vyvíjí pozvolna a začíná nenápadně, je v době, kdy pacienti vyhledají lékařskou pomoc, často již vyjádřena značná svalová slabost a atrofie, přičemž pokročilá degenerace bývá patrná i v klinicky dosud neoslabených svalech [2,4,18 ]. Léčba by proto měla být zahájena velmi záhy, než dojde ke spuštění degenerativní kaskády. Uvedený koncept nachází oporu v pozorování, že časná léčba pacientů s histologickou IBM, u kterých se dosud nerozvinul klinický fenotyp IBM, může vyústit v úplnou remisi, jak dokládají dvě následující kazuistiky. První se týká rychle progredujícího onemocnění u pacienta s dermatomyozitidou, který vykazoval patologické rysy typické pro IBM, ovšem u kterého bylo imunoterapií dosaženo úplné remise [41]; druhá se vztahuje k naší pacientce s rychle progredující proximální myopatií, u níž bylo vysloveno klinické podezření na polymyozitidu, zatímco bioptický nález odpovídal IBM; i u této pacientky byla navozena úplná remise podáváním prednisonu a mykofenolátu. Podobné případy byť ojedinělé nás utvrzují v pojetí, podle něhož může intenzivní zánět spouštět či podporovat typické patologické rysy IBM a časná léčba cílená na dysimunitu může zabránit rozvoji klinického fenotypu. ZÁVĚR Díky pokrokům v imunobiologii myozitid byly odhaleny cíle budoucí léčby. Naléhavě ovšem potřebujeme nástroje, které by nám umožnily lépe posuzovat a monitorovat léčebnou odpověď. IBM nadále představuje výzvu a rozděluje vědce i klinické lékaře na dva tábory, z nichž jeden považuje za nejslibnější léčiva namířená proti degeneraci, zatímco druhý věří v časné zahájení vysoce účinné léčby dysimunity. Ačkoli pomyslná porota zatím tento spor nerozhodla, nedávné poznatky o vzájemném ovlivňování zánětlivých a degenerativních procesů podpořily koncept, podle něhož mohou razantní protizánětlivé strategie potlačovat degeneraci svalstva a navozovat stabilizaci onemocnění. Ve snaze 12 Curr Opin Neurol/CZ 2013; 4:9 13

15 Rezistence vůči steroidům u myozitid Dalakas zpomalit progresi IBM bychom jako nejsmysluplnější zřejmě měli prosazovat léčiva, která zároveň potlačují zánět i akumulaci stresoru a molekul souvisejících s β amyloidem. Prohlášení Autor děkuje mnoha svým klinickým i vědeckým spolupracovníkům, kteří mu během let pomáhali v péči o pacienty s myozitidami i se souvisejícími laboratorními výzkumy. Děkuje rovněž pacientům, kteří se velkoryse zapojili do jeho studií před několika lety, kdy pracoval v National Institutes of Health. Zpracování tohoto přehledového článku nebylo nijak přímo financováno. Autor obdržel honoráře za přednášky na dané téma a od společností Novartis, Octapharma, Talecris/Grifols rovněž obdržel odměny za účast v řídicích výborech, které rozhodovaly o uspořádání studií zaměřených na autoimunitní neuropatie. Střet zájmů Autor neuvedl žádný střet zájmů. Odkazy a doporučená literatura Zvláště významné práce zveřejněné během roku přípravy tohoto přehledového článku jsou označeny takto: = významné, = mimořádně významné. 1. Dalakas MC. Polymyositis, dermatomyositis and inclusion body myositis. N Engl J Med 1991; 325: Dalakas MC. Pathophysiology of inflammatory and autoimmune myopathies. Presse Med 2011; 40(4 Pt 2):e Aktuální přehled patogenetických mechanismů, jež se uplatňují u myozitid. 3. Dalakas MC. An update on inflammatory and autoimmune myopathies. Neuropathol Appl Neurobiol 2011; 37: Přehled histologie a imunopatologie myozitid. 4. Dalakas MC. Inflammatory muscle diseases: a critical review on pathogenesis and therapies. Curr Opin Pharmacol 2010; 10: Vyvážený přehled imunopatogeneze a léčby myozitid. 5. Mastaglia FL, Phillips BA. Idiopathic inflammatory myopathies: epidemiology, classification and diagnostic criteria. Rheum Dis Clin North Am 2002; 28: Dalakas MC, Karpati G. The inflammatory myopathies. In: Karpati G, Hilton Jones D, Bushby K, Griggs RC, editors. Disorders of voluntary muscle, 8th ed. Cambridge, UK: Cambridge University Press; pp Engel AG, Hohlfeld R, Banker BQ. In: Engel AG, Franzini Armstrong C, editors. Myology, 3rd ed. New York: McGraw Hill; pp Kissel JT, Mendell JR, Rammohan KW. Microvascular deposition of complement membrane attack complex in dermatomyositis. N Engl J Med 1986; 314: Dalakas MC. Sporadic inclusion body myositis: diagnosis, pathogenesis and therapeutic strategies. Nat Clin Pract Neurol 2006; 2: Dalakas MC. Mechanisms of disease: signaling pathways and immunobiology of inflammatory myopathies. Nat Clin Pract Rheumatol 2006; 2: Wiendl H, Hohlfeld R, Kieseier BC. Immunobiology of muscle: advances in understanding an immunological microenvironment. Trends Immunol 2005; 26: Needham M, Mastaglia FL. Inclusion body myositis: current pathogenetic concepts and diagnostic and therapeutic approaches. Lancet Neurol 2007; 6:7; Askanas V, Engel WK, Nogalska A. Inclusion body myositis: a degenerative muscle disease associated with intra muscle fiber multiprotein aggregates, proteasome inhibition, endoplasmic reticulum stress and decreased lysosomal degradation. Brain Pathol 2009; 19: Benveniste O, Drouot L, Jouen F, et al. Correlation of antisignal recognition particle auto antibody levels with creatine kinase activity in patients with necrotizing myopathy. Arthritis Rheum 2011; 63: Bylo zjištěno, že u autoimunitní nekrotizující myopatie s protilátkami proti SRP koncentrace těchto protilátek korelují s druhotnými ukazateli aktivity onemocnění. Autoři v článku probírají užitečnost monitorování koncentrací autoprotilátek proti SRP u léčených pacientů. 15. Valiyil R, Casciola Rosen L, Hong G, et al. Rituximab therapy for myopathy associated with antisignal recognition particle antibodies: a case series. Arthritis Care Res (Hoboken) 2010; 62: Šest z osmi pacientů trpících autoimunitní nekrotizující myopatií s protilátkami proti SRP, která neodpovídala na standardní imunosupresivní léčbu, zareagovalo na rituximab nárůstem svalové síly hodnocené manuálně nebo poklesem koncentrací kreatinkinázy, a to již za dva měsíce po léčbě. U tří pacientů odpověď přetrvávala po dobu měsíců. Koncentrace protilátek poklesly, což naznačuje, že v patogenezi zmíněné myopatie mohou hrát jistou úlohu B lymfocyty a protilátky proti SRP. 16. Dalakas MC. Advances in the treatment of myositis. Nat Rev Rheumatol 2010; 6: Dalakas MC. Therapeutic targets in patients with inflammatory myopathies: Present approaches and a look to the future. Neuromuscul Disord 2006; 16: Dalakas MC. Immunotherapy of inflammatory myopathies: practical approach and future prospects. Curr Treat Options Neurol 2011; 13: Přehled aktuálních a budoucích možností imunoterapie myozitid. 19. Dalakas MC. Therapeutic advances and future prospects in immune mediated inflammatory myopathies. Ther Adv Neurol Disord 2008; 1: Mastaglia FL, Phillips BA, Zilko PJ. Treatment of inflammatory myopathies. Muscle Nerve 1997; 20: van de Vlekkert J, Hoogendijk JE, de Haan RJ, et al. Oral dexamethasone pulse therapy versus daily prednisolone in sub acute onset myositis, a randomised clinical trial. Neuromuscul Disord 2010; 20: V multicentrické dvojitě zaslepené randomizované kontrolované klinické studii zahrnující 62 pacientů sledovaných po dobu 18 měsíců bylo zjištěno, že pulsní perorální léčba vysokými dávkami dexamethasonu nebyla v rámci první linie léčby idiopatických myozitid úspěšnější než každodenní podávání prednisolonu. 22. Wiendl H. Idiopathic inflammatory myopathies: current and future therapeutic options. Neurotherapeutics 2008; 5: Dagher R, Desjonquères M, Duquesne A, et al. Mycophenolate mofetil in juvenile dermatomyositis: a case series. Rheumatol Int 2012; 32: V malé nekontrolované sérii kazuistik vzrostla svalová síla u šesti z osmi pacientů trpících juvenilní dermatomyozitidou po několika měsících léčby mofetil mykofenolátem. Toto léčivo bylo podle hodnocení autorů dobře snášeno a zdálo se, že umožňuje určité snížení dávek steroidů. 24. Dalakas MC, Illa I, Dambrosia JM, et al. A controlled trial of high dose intravenous immunoglobulin infusions as treatment for dermatomyositis. N Engl J Med 1993; 329: Mastaglia FL, Phillips BA, Zilko PJ. Immunoglobulin therapy in inflammatory myopathies. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1998; 65: Dalakas MC. Intravenous immunoglobulin in autoimmune neuromuscular diseases. JAMA 2004; 291: Danieli MG, Pettinari L, Moretti R, et al. Subcutaneous immunoglobulin in polymyositis and dermatomyositis: a novel application. Autoimmun Rev 2011; 10: U sedmi žen trpících dermatomyozitidou a reagujících na IVIG byla zvolena subkutánní aplikace imunoglobulinů místo intravenózního podání. U všech pacientek byla zaznamenána příznivá klinická odpověď se zlepšením kvality života a bez relapsů, přičemž sledovány byly po dobu 14 ± 4 měsíců; u třech nemocných bylo možno vysadit imunosupresiva a snížit každodenní udržovací dávku prednisonu. Jde o slibný nový způsob aplikace IgG pacientům, kteří nesnášejí IVIG nebo upřednostňují infuzi v domácím prostředí. Citované výsledky vyžadují provedení kontrolované studie. 28. Oddis CV, Sciurba FC, Elmagd KA, et al. Tacrolimus in refractory polymyositis with interstitial lung disease. Lancet 1999; 353: Dalakas MC. B cells as a therapeutic target in autoimmune neurological disorders. Nat Clin Pract Neurol 2008; 4: Levine TD. Rituximab in the treatment of dermatomyositis: an open label pilot study. Arthritis Rheum 2005; 52: Chung L, Genovese MC, Fiorentino DF. A pilot trial of rituximab in the treatment of patients with dermatomyositis. Arch Dermatol 2007; 143: Kosmidis M, Dalakas MC. Practical considerations on the use of rituximab in autoimmune neurological disorders. Ther Adv Neurol Disord 2010; 3: Pěkný přehled zabývající se uplatněním rituximabu v neurologii, a to včetně léčby myozitid; vychází z literatury a ze zkušeností autorů. 33. Thomson B, Corris P, Miller JAL, Cooper RG. Alemtuzumab (Campath) in the treatment of refractory polymyositis. J Rheumatol 2008; 35: Dalakas MC, Rakocevic G, Schmidt J, et al. Effect of alemtuzumab (Campath 1 H) in patients with inclusion body myositis. Brain 2009; 132: Hengstman GJ, van den Hoogen FH, Barrera P, et al. Successful treatment of dermatomyositis and polymyositis with antitumor necrosis factor alpha: preliminary observations. Eur Neurol 2003; 50: Labioche I, Liozon E, Weschler B, et al. Refractory polymyositis responding to infliximab: extended follow up. Rheumatology (Oxford) 2004; 43: Dalakas MC, Sonies B, Dambrosia J, et al. Treatment of inclusion body myositis with IVIg: a double blind, placebo control study. Neurology 1997; 48: Cherin P, Pelletier S, Teixeira A, et al. Intravenous immunoglobulin for dysphagia of inclusion body myositis. Neurology 2002; 58: Schmidt J, Barthel K, Wrede A, et al. Interrelation of inflammation and APP in sibm: IL 1 beta induces accumulation of beta amyloid in skeletal muscle. Brain 2008; 131: Dalakas MC. Interplay between inflammation and degeneration: using inclusion body myositis to study neuroinflammation. Ann Neurol 2008; 64: Layzer R, Lee HS, Iverson D, Margeta M. Dermatomyositis with inclusion body myositis pathology. Muscle Nerve 2009; 40: Curr Opin Neurol/CZ 2013; 4:

16 Myastenie a nervosvalové spojení Nils E. Gilhus a,b Účel přehledu Mezi myastenické syndromy patří různé poruchy nervosvalového spojení, které mají velmi často dobře popsaný autoimunitní či patologický podklad. Nový pohled na tyto poruchy nám nejen odhaluje funkci normálního nervosvalového přenosu, ale také přináší vodítka pro léčbu, která může být individuálně šitá na míru na patofyziologickém základě. Nové poznatky Pacienty s myasthenia gravis a s kongenitálními myastenickými syndromy je třeba rozdělit do různých podskupin. Nové skupiny představují myasthenia gravis s protilátkami s nízkou afinitou k receptoru pro acetylcholin (AChR) a myasthenia gravis s protilátkami proti postsynaptickému proteinu 4 spojenému s lipoproteinovým receptorem o nízké hustotě (Lrp4), vedle nichž stále máme podskupinu myasthenia gravis bez jakýchkoli vyšetřitelných protilátek. Podle nových odborných prací je z pohledu patologického mechanismu a doporučené léčby hodnocena myasthenia gravis s protilátkami proti svalově specifické kináze (MuSK) stejně tak jako AChR myasthenia gravis. Souhrn Myastenické syndromy a myasthenia gravis jsou dobře popsaná onemocnění. Jejich prognóza je obecně dobrá, až na paraneoplastický Lambertův Eatonův myastenický syndrom. Nicméně pacienti vyžadují dlouhodobou symptomatickou a imunosupresivní léčbu, při níž je třeba vyvažovat přítomné a možné nežádoucí účinky. Proto jsou zapotřebí nové, více selektivní způsoby léčby, především při těžkém, generalizovaném průběhu onemocnění. Potřebujeme průkazné, dobře kontrolované dlouhodobé studie, ale dříve než je v odborných publikacích popsána prokázaná účinnost nových metod léčby myasthenia gravis s důkazy vysoké úrovně, často musí být tyto metody zkoušeny u pacientů. Klíčová slova kongenitální myastenické syndromy, Lambertův Eatonův myastenický syndrom, myastenické syndromy, myasthenia gravis, neuromuskulární přenos, thymus ÚVOD Hlavním místem poškození při myastenii je nervosvalové spojení. Bez ohledu na příčinu a přesný mechanismus onemocnění je dominantním příznakem svalová slabost. Příčiny poruch nervosvalového spojení jsou především autoimunitní, genetické nebo toxické. Toxiny se mohou vázat jak presynapticky, tak postsynapticky a v humánní medicíně se používají v diagnostice i léčbě. Kongenitální myastenické syndromy jsou dědičné poruchy, při nichž je nervosvalový přenos narušen presynaptickým, synaptickým nebo postsynaptickým mechanismem. Byly objeveny nové mutace a stanoveny nové mechanismy vzniku slabosti, což zároveň objasnilo průběh fyziologického nervosvalového přenosu [1]. Tři hlavní autoimunitní poruchy představují myasthenia gravis, Lambertův Eatonův myastenický syndrom (LEMS) a neuromyotonie. U všech těchto poruch jsou dobře popsány patogenetické autoprotilátky. U myasthenia gravis a LEMS je pro pochopení patogeneze a výběr optimální léčby důležité pacienty správně zařadit do podskupin. V bělošské populaci byla podle nových studií na základě validovaných registrů stanovena prevalence myasthenia gravis na 140 pacientů na 1 milion obyvatel s roční incidencí kolem 15 na 1 milion [2,3]. U starší populace incidence tohoto onemocnění patrně stoupá [4]. Podle nejpřesnějších údajů z Nizozemska činí prevalence LEMS 2 na 1 milion a roční incidence 0,5 na 1 milion [5,6]. Kongenitální myastenické syndromy jsou vzácné. Spolehlivé epidemiologické údaje z dobře charakterizovaných souborů nejsou k dispozici. Tento přehledový článek je zaměřen pouze na autoimunitní poruchy nervosvalového spojení. AUTOPROTILÁTKY NA NERVOSVALOVÉ PLOTÉNCE Myasthenia gravis je způsobena autoprotilátkami proti acetyl cholinovým receptorům (AChR) na postsynaptické a Oddělení klinické medicíny, Univerzita v Bergenu, a b Oddělení neurologie, Fakultní nemocnice Haukeland, Bergen, Norsko Adresa pro korespondenci: Nils E. Gilhus, Department of Neurology, Haukeland University Hospital, 5021 Bergen, Norway E mail: nils.gilhus@helse bergen.no Myasthenia and the neuromuscular junction Curr Opin Neurol 2012; 25: Wolters Kluwer Health Lippincott Williams & Wilkins 14 Curr Opin Neurol/CZ 2013; 4:14 19

17 Myastenie a nervosvalové spojení Gilhus Klíčové body Samostatné podskupiny myasthenia gravis představují MuSK myasthenia gravis, Lrp4 protein myasthenia gravis a myasthenia gravis s protilátkami proti AChR s nízkou afinitou. Optimální léčba myasthenia gravis závisí na zařazení pacienta s myasthenia gravis do správné podskupiny. Jako účinný prostředek pro léčbu těžké myasthenia gravis byl vyvinut rituximab. Dvě výborné metody léčby akutních a závažných exacerbací myasthenia gravis představují plazmaferéza a intravenózní podávání imunoglobulinů. Pacienti s myasthenia gravis mají normální prognózu, co se týče délky života. membráně. Degradaci membránových AChR zesiluje jejich vzájemná vazba vyvolaná protilátkami. Na slabosti se podílí blokáda vazby ligandu protilátkami a degradace AChR vyvolaná komplementem. Běžnými vyšetřeními detekujeme protilátky proti AChR u 85 % pacientů s myasthenia gravis. U pacientů se symptomatickou svalovou slabostí je detekce protilátek absolutně specifická pro autoimunitní myasthenia gravis. V roce 2008 se zjistilo, že přibližně jedna polovina pacientů s myasthenia gravis bez známých protilátek má protilátky proti AChR s nízkou afinitou [7]. K vyšetření protilátek byl použit test využívající buňky s podjednotkami AChR a rapsyn, při němž se antigeny AChR hustě shlukují a exprimují na buněčné membráně. Tyto protilátky proti AChR s nízkou afinitou byly in vitro patogenní a byly spojeny s patologií thymu stejně tak jako protilátky proti AChR, které lze detekovat komerčně dostupnými rutinními diagnostickými testy. Výhodou nového fluorescenčního imunoprecipitačního testu s použitím acetylcholinu značeného fluorescenčním proteinem je nezávislost na radioaktivitě [8 ]. Avšak jeho senzitivita nebyla lepší než u standardních testů a zklamáním bylo, že tato metoda neváže protilátky proti AChR s nízkou afinitou. Podíl pacientů s myasthenia gravis, kteří mají protilátky proti svalově specifické kináze (muscle specific kinase, MuSK), se pohybuje v rozmezí 1 10 %, se značnou zeměpisnou proměnlivostí. Anti MuSK protilátky jsou poměrně časté ve středomořských zemích a v Indii [9,10], středně časté v Číně a USA a velmi vzácné v severní Evropě, kde v norské populaci o 5 milionech obyvatel byli identifikováni pouze tři pacienti, z toho dva běloši (nepublikováno). V nedávno publikované studii s dlouhodobým sledováním 110 pacientů s MuSK myasthenia gravis v Itálii a USA bylo zjištěno, že celých 85 % pacientů tvořily ženy [9]. Ke vzniku onemocnění došlo typicky ve čtvrté dekádě. V začátku byly přítomny vyrovnaně bulbární a okulární příznaky a u žádného z pacientů nezůstaly jen čistě okulární příznaky. Ty se nikdy nevyskytly pouze u 5 % pacientů. U většiny pacientů mělo onemocnění akutní začátek, rychlou progresi a exacerbace během léčby. Dlouhodobé výsledky byly srovnatelné s AChR myasthenia gravis, avšak terapeutická odpověď na inhibitory acetylcholinesterázy byla obecně slabá. MuSK je transmembránová tyrozinkináza o hmotnosti 100 kda, která je nezbytná pro utváření a udržování nervosvalového spojení, včetně shlukování AChR. Exprese, aktivace a přeměna MuSK jsou regulovány signály ze zakončení motorického nervu [11]. MuSK vytváří proteinové komplexy spolu se svým koreceptorem vázajícím agrin a s některými cytoplazmatickými proteiny. Na experimentálních zvířecích modelech s aktivními i pasivními anti MuSK protilátkami byl potvrzen autoimunitní mechanismus onemocnění. Anti MuSK IgG protilátky snižují MuSK na postsynaptické membráně, rozdělují shluky AChR a vedou k oddálení nervového zakončení s typickou doprovodnou svalovou slabostí [11,12]. Zachování hustoty AChR na nervosvalové ploténce u dospělého je patrně závislé na interakci mezi MuSK a AChR. Lidské protilátky proti MuSK nemají přímý účinek na expresi AChR na povrchu buněk [13], ale aktivní i pasivní imunizace vede k nedostatku AChR. Autoprotilátky proti MuSK brání vazbě kolagenu Q na MuSK in vitro i in vivo, ale neblokují vazbu agrin protein 4 spojený s lipoproteinem o nízké hustotě (low density lipoprotein receptor related protein 4, Lrp4) MuSK [14 ]. Tato blokáda by mohla vysvětlovat narušené shlukování AChR. V experimentální situaci způsobují anti MuSK protilátky svalovou slabost a přerušení nervosvalového spojení. K tomu dochází i nezávisle na komplementu [15]. Význam MuSK pro neuromuskulární přenos se neukazuje jen u autoimunitní myasthenia gravis s autoprotilátkami proti MuSK, ale také u defektu genu pro MuSK, který je příčinou kongenitálních myastenických syndromů. Příčina selektivního postižení jednotlivých svalů u syndromů spojených s MuSK není známa. Ukázalo se však, že jednotlivé svaly se mohou lišit v expresi synaptických molekul a v senzitivitě vazby agrin Lrp4 MuSK. V jedné nové práci bylo uvedeno, že kosterní svaly v dospělosti exprimují různé koncentrace MuSK, což je spojeno se schopností tvořit shluky AChR [16 ]. U myší byly vůči poruchám MuSK relativně rezistentní svaly s největší expresí MuSK. V ultrastrukturálních studiích svalových biopsií byly u pacientů s MuSK myasthenia gravis prokázány myopatické změny s úbytkem myofibril a s abnormalitami mitochondrií [17]. Tyto nálezy se lišily od nálezů u AChR myasthenia gravis, kde byla výraznější neurogenní atrofie. Není známo, zda se liší ultrastrukturální abnormality ve svalech s klinickým postižením a bez něj. Rutinními testy nelze detekovat anti AChR ani anti MuSK protilátky u všech pacientů s klinicky typickou myasthenia gravis. I po otestování speciálními metodami na protilátky s nízkou afinitou a po vyloučení pacientů s mírnými nebo jen okulárními příznaky nám zůstanou někteří pacienti s typickou myasthenia gravis. Klinické a experimentální údaje jasně dokazují, že i tito pacienti trpí onemocněními způsobenými protilátkami. Higuchi a spol. [18] rozpoznali nový, důležitý antigenní cíl na nervosvalové ploténce Lrp4. U devíti z 300 pacientů s myasthenia gravis negativní na protilátky proti AChR odhalili protilátky proti Lrp 4. S pomocí transfektovaných buněk byla jako antigen použita celá extracelulární část Lrp4. Anti Lrp4 protilátky se nevyskytovaly u AChR myasthenia gravis ani u LEMS. Avšak u tří pacientů byly přítomny anti MuSK i anti Lrp4 protilátky. Všech devět pacientů s pozitivním nálezem mělo různě závažnou, generalizovanou myasthenia gravis se současným postižením okulárním, bulbárním a končetin. U žádného z nich nebyl zjištěn thymom. Nebyla podána informace o hyperplazii thymu nebo thymekto Curr Opin Neurol/CZ 2013; 4:

18 Myastenie a nervosvalové spojení Gilhus Většina pacientů s myasthenia gravis má hyperplazii thymu nebo thymom a u velké části pacientů s hyperplazií vede provedení thymektomie ke klinickému zlepšení. U pacientů s myasthenia gravis s pozdním nástupem bývá thymus překvapivě normální, a patogeneze je tak pravděpodobně odlišná, ačkoli protilátky proti AChR a MuSK jsou stejné jako u nemocných s hyperplazií thymu nebo s thymomem. U MuSK myasthenia gravis a Lrp4 myasthenia gravis ne byla nalezena porucha thymu. U pacientů s hyperplazií thymu jsou v něm kromě chronického zánětu také aktivovány složky vrozené imunity [36]. Za pozornost stojí regulátor autoimunity (auto immune regulator, AIRE), protože není exprimován na buňkách thymomu a u 30 % pacientů s thymomem dojde k rozvoji myasthenia gravis. AIRE zvyšuje toleranci vůči autoimunitě. Porucha exprese AIRE v thymu je spojena se změnami v cyto kinových autoprotilátkách v krevním oběhu [37,38]. Experimentálně byla v patogenezi myasthenia gravis zvažována spojitost mezi AIRE a regulačními T lymfocyty [39]. Kromě paraneoplastického mechanismu u myasthenia gravis s thymomem nebyla jiná příčina pro myastenii nalezena. Již několik desítek let se spekuluje o tom, že spouštěcím faktorem může být virová infekce, avšak ani při rozsáhlých výzkumech nebyla nalezena žádná virová infekce spojená s myasthenia gravis. Nebyly odhaleny ani systémové známky, ani přítomnost virů v thymu. V roce 2010 však Cavalcante a spol. [40] ve své práci informovali o průkazu aktivní infekce virem Epsteina Barrové (EBV) při vyšetření 17 thymů u myasthenia gravis. Přítomnost viru byla zaznamenána nejen v thymech s hyperplazií, ale i v orgánech v involuci. EBV byl prokázán hybridizací in situ pro detekci malých RNA, dále imunohistochemicky a pomocí polymii. Anti Lrp4 protilátky těchto pacientů inhibovaly vazbu agrinu na Lrp4. Patogenicita těchto autoprotilátek může tedy být způsobena inhibicí vazby agrin Lrp4 MuSK. Tyto anti Lrp4 byly dosud vyšetřovány jen v této jedné populaci pacientů, kde byly nalezeny pouze u 3 % pacientů s myasthenia gravis bez AChR. Pacienti s myasthenia gravis mají často širší autoprotilátkovou odpověď proti svalům, která je namířena také proti proteinům mimo nervosvalové spojení. Nejlépe popsanými cíli těchto protilátek jsou ryanodinový receptor a titin, což jsou oba zástupci intracelulárních svalových proteinů. U japonských pacientů s těžkou, generalizovanou mysthenia gravis byly před několika lety popsány jako nový cíl protilátek napěťově řízené draslíkové kanály ve svalech [19]. Nyní je již potvrzeno, že se tyto anti Kv1.4 protilátky vyskytují v populaci s myasthenia gravis častěji [20]. Dosud nemáme důvod předpokládat, že by se tyto autoprotilátky namířené mimo svalovou ploténku patogeneticky přímo podílely na myastenii, ale jejich přítomnost bývá obvykle spojena se závažnějším průběhem tohoto onemocnění [21]. Příčinou LEMS jsou autoprotilátky proti presynaptickým napěťově řízeným kalciovým kanálům (voltage gated calcium channel, VGCC). Tyto protilátky mají u pacientů se svalovou slabostí téměř 100% specificitu a 85% senzitivitu [6]. Tyto autoprotilátky jsou namířeny především proti kanálu podtypu Ca v 2.1 na zakončeních axonů motorických i autonomních, ale mohou reagovat také s podtypem Ca v 2.2 [22]. Hlavním úkolem je u LEMS rozpoznat pacienty s malobuněčným karcinomem plic (small cell lung carcinoma, SCLC) s paraneoplastickým LEMS [23]. U paraneoplastického LEMS se častěji než u LEMS bez SCLC vyskytují protilátky proti proteinům SOX ( SRY like high mobility group box ), které představují ukazatel pro SCLC [24]. Nezávisle na typu SCLC se pacienti s LEMS odlišují od kontrolních osob v glykosylaci IgG části Fc [25]. Existují zatím neprokázané domněnky, že to může být důležité pro závažnost a kolísání projevů onemocnění. IMUNITA BEZ SPOJENÍ S PROTILÁTKAMI Myasthenia gravis je onemocnění způsobené autoprotilátkami proti membránovým proteinům postsynaptického nervo svalového spojení, avšak neexistuje jasná korelace mezi koncentrací autoprotilátek nebo specificitou epitopu se závažností onemocnění, a to ani při porovnání různých pacientů, ani u jednoho pacienta v průběhu jeho onemocnění. Pro mysthenia gravis jsou typické patologické změny thymu. Ten reguluje reaktivitu T lymfocytů, které se podílejí na patogenezi myasthenia gravis. Svou úlohu u autoimunitních onemocnění hrají matrixové metaloproteinázy a proteiny tepelného šoku a jejich imunoregulační vlastnosti. Při myasthenia gravis jsou zvýšené koncentrace některých matrixových metaloproteináz [26] i koncentrace proteinů tepelného šoku [27,28]. Dále není u mysthenia gravis neobvyklá infiltrace kosterních svalů mononukleárními zánětlivými buňkami, především T lymfocyty. Tato infiltrace může být ukazatelem nejen polymyozitidy [29], ale také imunitně zprostředkované zánětlivé myopatie rippling muscle disease [30]. Slabost u těchto svalových onemocnění lze obtížně odlišit od probíhající myasthenia gravis. Autoprotilátky zamířené na proteiny mimo nervosvalové spojení u myasthenia gravis zkříženě reagují s myokardem. U pacientů s myasthenia gravis nebývá vzácná infiltrace myokardu mononukleárními zánětlivými buňkami [31], především při myasthenia gravis s pozdním nástupem a ve spojení s thymomem [29]. Bylo publikováno několik případů těžké, jinak nevysvětlitelné kardiomyopatie v souvislosti s myasthenia gravis, která odpovídala na imunosupresivní léčbu [32]. Nedávno byla hlášena vysoká četnost závažných srdečních komplikací při plazmaferéze u pacientů s myasthenia gravis z celonárodní databáze hospitalizovaných pacientů v USA [33]. Tyto komplikace byly hlášeny u 12 % z 870 pacientů s myasthenia gravis, kteří byli léčeni během prvních dvou dní hospitalizace, a u 25 % ze 183 pacientů, kteří podstoupili plazmaferézu později. Autoři se domnívají, že překvapivě vysoká četnost srdečních komplikací mohla být ve skutečnosti důsledkem srdeční autoimunity u myasthenia gravis. Toto vysvětlení podporuje i nedávný objev poruchy autonomní kontroly srdečních funkcí u pacientů s myasthenia gravis a thymomem, způsobené zejména poškozením parasympatiku [34 ]. U skupiny pacientů s myasthenia gravis bez onemocnění srdce byla již dříve prokázána porucha funkce myokardu odpovídající na podávání pyridostigminu [35]. Proto by měli být pacienti s generalizovanou a závažnou myasthenia gravis, především ti starší a s rozsáhlejší autoimunitní reaktivitou proti svalům, sledováni ohledně srdečních funkcí. THYMUS A MYASTHENIA GRAVIS 16 Curr Opin Neurol/CZ 2013; 4:14 19

19 Myastenie a nervosvalové spojení Gilhus merázové řetězové reakce detekující virovou DNA a mrna [40]. Přítomnost EBV infekce v thymu u myasthenia gravis ale nebyla ve dvou nezávislých studiích z poslední doby potvrzena [41,42]. Závěrem obou těchto studií bylo, že přímou etiologickou úlohu EBV infekce thymu u myasthenia gravis nelze podpořit. Autoři původního článku ve své odpovědi sdělili, že tuto diskrepanci může vysvětlit rozdíl v senzitivitě, daný technologickými modifikacemi [43]. Dříve než bude možné uznat EBV nebo jiné infekce za etiologický faktor u myasthenia gravis, je třeba ještě tuto skutečnost potvrdit. Myasthenia gravis je autoimunitní onemocnění s jedinečnou spojitostí s hyperplazií thymu nebo s thymomem. Toto specifické spojení podporuje nedávné pozorování, že u pacientů s myasthenia gravis není výskyt souběžných autoimunitních onemocnění pravděpodobně ovlivněn thymektomií [44]. LÉČBA MYASTENIE V léčbě myasthenia gravis a dalších autoimunitních myastenických syndromů se obvykle kombinuje imunoaktivní a symptomatická terapie. U části pacientů s myasthenia gravis se provádí thymektomie. Důležitá může být fyzická aktivita, kontrola tělesné hmotnosti a úprava životosprávy. Konsensus ohledně léčby tak, jak byl publikován v nedávných doporučených postupech a přehledech [45,46], vede obvykle u pacientů s myasthenia gravis k dobrým až velmi dobrým funkčním výsledkům bez zvýšení mortality [47]. Dobrou symptomatickou léčbu představují u AChR myasthenia gravis inhibitory acetylcholinesterázy, zatímco u pacientů s MuSK myasthenia gravis vede podávání těchto léčiv ke klinickému zlepšení jen v 57 % [9]. Lékem první volby jsou u myasthenia gravis kortikosteroidy a azathioprin. I přes obavy z dlouhodobých nežádoucích účinků těchto léčiv se jejich rizika zdají být nízká. Při standardní léčbě nebylo prokázáno zvýšené riziko malignity ani infekcí. V nedávno publikované studii vycházející z britského registru překvapivě nebylo zjištěno zvýšené riziko zlomenin u pacientů s myasthenia gravis a užívání kortikosteroidů nemělo na toto riziko vliv [48]. Každopádně je třeba nalézt lepší způsob léčby myasthenia gravis, která by měla být účinnější v odstraňování chronické slabosti a akutních exacerbací, měla by způsobovat méně nežádoucích účinků a měla by být více specifická s ohledem na znalosti o patogenezi. Rituximab je chimérická monoklonální protilátka IgG1, která snižuje počet B lymfocytů. Mohla by být prospěšná u myasthenia gravis jakožto onemocnění zprostředkovaného protilátkami. Přibývá pozitivních publikovaných sdělení jak pro AChR myasthenia gravis, tak pro MuSK myasthenia gravis [49,50 ]. Příznivou odpověď vykazují nejméně dvě třetiny pacientů s těžkým, generalizovaným onemocněním, u nichž nebyla imunosupresiva v první linii léčby dostatečně účinná. Tento způsob léčby je patrně účinný především u MuSK myasthenia gravis. S ohledem na riziko vzniku progresivní multifokální leukoencefalopatie by měl být rituximab vyhrazen pro pacienty s těžkou, generalizovanou mysthenia gravis. Dosud nebyl stanoven přesný léčebný režim zahrnující optimální dávku, následné dlouhodobé sledování a kombinaci s jinými způsoby léčby. Pro léčbu myasthenia gravis mohou být dostatečné menší dávky a méně časté podávání s menším rizikem a také s nižšími náklady [51 ]. Zatím nebyly provedeny kontrolované studie hodnotící rituximab. Tacrolimus potlačuje na modelech onemocnění proliferaci T lymfocytů specifickou pro určitý antigen a inhibuje tvorbu protilátek. V nedávno publikované randomizované dvojitě zaslepené placebem kontrolované studii zahrnující 80 pacientů s myasthenia gravis mělo podávání tacrolimu v kombinaci s kortikosteroidy jen nepodstatný příznivý účinek [52 ]. V dříve provedených studiích s podobným uspořádáním hodnotících mofetil mykofenolát také nebyla prokázána přesvědčivá účinnost [53,54], ačkoli se tato látka stále považuje za jednu z možností léčby [45,46,55]. Tacrolimus kromě toho působí ještě na uvolňování kalcia ze sarkoplazmatického retikula svalových buněk zprostředkované ryanodinovým receptorem, což by mohlo teoreticky představovat výhodu u pacientů s myasthenia gravis s protilátkami proti ryanodinovému receptoru. Na téma léčby myasthenia gravis bylo provedeno jen málo kontrolovaných studií. To platí i pro léčiva široce používaná u jiných autoimunitních onemocnění. Jako léčba druhé volby u myasthenia gravis byl bez jakýchkoli kontrolovaných důkazů dosud doporučován methotrexat [45,46]. V nedávno publikované kontrolované studii zahrnující 24 pacientů s myasthenia gravis se ukázalo, že během dvouletého sledování byla účinnost methotrexatu stejná jako u azathioprinu v kombinaci s prednisonem [56 ]. Také snášenlivost těchto dvou způsobů léčby byla podobná. Ačkoli tato studie byla provedena jen na velmi malém souboru pacientů, mělo by se v současné době pravděpodobně pohlížet na methotrexat jako na zavedenou léčbu generalizované myasthenia gravis. U kongenitálních myastenických syndromů je důležitá symptomatická léčba. Při rozhodování o léčbě může napomoci rozpoznání přesného mechanismu onemocnění. Určitý účinek mají u většiny pacientů inhibitory acetylcholinesterázy a/nebo 3,4 diaminopyridin. U pacientů s mutací postsynaptické DOK7 zlepšují svalovou sílu β adrenergní léčiva, jako jsou efedrin a salbutamol [57,58 ]. Akutní exacerbace myasthenia gravis lze účinně léčit plazmaferézou nebo intravenózně podávanými imunoglobuliny (IVIG). V randomizované studii zahrnující 84 pacientů došlo při použití obou těchto postupů ke zlepšení stavu u stejného podílu pacientů (65 69 %) [59 ]. Doba trvání zlepšení i snášenlivost byly podobné. Méně podrobné údaje byly získány z rozsáhlé studie zahrnující pacientů z registru hospitalizovaných pacientů s myasthenia gravis v USA léčených buď plazmaferézou, nebo pomocí IVIG, které ukázaly podobné výsledky a komplikace v obou skupinách [59,60,61]. Tato studie nedokázala potvrdit klinický dojem, že u plazmaferézy je mírně vyšší odpovídavost na léčbu a poněkud rychlejší nástup účinku, ale také že jde o složitější postup s tendencí k závažnějším komplikacím. Z uvedené studie založené na registru USA vyplynul závěr, že léčba pomocí IVIG je snad výhodnější z ekonomického pohledu. Nedávno byl zveřejněn přehled o léčbě Lambertova Eatonova myastenického syndromu (LEMS) [6]. Jako symptomatická léčba se upřednostňuje 3,4 diaminopyridin, který blokuje presynaptické napěťově řízené draslíkové kanály. Doporučují se všechna imunosupresiva, jako jsou prednisolon, azathioprin, rituximab, mykofenolát, cyklosporin a intravenózní imunoglobuliny. V závažných případech se Curr Opin Neurol/CZ 2013; 4:

20 Myastenie a nervosvalové spojení Gilhus jako slibný jeví rituximab. U pacientů s paraneoplastickým LEMS je klíčová léčba základního nádorového onemocnění. ZÁVĚR Poruchy nervosvalového přenosu postihují různorodé skupiny pacientů. I u tak dobře definované chorobné jednotky, jakou je myasthenia gravis, je nezbytné určit přesnou podskupinu onemocnění, aby mohla být navržena optimální léčba konkrétního pacienta. Naše znalosti o MuSK myasthenia gravis se prohlubují, zatímco o myasthenia gravis s protilátkami proti AchR s nízkou afinitou, o Lrp4 myasthenia gravis a o myasthenia gravis negativní na autoprotilátky toho víme méně. K lepšímu pochopení mechanismu myasthenia gravis a snad i etiologie tohoto onemocnění by mělo přispět zkoumání thymu. Existuje podezření, ač neprokázané, na EBV infekci thymu, přičemž odpovědnou regulační molekulou uvnitř thymu by mohl být AIRE. Většina pacientů s myasthenia gravis dobře odpovídá na současnou léčbu. Pro nalezení nových slibných léčiv s vysokou terapeutickou specificitou je třeba uskutečnit další kontrolované studie, kterých zatím není dostatek. Jako účinný prostředek pro léčbu těžké, generalizované myasthenia gravis, která neodpovídá na standardní léčiva, jako jsou kortikosteroidy, azathioprin, methotrexat a cyklosporin A, byl vyvinut rituximab. V naléhavých situacích zůstávají výbornou volbou plazmaferéza a IVIG. Prohlášení Žádné. Střet zájmů Autor neuvedl žádný střet zájmů. Odkazy a doporučená literatura Zvláště významné práce zveřejněné během roku přípravy tohoto přehledového článku jsou označeny takto: = významné, = mimořádně významné. 1. Barisic N, Chaouch A, Müller JS, et al. Genetic heterogeneity and pathophysiological mechanisms in congenital myasthenic syndromes. Eur J Pediatr Neurol 2011; 15: Heldal AT, Owe JF, Gilhus NE, et al. Seropositive myasthenia gravis; a nationwide epidemiologic study. Neurology 2009; 73: Andersen JB, Engeland A, Owe JF, et al. Myasthenia gravis requiring pyridostigmine treatment in a national population cohort. Eur J Neurol 2010; 17: Pakzad Z, Aziz T, Oger J. Increasing incidence of myasthenia gravis among elderly in British Columbia, Canada. Neurology 2011; 76: Wirtz PW, Nijnuis MG, Sotodeh M, et al. The epidemiology of myasthenia gravis, Lambert Eaton myasthenic syndrome and their associated tumours in the northern part of the province of South Holland. J Neurol 2003; 250: Gilhus NE. Lambert Eaton myasthenic syndrome; pathogenesis diagnosis and therapy. Autoimmune Dis doi10:4061/2011/973808:5p [publikace elektronické verze před tiskem]. 7. Leite MI, Jacob S, Viegas S, et al. IgG1 antibodies to acetylcholine receptors in seronegative myasthenia gravis. Brain 2008; 131: Yang L, Maxwell S, Leite MI, et al. Nonradioactive serological diagnosis of myasthenia gravis and clinical features of patients from Tianjin, China. J Neurol Sci 2011; 301: Ve studii je popsáno nové neradioaktivní imunofluorescenční imunoprecipitační vyšetření autoprotilátek proti AChR a MuSK. 9. Guptill JT, Sanders DB, Evoli A. Anti MuSK antibody myasthenia gravis; clinical findings and response to treatment in two large cohorts. Muscle Nerve 2011; 44: V článku jsou popsány klinický průběh a výsledky u 110 pacientů s MuSK myasthenia gravis z Itálie a USA. Probírají se zde podobnost a rozdíly s AChR myasthenia gravis. 10. Suhail H, Subbiah V, Singh S, et al. Serological and clinical features of patients with myasthenia gravis in North Indian population. Int J Neurosci 2010; 120: Ghazanfari N, Fernandez KJ, Murata Y, et al. Muscle specific kinase; organiser of synaptic membrane domains. Int J Biochem Cell Biol 2011; 43: Cole RN, Ghazanfari N, Ngo ST, et al. Patient autoantibodies deplete postsynaptic muscle specific kinase leading to dissembly of the ACh receptor scaffold and myasthenia gravis in mice. J Physiol 2010; 17: Farrugia ME, Bonifati DM, Clover L, et al. Effect of sera from AChR antibody negative myasthenia gravis patients on AChR and MuSK in cell cultures. J Neuroimmunol 2007; 185: Kawakami Y, Ito M, Hirayama M, et al. Anti MuSK autoantibodies block binding of collagen Q to MuSK. Neurology 2011; 77: Práce objasňuje interakci mezi MuSK, kolagenem Q, LRP4, AChR a AChE s experimentálním použitím lidských autoprotilátek IgG u MuSK myasthenia gravis. 15. Mori S, Kubo S, Akiyoshi T, et al. Antibodies against muscle specific kinase impair both presynaptic and postsynaptic functions in a murine model of myasthenia gravis. Am J Pathol 2012; 180: Punga AR, Maj M, Lin S, et al. MuSK levels differ between adult skeletal muscles and influence postsynaptic plasticity. Eur J Neurosci 2011; 33: Článek naznačuje, že v kosterních svalech jsou různé koncentrace MuSK a že tyto koncentrace určují schopnost vytváření ektopických shluků AChR. 17. Cenacchi G, Valentina P, Marina F, et al. Comparison of muscle ultrastructure in myasthenia gravis with anti MuSK and anti AChR antibodies. J Neurol 2011; 258: Higuchi O, Hamuo J, Motomura M, et al. Autoantibodies to low density lipoprotein receptor related protein 4 in myasthenia gravis. Ann Neurol 2011; 69: Článek ukazuje, že malá část pacientů s myasthenia gravis má autoprotilátky proti novému postsynaptickému membránovému proteinu Lrp4. Patogenní účinek těchto protilátek je patrně dán inhibicí interakce agrin Lrp Suzuki S, Satoh T, Yasuoko H, et al. Novel autoantibodies to a voltage gated potassium channel Kv1.4 in a severe form of myasthenia gravis. J Neuroimmunol 2005; 170: Romi F, Suzuki S, Suzuki N, et al. Antivoltage gated potassium channel Kv1.4 antibodies in myasthenia gravis. J Neurol 2012; 259: Romi F, Skeie GO, Gilhus NE, Aarli JA. Striational antibodies in myasthenia gravis; reactivity and possible clinical significance. Arch Neurol 2005; 62: Urbano FJ, Pagani MR, Uchitel O. Calcium channels, neuromuscular synaptic transmission and neurological diseases. J Neuroimmunol 2008; : Titulaer MJ, Maddison P, Sont JK, et al. Clinical Dutch English Lambert Eaton myasthenic syndrome (LEMS) tumor association prediction score accurately predicts small cell lung cancer in the LEMS. J Clin Oncol 2011; 29: Titulaer MJ, Klooster R, Potman M, et al. SOX antibodies in small cell lung cancer and Lambert Eaton myasthenic syndrome; frequency and relation with survival. J Clin Oncol 2009; 27: Selman MHJ, Niks EH, Titulaer MJ, et al. IgG Fc N glycosylation changes in Lambert Eaton myasthenic syndrome and myasthenia gravis. J Proteome Res 2011; 10: Helgeland G, Petzold A, Luckman SP, et al. Matrix metalloproteinases in myasthenia gravis. Eur Neurol 2011; 65: Helgeland G, Petzold A, Hoff JM, et al. Antiheat shock protein 70 antibody levels are increased in myasthenia gravis and Guillain Barré syndrome. J Neuroimmunol 2010; 22: Romi F, Helgeland G, Gilhus NE. Heat shock proteins in clinical neurology. Eur Neurol 2011; 66: Suzuki S, Utsugisawa K, Yoshikawa H, et al. Autoimmune targets of heart and skeletal muscles in myasthenia gravis. Arch Neurol 2009; 66: Liewluck T. Immune mediated rippling muscle disease; another inflammatory myopathy in myasthenia gravis. Arch Neurol 2010; 67: Aarli JA. Herzmyasthenie; myasthenia of the heart. Arch Neurol 2009; 66: Antevil JL, Carroll CG, Roberts PF, et al. Myasthenia gravis; an unexpected cause of respiratory failure and reversible left ventricular dysfunction after cardiac surgery. J Cardiac Surg 2010; 25: Mandawat A, Mandawat A, Kaminski HJ, et al. Outcome of plasmapheresis in myasthenia gravis; delayed therapy is not favorable. Muscle Nerve 2011; 43: Curr Opin Neurol/CZ 2013; 4:14 19

21 Myastenie a nervosvalové spojení Gilhus 34. Peric S, Rakocevic Stojanovic V, Nisic T, et al. Cardiac autonomic control in patients with myasthenia gravis and thymoma. J Neurol Sci 2011; 307: Ve studii je ukázáno především parasympatické postižení srdce u pacientů s myasthenia gravis a thymomem. Toto postižení může vést ke klinicky významným abnormalitám srdečního rytmu. 35. Owe JF, Davidsen ES, Eide GE, et al. Left ventricular long axis function in myasthenia gravis. J Neurol 2008; 255: Cavalcante P, Panse RL, Berrih Aknin S, et al. The thymus in myasthenia gravis; site of innate autoimmunity? Muscle Nerve 2011; 44: Kisand K, Lilic D, Casanova J L, et al. Mucocutaneous candidiasis and autoimmunity against cytokines in APECED and thymoma patients; clinical and pathogenetic implications. Eur J Immunol 2011; 41: Hapnes L, Willcox N, Oftedal B, et al. Radioligand binding assay reveals distinct autoantibody preferences for type I interferons in APS 1 and myasthenia gravis subgroups. J Clin Immunol 2012; 32: Aricha R, Feferman T, Scott HS, et al. The susceptibility of Aire ( / ) mice to experimental myasthenia gravis involves alterations in regulatory T cells. J Autoimmun 2011; 36: Cavalcante P, Serafini B, Rosicarelli B, et al. Epstein Barr virus persistence and reactivation in myasthenia gravis thymus. Ann Neurol 2010; 67: Meyer M, Höls A K, Liersch B, et al. Lack of evidence for Epstein Barr virus infection in myasthenia gravis thymus. Ann Neurol 2011; 70: Kakalacheva K, Maurer MA, Tackenberg B, et al. Intrathymic Epstein Barr virus infection is not a prominent feature of myasthenia gravis. Ann Neurol 2011; 70: Serafini B, Cavalcante P, Bernasconi P, et al. Epstein Barr virus in myasthenia gravis thymus; a matter of debate. Ann Neurol 2011; 70: Ramanujam R, Piehl F, Pirskanen R, et al. Concomitant autoimmunity in myasthenia gravis; lack of association with IgA deficiency. J Neuroimmunol 2011; 236: Skeie GO, Apostolski S, Evoli A, et al. Guidelines for treatment of autoimmune neuromuscular transmission disorders. Eur J Neurol 2010; 17: Gilhus NE, Owe JF, Hoff JM, et al. Myasthenia gravis; a review of available treatment approaches. Autoimmune Dis doi: /2011/ [publikace elektronické verze před tiskem]. 47. Owe JF, Daltveit AK, Gilhus NE. Causes of death among patients with myasthenia gravis in Norway between 1951 and J Neurol Neurosurg Psychiat 2006; 77: Pouwels S, Javaid M, de Boer A, et al. Risk of fracture in patients with myasthenia gravis; the general practice research database [abstrakt]. Bone 2011; 48 (suppl. 2):S Benveniste O, Hilton Jones D. The role of rituximab in the treatment of myasthenia gravis. Eur Neurol Rev 2010; 5: Maddison P, McConville J, Farrugia ME, et al. The use of rituximab in myasthenia gravis and Lambert Eaton myasthenic syndrome. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2011; 82: U 8 z 10 pacientů s těžkou myasthenia gravis ve Velké Británii léčených rituximabem došlo k významnému zlepšení, u tří z nich k remisi. 51. Blum S, Gillis D, Brown H, et al. Use and monitoring of low dose rituximab in myasthenia gravis. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2011; 82: Byli hodnoceni všichni pacienti autorů se závažnou myasthenia gravis léčení rituximabem v dávce 1 g denně. U 11 ze 14 nemocných došlo k významnému zlepšení. 52. Yoshikawa H, Kiuchi T, Saida T, et al. Randomised, double blind, placebo controlled study of tacrolimus in myasthenia gravis. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2011; 82: Osmdesáti pacientům s generalizovanou myasthenia gravis léčeným kortikosteroidy byl podán tacrolimus nebo placebo jako přídatná léčba. V primárním cílovém ukazateli nebylo dosaženo statistického rozdílu, ale některé sekundární analýzy naznačily, že tacrolimus umožňuje snížení dávky steroidů. 53. Sanders DB, Hart IK, Mantegazza R, et al. An international, phase III, randomized trial of mycophenolate mofetil in myasthenia gravis. Neurology 2008; 71: The Muscle Study Group. A trial of mycophenolate mofetil with prednisone as initial immunotherapy in myasthenia gravis. Neurology 2008; 71: Hehir MK, Burns TM, Alpers J, et al. Mycophenolate mofetil in AChR antibody positive myasthenia gravis; outcomes in 102 patients. Muscle Nerve 2010; 41: Heckmann JM, Rawoot A, Bateman K, et al. A single blinded trial of methotrexate versus azathioprine as steroid sparing agents in generalized myasthenia gravis. BMC Neurol 2011; 11:97. Studie u 31 pacientů s generalizovanou myasthenia gravis ukázala, že metho trexat má podobnou účinnost a snášenlivost jako azathioprin. 57. Lashley D, Palace J, Jayawant S, et al. Ephedrine treatment in congenital myasthenic syndrome due to mutations in DOK7. Neurology 2010; 74: Liewluck T, Selcen D, Engel AG. Beneficial effects of albuterol in congenital endplate acetylcholinesterase deficiency and Dok 7 myasthenia. Muscle Nerve 2011; 44: Sympatomimetikum salbutamol mělo příznivý účinek na svalovou sílu pacientů s nedostatkem acetycholinesterázy na koncové ploténce a s mutací DOK Barth D, Nabavi N, Ng E, et al. Comparison of IVIg and PLEX in patients with myasthenia gravis. Neurology 2011; 76: Čtyřiaosmdesát pacientů se středně těžkou až těžkou myasthenia gravis bylo randomizováno buď k podávání IVIG, nebo k plazmaferéze. Míra klinické odpovědi byla stejná a délka trvání zlepšení byla podobná. Snášenlivost obou způsobů léčby byla stejná. 60. Mandawat A, Kaminski H, Cutter G, et al. Comparative analysis of therapeutic options used for myasthenia gravis. Ann Neurol 2010; 68: Gilhus NE. Acute treatment for myasthenia gravis. Nat Rev Neurol 2011; 7: Curr Opin Neurol/CZ 2013; 4:

22 Farmakoterapie svalových dystrofií Hoda Abdel Hamid a a Paula R. Clemens b,c Účel přehledu V této práci přinášíme přehled pokroků dosažených v poslední době ve farmakoterapii svalových dystrofií. Podobnosti i rozdíly mezi různými formami svalové dystrofie vztahující se k jejich patofyziologii vyúsťují v široké spektrum přístupů k vývoji nových léčebných metod. Nové poznatky Do tohoto přehledového článku jsme zahrnuli pouze ty svalové dystrofie, u nichž byly během posledního roku publikovány nové poznatky. Jde přitom o stále se posunující hranici rozsáhlého souboru výzkumných prací prováděných v posledních více než 20 letech. Na škále nových objevů nacházíme nové metody symptomatické léčby i strategie specifické pro konkrétní mutace, jejichž cílem je ovlivnit samotnou příčinu dané poruchy. Souhrn Oblast farmakoterapie svalových dystrofií se neustále rozvíjí. Je povzbudivé, že výzkum nových léčebných možností stále více směřuje k farmakoterapeutickým strategiím, které mají potenciál zmírňovat patologické projevy onemocnění v klinicky významné míře. Klíčová slova farmakologický, léčba, svalové dystrofie ÚVOD Svalové dystrofie představují heterogenní skupinu geneticky podmíněných svalových onemocnění, která jsou často charakterizována patologickými nálezy ve smyslu degenerace svalových vláken, jejich regenerace a posléze náhrady zmizelých svalových vláken fibrózní a tukovou tkání. Ačkoli máme již rozsáhlé znalosti o genetických a patofyziologických příčinách různých forem svalové dystrofie, pro žádnou z těchto forem dosud výzkumníci nenalezli léčbu. Za těchto podmínek mají farmakologické intervence potenciál pouze modulovat progresi onemocnění a usilovat o zachování funkce. V tomto článku zdůrazňujeme nedávné pokroky týkající se aktuálních možností farmakoterapie u nemocných se svalovými dystrofiemi. Některé léčebné postupy mohou oddálit progresi onemocnění a tak po delší dobu zajistit zachování funkce svalstva i optimální kvalitu života. Další léčebné metody mohou nabídnout symptomatickou úlevu od určitých projevů onemocnění. Forma neoperační léčby bude záviset na základní patofyziologii konkrétní svalové dystrofie. Pokroky dosažené v poslední době proto uvádíme vždy pro specifickou formu onemocnění z daného okruhu. DUCHENNEOVA SVALOVÁ DYSTROFIE A BECKEROVA SVALOVÁ DYSTROFIE Duchenneova svalová dystrofie (Duchenne muscular dystrophy, DMD) je smrtelné, geneticky podmíněné onemocnění a zároveň nejčastější forma svalové dystrofie. Toto onemocnění vázané na chromosom X způsobují mutace v největším genu lidského genomu v genu pro dystrofin. U DMD následkem mutace uvedeného genu dystrofin ve svalových vláknech zcela chybí; u alelické formy označované jako Beckerova svalová dystrofie (Becker muscular dystrophy, BMD) obsahují svalová vlákna dystrofin menší nebo ve sníženém množství. Protein dystrofin má klíčový význam pro zachování integrity svalové membrány a je v něm ukotven proteinový komplex spojený s dystrofinem (dystrophin associated protein complex). Absence dystrofinu ve svalových vláknech vede k influxu zánětlivých buněk a vápníku. Svalová vlákna jsou posléze nahrazována fibrózní tkání a u pacienta se rozvíjí progresivní svalová slabost. Vedle genové terapie jsou vyvíjeny další léčebné postupy specifické pro konkrétní mutace (probírané v jiných článcích série přehledů věnovaných svalovým onemocněním), ovšem těmto snahám stojí v cestě významné překážky dané značnou velikostí genu pro dystrofin a cdna, jakož i imunologickými a přenosovými aspekty transferu svalového genu. Farmaka s potenciálem modifikovat progresi onemocnění proto zatím mohou být uplatňována v monoterapii a v budoucnu a Division of Neurology, Department of Pediatrics, Children s Hospital of Pittsburgh of UMPC, b Department of Neurology, University of Pittsburgh, a c Neurology Service, Department of Veterans Affairs Medical Center, Pittsburgh, Pensylvánie, USA Adresa pro korespondenci: Paula R. Clemens, MD, Room 520, South Biomedical Science Tower, Department of Neurology, University of Pittsburgh, 200 Lothrop Street, Pittsburgh, PA 15213, USA E mail: pclemens@pitt.edu Pharmacological therapies for muscular dystrophies Curr Opin Neurol 2012; 25: Wolters Kluwer Health Lippincott Williams & Wilkins 20 Curr Opin Neurol/CZ 2013; 4:20 24

23 Farmakoterapie svalových dystrofií Abdel Hamid a Clemens by mohla sloužit jako doplněk léčebných postupů specifických pro konkrétní mutace [1]. Kortikosteroidy Podávání kortikosteroidů pacientům s DMD zpomaluje progresi destrukce svalové tkáně a podle studií prováděných před dvěma desetiletími prodlužuje dobu do ztráty schopnosti chůze nejméně o dva roky [2]. Mechanismus účinku kortikosteroidů může spočívat ve stabilizaci svalové membrány a tedy v prevenci nekrózy svalových vláken, v potlačování zánětu a snad i ve zvýšení exprese analoga dystrofinu, označovaného jako utrofin. Prednison a deflazacort jsou dvě kortikosteroidní léčiva, u nichž bylo prokázáno, že pacientům s DMD prospívají [3]. Síť pro sledování, vyhledávání a výzkum případů svalové dystrofie (Muscular Dystrophy Surveillance, Tracking, and Research Network, MD STARnet) zajišťuje populační průzkum financovaný Centry pro kontrolu a prevenci onemocnění (Centers for Disease Control and Prevention, CDC), který umožňuje registraci osob s DMD a BMD v jedné ze čtyř zúčastněných oblastí (státy USA Arizona, Colorado, Iowa a západní New York). V rámci MD STARnet byly v roce 2007 zkoumány údaje z této databáze, přičemž cílem bylo charakterizovat terapeutické využití kortikosteroidů u nemocných s DMD či BMD v letech [4]. Bylo zjištěno, že ačkoli využití kortikosteroidů během zmíněného 15letého období narůstalo, byla kortikosteroidy kdykoli v průběhu onemocnění léčena jen přibližně jedna polovina nemocných. Z uvedené studie rovněž vyplynulo, že nejběžnějšími nežádoucími účinky kortikosteroidů u pacientů s DMD jsou nadměrný přírůstek tělesné hmotnosti a cushingoidní vzhled obličeje. Nejčastějšími důvody pro vysazení kortikosteroidů pak byly zvýšení hmotnosti a problémy s chováním. V průběhu let byla zkoumána a popsána řada režimů dávkování kortikosteroidů u DMD. V nedávno publikované ekvivalenční studii byla vysoká dávka kortikosteroidů podávaná po dva dny v týdnu (během víkendu) porovnávána s jejich každodenní aplikací [5]. Z uvedené studie vyplynuly důkazy I. úrovně, dokládající, že podávání prednisonu během víkendu je stejně účinné jako jeho každodenní podávání. Navíc byla aplikace vysokých dávek léčiva o víkendu spojena s menším narušením lineárního růstu a s lepším zachováním hustoty kostní tkáně. Citovaná studie potvrzuje účinnost dávkování kortikosteroidů obden, který mohou někteří pacienti s DMD lépe snášet. Klíčové body Farmakoterapií lze dosáhnout zmírnění příznaků; například mexiletin se používá k léčbě myotonie. Farmakoterapie může modulovat progresi onemocnění; například kortikosteroidy či zvyšování exprese utrofinu se takto používají u Duchenneovy svalové dystrofie (DMD). Farmakoterapie může ovlivňovat poruchy v kontextu specifických mutací a tak přispívat ke kauzální léčbě geneticky podmíněných onemocnění, například v případě suprese nesmyslných mutací u DMD. Inhibitory enzymu konvertujícího angiotensin a blokátory receptorů pro angiotensin Předpokládá se, že podávání inhibitorů enzymu konvertujícího angiotensin (angiotensin converting enzyme, ACE) přispívá k oddálení rozvoje kardiomyopatie, s níž se u pacientů s DMD setkáváme, jakož i k její léčbě. Doporučení léčit pacienty s DMD pomocí inhibitorů ACE vychází nejen z poměrně omezených údajů o těchto nemocných, nýbrž i z běžného analogického využití uvedených farmak v léčbě pacientů trpících dysfunkcí myokardu z jiných příčin, než je DMD. Kardiomyopatii provázející DMD nedávno zpracoval ve svém přehledu Spurney [6]. Zatímco terapii pacientů s DMD pomocí ACE byly věnovány prospektivní studie, ohledně léčebného využití blokátorů receptorů pro angiotensin (angiotensin receptor blocker, ARB) takové studie k dispozici nejsou. Studie prováděné na myším modelu DMD ovšem naznačují, že léčba pomocí ARB by zmírnila srdeční fibrózu, zlepšila funkci myokardu a rovněž částečně potlačila fibrózu kosterního svalstva [7]. V retrospektivní analýze kohorty 171 pacientů s DMD, kteří v letech v Cincinnati Children s Hospital Medical Center podstoupili vyšetření kardiovaskulárního systému magnetickou rezonancí, bylo porovnáváno ovlivnění srdce monoterapií kortikosteroidem a kombinovanou léčbou kortikosteroidem a inhibitorem ACE nebo ARB; pomocí vyšetření kardiovaskulárního systému magnetickou rezonancí byla přitom posuzována celková a lokální funkce levé srdeční komory [8]. Autoři uvádějí řadu nedostatků své studie, kterým se v retrospektivní analýze nelze vyhnout. Ačkoli z hlediska funkce levé komory nebyl mezi oběma skupinami zaznamenán významný rozdíl, na základě všech dosud získaných údajů není možno jasně říci, zda je kombinovaná léčba kortikosteroidem a inhibitorem ACE nebo ARB ve smyslu ovlivnění kardiomyopatie účinnější než monoterapie kortikosteroidem, inhibitorem ACE či ARB sama o sobě. Z uvedené studie jasně vyplynula potřeba přísně hodnocených prospektivních kontrolovaných léčebných studií, které by umožnily posouzení vlivu farmakologických intervencí na srdeční postižení u DMD. Protizánětlivá léčiva Využití protizánětlivých léčiv v léčbě DMD se doporučuje již řadu let. Přítomnost zánětlivých buněk v perimysiální a endo mysiální pojivové tkáni svalu nemocných s DMD zřejmě hraje významnou úlohu v destrukci svalových vláken. Jak ukazují mnohé studie na zvířecích modelech, v nichž byla zkoumána různá protizánětlivá farmaka, zmíněná léčiva mají potenciál zpomalit progresi fibrózy a tím i onemocnění jako takového. V nedávno publikované otevřené pilotní studii zahrnující nemocné s DMD, BMD a různými podtypy pletencové svalové dystrofie (limb girdle muscular dystrophy, LGMD) byla kombinovaná léčba isosorbiddinitrátem (donor oxidu dusnatého) a ibuprofenem shledána bezpečnou a vcelku dobře snášenou [9 ]. Studie neměla dostatečnou statistickou sílu k tomu, aby umožnila odhalení léčebného účinku; poskytuje ovšem údaje zvyšující sílu dalších případných studií zaměřených na tutéž otázku. Zdůrazněme, že je stále zapotřebí studií, které by ozřejmily účinnost této kombinované léčby protizánětlivými farmaky. Zvyšování exprese utrofinu Cílem slibné farmakoterapie DMD je zvýšení koncentrací utrofinu homologu dystrofinu ve svalových vláknech Curr Opin Neurol/CZ 2013; 4:

24 Farmakoterapie svalových dystrofií Abdel Hamid a Clemens postižených pacientů, aby byla kompenzována absence dystrofinu. Ve fetálním období je utrofin ve svalové membráně exprimován výrazněji než dystrofin [10]. Během vývoje svalu je exprese utrofinu postupně omezována prakticky pouze na neuromuskulární a myotendinózní junkci; na svalové membráně stoupá exprese dystrofinu. Jak ukázaly četné studie prováděné na myším modelu DMD, nadměrná exprese utrofinu vede k částečné obnově normální morfologie a funkce svalu [11,12]. Vzhledem k tomu, že utrofin je nativní svalový protein, jeho nadměrná exprese by nemusela spouštět imunitní odpověď. Studie z poslední doby prováděné na myších modelech DMD naznačují, kudy by se měl potenciální farmakologický přístup ke zvyšování exprese utrofinu ubírat. Protein extracelulární matrix biglykan je, jak známo, důležitý pro regeneraci svaloviny a zřejmě se podílí i na zvyšování zastoupení utrofinu v plazmatické membráně svalových vláken [13]. Několik vědeckých skupin vyvinulo různé CBA (cell based assays) za účelem pátrání po látkách, které by zvyšovaly expresi utrofinu ve svalových vláknech a byly by účinné po perorálním podání [13,14,15,16]. SMT C1100 nová malá molekula identifikovaná iterativním analogizačním přístupem se v myším modelu DMD osvědčila jako účinná [16]. V jiné nedávno publikované studii je popisován vývoj vysoce výkonného screeningu využívajícího metody CBA k pátrání po malých molekulách aktivujících promotor utrofinu A [17 ]. Za pomoci tohoto přístupu byl screeningem potvrzených léčiv identifikován nabumeton nesteroidní antirevmatikum inhibující cyklooxygenázu 1 (COX 1) i COX 2. Nabumeton je tedy zajímavým kandidátním léčivem, jež by mohlo zajistit zvýšení exprese proteinu utrofinu a obnovu funkce svaloviny. Jiný inovační přístup zkoumaný v souvislosti s možností zvýšení exprese utrofinu spočívá v modulaci translační suprese utrofinu prostřednictvím manipulace inhibičních mechanismů, které zprostředkuje mikrorna [18]. Suprese nesmyslných mutací Přibližně u % pacientů s DMD je onemocnění způsobeno mutací, která generuje předčasný terminační kodon, tedy tzv. nesmyslnou mutací (nonsense mutation) [19]. Aby mohla být tato specifická mutace léčebně ovlivněna, byly během výzkumu objeveny látky schopné navodit stav, kdy ribosomy přečtou i nesmyslnou mutaci. Jako první látka schopná navodit přečtení předčasných stop mutací bylo rozpoznáno aminoglykosidové antibiotikum gentamicin. Po slibných studiích prováděných na zvířecích modelech následovaly studie prováděné u lidí, v nichž bylo odhaleno úzké terapeutické okno, omezující využití gentamicinu z důvodů toxicity [20 22]. Společnost PTC Therapeutics poté při screeningu malých molekul odhalila ataluren [23]. Potenciál atalurenu ve smyslu zajištění léčby přečtením předčasných stop mutací způsobujících DMD se v otevřené studii fáze IIa jevil jako slibný, a proto na uvedenou studii navázala randomizovaná dvojitě zaslepená placebem kontrolovaná studie fáze IIb, jejímž cílem bylo stanovit rozmezí vhodných dávek. Počáteční výsledky publikované společností PTC Therapeutics nesvědčily pro významný rozdíl mezi skupinou užívající ataluren a skupinou užívající placebo z hlediska primárního výsledného ukazatele výsledku testu šestiminutovou chůzí [23]. Budou následovat další analýzy výsledků zmíněné studie i studií budoucích, zaměřených na léčbu DMD specifickou pro konkrétní nesmyslnou mutaci. Léčba změn kostní tkáně Nemocní s DMD podobně jako většina pacientů s nervosvalovou slabostí trpí osteopenií a v porovnání s obecnou populací mají vyšší riziko zlomenin dlouhých kostí [24 27]. Ačkoli je obecně přijímána představa, že terapie kortikosteroidy u pacientů léčených pro jiné diagnózy než DMD snižuje hustotu kostní tkáně, u DMD může být účinek kortikosteroidů odlišný. V již zmíněné studii ověřující účinnost vysokých dávek prednisonu podávaných nemocným s DMD během víkendu nebyl po 12 měsících popsané léčby prednisonem zaznamenán významný poklesy hustoty kostního minerálu hodnocené dvouener giovou rentgenovou absorpciometrií (DEXA) [5]. K posouzení rizika poklesu hustoty kostní tkáně při dlouhodobé léčbě DMD kortikosteroidy a jejího vlivu na riziko zlomenin dlouhých kostí by bylo zapotřebí déle trvajících studií. Ačkoli neexistují žádné kontrolované studie zaměřené na léčebný přínos suplementace vitaminem D a vápníkem specificky v rámci terapie DMD, většina lékařů doporučuje vitamin D a vápník doplňovat tak, aby se koncentrace 25 hydroxyvitaminu D pohybovaly ve vhodném rozmezí [28,29]. Pacienti s DMD léčení kortikosteroidy vykazují zvýšenou četnost zlomenin obratlů [30,31]. Ve studiích zaměřených na jiné poruchy s úbytkem kostní tkáně bylo prokázáno, že bisfosfonáty mohou zajistit prevenci tohoto úbytku, a to především u dospělých pacientů s osteoporózou [32]. V retrospektivní studii z poslední doby byl zkoumán vliv intravenózní aplikace bisfosfonátů nemocným s DMD na výskyt zlomenin obratlů [33]. Jak z uvedené studie vyplynulo, intravenózní aplikace bisfosfonátů zvyšuje hustotu kostního minerálu a zmírňuje bolesti zad, které pravděpodobně souvisejí se zlomeninami obratlů. V nekontrolovaných studiích bylo zjištěno, že hustotu kostního minerálu u nemocných s DMD zvyšuje i perorální podávání bisfosfonátů [34,35]. Dříve než bude možno zmíněnou léčbu u pacientů s DMD doporučit, bude zapotřebí dalších kontrolovaných prospektivních klinických studií zaměřených na podávání bisfosfonátů v dané populaci nemocných [25]. MYOTONICKÁ DYSTROFIE Myotonická dystrofie 1. typu je autosomálně dominantní svalová dystrofie, která představuje nejběžnější formu svalové dystrofie u dospělých; je způsobována amplifikací tripletu CTG (cytosin thymin guanin) uvnitř 3 nepřekládané oblasti genu pro DMPK (dystrophia myotonica protein kinase) lokalizované na chromosomu 19q13.3. Myotonická dystrofie 2. typu je méně častá a způsobuje ji amplifikace tetranukleotidu CCTG (cytosin cytosin thymin guanin) uvnitř intronu 1 genu pro ZNF9 (zinc finger 9) na chromosomu 3q [36]. Předpokládá se, že za fenotypy myotonické dystrofie 1. i 2. typu odpovídají toxické ziskové (gain of function) transkripty RNA abnormálně skladované v jádrech postižených buněk. Již se pracuje na vývoji strategií léčby cílené na patogenetický mechanismus těchto onemocnění [37]. 22 Curr Opin Neurol/CZ 2013; 4:20 24

25 Farmakoterapie svalových dystrofií Abdel Hamid a Clemens Léčba myotonie mexiletin Myotonie opožděná relaxace svalu po jeho kontrakci je jedním z hlavních klinických rysů myotonické dystrofie 1. i 2. typu. V současnosti je k dispozici symptomatická léčba zmírňující myotonii [36]. Mexiletin je lokální anestetikum a antiarytmikum třídy 1b, které vyvolává blokádu inaktivovaných, v menší míře i otevřených (ne však klidových) sodíkových kanálů v buňkách, přičemž tato blokáda je závislá na aktuálním stavu. Nedávno publikovaná klinická studie poskytla důkazy I. úrovně, podle nichž mexiletin podávaný třikrát denně v dávkách 150 mg a 200 mg po dobu sedmi týdnů je u myotonické dystrofie 1. typu dobře snášen a zkracuje dobu do relaxace stisku ruky [38]. FACIOSKAPULOHUMERÁLNÍ DYSTROFIE Facioskapulohumerální dystrofie (FSHD) je třetí nejběžnější formou svalové dystrofie [39]. Jde o autosomálně dominantní poruchu, kterou zřejmě způsobuje zkrácení subtelomerického uspořádání tandemových 3,3kb opakujících se jednotek D4Z4 v chromosomální oblasti 4q35. Předpokládá se, že zvýšená exprese genu pro DUX4, patrná v každé repetici D4Z4, vede k toxické ziskové mutaci, čímž se podílí na patogenezi FSHD. Přesné mechanismy, jimiž kontrahovaná oblast na 4q a stabilizovaná nadměrná exprese distálních transkriptů DUX4 vedou k manifestaci FSHD, dosud nebyly plně objasněny. Tento pokrok v chápání patogeneze FSHD však podporují studie s interferencí RNA, jejichž cílem je potlačení nadměrné exprese transkriptů RNA [40]. Pacienti s FSHD si často stěžují na muskuloskeletální bolesti. V nedávno publikované studii byly zkoumány vztahy mezi psychosociálními faktory a percepcí bolesti u nemocných s FSHD a myotonickou dystrofií [41]. Výsledky studie podporují využití biopsychosociálního modelu bolesti za účelem skutečného porozumění bolesti a jejímu dopadu na nemocné s uvedenými poruchami. ZÁVĚR Svalové dystrofie tvoří heterogenní skupinu geneticky podmíněných onemocnění kosterního svalstva. U mnoha svalových dystrofií se rovněž setkáváme s postižením jiných tkání a orgánů. Ačkoli neexistují specifické terapie různých forem svalové dystrofie, jsou dostupná symptomatická a průběh onemocnění modulující léčiva, která mohou zlepšit kvalitu života a prodloužit život nemocných. V tomto článku jsme se snažili popsat nedávné pokroky ve farmakoterapii svalových dystrofií. Slibné postupy uváděné v jiných publikacích se mohou v budoucnu stát významnými léčebnými metodami specifickými pro daná onemocnění. Prohlášení Autoři nesou plnou odpovědnost za obsah tohoto článku. Článek nepředstavuje názory Ministerstva pro záležitosti veteránů (Department of Veterans Affairs) USA ani vlády USA. Střet zájmů Autoři neuvedli žádný střet zájmů. Odkazy a doporučená literatura Zvláště významné práce zveřejněné během roku přípravy tohoto přehledového článku jsou označeny takto: = významné, = mimořádně významné. 1. Engel AG, Ozawa E. Dystrophinopathies. In Engel AG, Franzini Armstrong C, editors. Myology. 3rd ed. New York: McGraw Hill; pp Griggs RC, Moxley RT III, Mendell JR, et al. Prednisone in Duchenne dystrophy. A randomized, controlled trial defining the time course and dose response. Clinical Investigation of Duchenne Dystrophy Group. Arch Neurol 1991; 48: Bonifati MD, Ruzza G, Bonometto P, et al. A multicenter, double blind, randomized trial of deflazacort versus prednisone in Duchenne muscular dystrophy. Muscle Nerve 2000; 23: Matthews DJ, James KA, Miller LA, et al. Use of corticosteroids in a population based cohort of boys with Duchenne and Becker muscular dystrophy. J Child Neurol 2010; 25: Escolar DM, Hache LP, Clemens PR, et al. Randomized, blinded trial of weekend vs. daily prednisone in Duchenne muscular dystrophy. Neurology 2011; 77: Článek má přímý vliv na klinickou péči, neboť přinesl důkazy I. úrovně napomáhající lékařům při dávkování prednisonu a při posuzování s ním souvisejících nežádoucích účinků v rámci léčby DMD. 6. Spurney CF. Cardiomyopathy of Duchenne muscular dystrophy: current understanding and future directions. Muscle Nerve 2011; 44: Spurney CF, Sali A, Guerron AD, et al. Losartan decreases cardiac muscle fibrosis and improves cardiac function in dystrophin deficient mdx mice. J Cardiovasc Pharmacol Ther 2011; 16: Hor KN, Mazur W, Taylor MD, et al. Effects of steroids and angiotensin converting enzyme inhibition on circumferential strain in boys with Duchenne muscular dystrophy: a cross sectional and longitudinal study utilizing cardiovascular magnetic resonance. J Cardiovasc Magn Reson 2011; 13: D Angelo MG, Gandossini S, Martinelli BF, et al. Nitric oxide donor and non steroidal anti inflammatory drugs as a therapy for muscular dystrophies: evidence from a safety study with pilot efficacy measures in adult dystrophic patients. Pharmacol Res 2012; 65: Pilotní studie posouvající klinický výzkum farmakoterapie DMD směrem k rozsáhlejším klinickým studiím. 10. Khurana TS, Watkins SC, Chafey P, et al. Immunolocalization and developmental expression of dystrophin related protein in skeletal muscle. Neuromuscul Disord 1991; 1: Gilbert R, Nalbantoglu J, Petrof BJ, et al. Adenovirus mediated utrophin gene transfer mitigates the dystrophic phenotype of mdx mouse muscles. Human Gene Ther 1999; 10: Tinsley J, Deconinck N, Fisher R, et al. Expression of full length utrophin prevents muscular dystrophy in mdx mice. Nature Med 1998; 4: Amenta AR, Yilmaz A, Bogdanovich S, et al. Biglycan recruits utrophin to the sarcolemma and counters dystrophic pathology in mdx mice. Proc Natl Acad Sci U S A 2011; 108: Chancellor DR, Davies KE, De MO, et al. Discovery of 2 arylbenzoxazoles as upregulators of utrophin production for the treatment of Duchenne muscular dystrophy. J Med Chem 2011; 54: V článku jsou popsány medicínsko chemické procesy vedoucí k optimalizaci léčiva po identifikaci zásahu během screeningu zaměřeného na léčiva zvyšující expresi utrofinu. 15. De MO, Dorgan CR, Johnson PD, et al. Discovery and SAR of 2 arylbenzotriazoles and 2 arylindazoles as potential treatments for Duchenne muscular dystrophy. Bioorg Med Chem Lett 2011; 21: Tinsley JM, Fairclough RJ, Storer R, et al. Daily treatment with SMTC1100, a novel small molecule utrophin upregulator, dramatically reduces the dystrophic symptoms in the mdx mouse. PLoS One 2011; 6:e Moorwood C, Lozynska O, Suri N, et al. Drug discovery for Duchenne muscular dystrophy via utrophin promoter activation screening. PLoS One 2011; 6:e V článku je popsána metoda screeningu používaná při objevování léčiv; tato metoda je typu CBA (cell based) a je vysoce výkonná představuje tedy mocný nástroj pro odhalování potenciálních nových farmak využitelných v léčbě DMD. 18. Basu U, Lozynska O, Moorwood C, et al. Translational regulation of utrophin by mirnas. PLoS One 2011; 6:e Aartsma Rus A, van Deutekom JC, Fokkema IF, et al. Entries in the Leiden Duchenne muscular dystrophy mutation database: an overview of mutation types and paradoxical cases that confirm the reading frame rule. Muscle Nerve 2006; 34: Curr Opin Neurol/CZ 2013; 4:

26 Farmakoterapie svalových dystrofií Abdel Hamid a Clemens 20. Malik V, Rodino Klapac LR, Viollet L, et al. Gentamicin induced readthrough of stop codons in Duchenne muscular dystrophy. Ann Neurol 2010; 67: Politano L, Nigro G, Nigro V, et al. Gentamicin administration in Duchenne patients with premature stop codon. Preliminary results. Acta Myol 2003; 22: Wagner KR, Hamed S, Hadley DW, et al. Gentamicin treatment of Duchenne and Becker muscular dystrophy due to nonsense mutations. Ann Neurol 2001; 49: Finkel RS. Read through strategies for suppression of nonsense mutations in Duchenne/Becker muscular dystrophy: aminoglycosides and ataluren (PTC124). J Child Neurol 2010; 25: McDonald DG, Kinali M, Gallagher AC, et al. Fracture prevalence in Duchenne muscular dystrophy. Dev Med Child Neurol 2002; 44: Morgenroth VH, Hache LP, Clemens PR. Insights into bone health in Duchenne muscular dystrophy. BoneKEy Reports 2012; 1: Siegel IM. Fractures of long bones in Duchenne muscular dystrophy. J Trauma 1977; 17: Vestergaard P, Glerup H, Steffensen BF, et al. Fracture risk in patients with muscular dystrophy and spinal muscular atrophy. J Rehabil Med 2001; 33: Bushby K, Finkel R, Birnkrant DJ, et al. Diagnosis and management of Duchenne muscular dystrophy, part 1: diagnosis, and pharmacological and psychosocial management. Lancet Neurol 2010; 9: Bushby K, Finkel R, Birnkrant DJ, et al. Diagnosis and management of Duchenne muscular dystrophy, part 2: implementation of multidisciplinary care. Lancet Neurol 2010; 9: Bothwell JE, Gordon KE, Dooley JM, et al. Vertebral fractures in boys with Duchenne muscular dystrophy. Clin Pediatr (Phila) 2003; 42: Talim B, Malaguti C, Gnudi S, et al. Vertebral compression in Duchenne muscular dystrophy following deflazacort. Neuromuscul Disord 2002; 12: Whitaker M, Guo J, Kehoe T, Benson G. Bisphosphonates for osteoporosis: where do we go from here? N Engl J Med 2012; 366: Sbrocchi AM, Rauch F, Jacob P, et al. The use of intravenous bisphosphonate therapy to treat vertebral fractures due to osteoporosis among boys with Duchenne muscular dystrophy. Osteoporos Int 2012; 23: Důležitá malá studie naznačující, že léčba bisfosfonáty může být účinná při zlomeninách obratlů u pacientů s DMD léčených kortikosteroidy. 34. Gordon KE, Dooley JM, Sheppard KM, et al. Impact of bisphosphonates on survival for patients with Duchenne muscular dystrophy. Pediatrics 2011; 127:e353 e Hawker GA, Ridout R, Harris VA, et al. Alendronate in the treatment of low bone mass in steroid treated boys with Duchennes muscular dystrophy. Arch Phys Med Rehabil 2005; 86: Harper PS, Monckton DG. Myotonic dystrophy. In Engel AG, Franzini Armstrong C, editors. Myology. 3rd ed. New York: McGraw Hill; pp Romeo V. Myotonic dystrophy type 1 or Steinert s disease. Adv Exp Med Biol 2012; 724: Logigian EL, Martens WB, Moxley RT, et al. Mexiletine is an effective antimyotonia treatment in myotonic dystrophy type 1. Neurology 2010; 74: Flanigan KM. Facioscapulohumeral muscular dystrophy and scapuloperoneal disorders. In Engel AG, Franzini Armstrong C, editors. Myology. 3rd ed. New York: McGraw Hill; pp Sahenk Z, Mendell JR. The muscular dystrophies: distinct pathogenic mechanisms invite novel therapeutic approaches. Curr Rheumatol Rep 2011; 13: Nieto R, Raichle KA, Jensen MP, Miro J. Changes in pain related beliefs, coping, and catastrophizing predict changes in pain intensity, pain interference, and psychological functioning in individuals with myotonic muscular dystrophy and facioscapulohumeral dystrophy. Clin J Pain 2012; 28: Curr Opin Neurol/CZ 2013; 4:20 24

27 Magnetická rezonance u roztroušené sklerózy přehled aktuální literatury Antonia Ceccarelli, Rohit Bakshi a Mohit Neema frakční anizotropie průměrná difuzivita radiální difuzivita OBRÁZEK 2. Zobrazení tenzorů difuze (DTI) s prostorovou statistickou analýzou drah u roztroušené sklerózy (RS) pomocí MR o síle magnetického pole 3 T. Porovnání map frakční anizotropie, průměrné a radiální difuzivity u pacientů s relabující remitentní RS (n = 24) a zdravých kontrolních osob (n = 9) provedené v naší laboratoři. V různých drahách v bílé hmotě byl pozorován pokles frakční anizotropie (žluto červená, nalevo), ale zvýšení průměrné difuzivity (modrá, uprostřed) a radiální difuzivity (teplotní barevná mapa, napravo) (vše p < 0,05 po korekci pro mnohočetná porovnání), s překryvem na podkladu průměrné frakční anizotropie (zeleně), který ukazuje rozsáhlé poškození bílé hmoty u pacienta s RS. A B C OBRÁZEK 4. Vyšetření úbytku šedé a bílé hmoty u roztroušené sklerózy (RS) se zobrazením pomocí morfometrie založené na voxelech na MR o síle magnetického pole 3 T na našem pracovišti, porovnávající mírně postižené pacienty s relabující remitentní RS (n = 26) se zdravými kontrolními osobami (n = 28). Obrázky A C ukazují okrsky s poklesem objemu šedé (červená) a bílé (modrá) hmoty položené na matrici šedé hmoty. Povšimněme si rozsáhlého úbytku objemu bílé hmoty v corpus callosum, v temporálních a týlních lalocích a ve kmeni a také úbytku objemu šedé hmoty thalamu, nucleus caudatus a putamen u pacientů s RS v porovnání se zdravými kontrolními osobami.

28 * Protože každému vyhovuje něco jiného. Proto je tady Rebif prokázaná účinnost a dobře známý bezpečnostní profil v léčbě relabující-remitentní RS, s možnostmi volby pro uspokojení individuálních potřeb pacientů: 1 5 Možnost výběru ze dvou schválených dávkování podle individuální snášenlivosti 1 2, 4 6 v průběhu léčby RebiSmart poskytuje objektivní údaje o adherenci, které jsou užitečné v případě sub-optimální odpovědi na léčbu při rozhodování o její úpravě Δ7 9 a při zapojení Vašich pacientů do hledání řešení, jak jim pomoci lépe dodržovat léčebný režim. Δ10 13 Komplexní podpora pro všechny pacienty v celém průběhu léčby RS 12 REB 03 Objektivní údaje v tomto smyslu odkazují na informace, které nejsou udávány pacienty, ale jsou založeny na prospektivně naplánovaných, automatických výpočtech, které nejsou ovlivněny lidským zásahem. Δ Schopnost určit aktuální adherenci pacienta a podle ní stanovit další postup vyžaduje přístup k odpovídajícím údajům o historii dávkování v aplikátoru RebiSmart a závisí na tom, zda pacient používal aplikátor RebiSmart podle doporučení. Reference: 1. PRISMS Study Group. Lancet 1998;352: PRISMS Study Group. Neurology 2001;56: Gold R, et al. Eur J Neurol 2005;12: Giovannoni G, et al. Mult Scler 2009;15: De Stefano N, et al. Mult Scler 2010;16: Rebif EMA Summary of Product Characteristics. Available at 7. RebiSmart European Instructions for Use (IFU) Freedman MS, et al. Can J Neuro Sci 2004;31: Reynolds MW, et al. Curr Med Res Opin 2010;26: Zolnierek KBH, et al. Med Care 2009;47: Bruce JM, et al. Mult Scler 2010;16: Frohman E et al. The Neurologist 2002;8: Devonshire V, et al. BMC Neurol 2010;10:28. Zkrácená informace o přípravku Rebif (interferonum beta-1a) Název přípravku a složení: Rebif injekční roztok v předplněné injekční stříkačce obsahuje 22 μg (6 MIU) odpovídá potřebám pacienta na první měsíc léčby. Podání je subkutánní. Kontraindikace: Zahájení léčby nebo 44 μg (12 MIU) interferonu beta 1a v jedné injekční stříkačce, Rebif 8,8 μg + Rebif 22 μg injekční roztok v době těhotenství, přecitlivělost na přirozený nebo rekombinantní interferon beta nebo na jakoukoli další v předplněné injekční stříkačce, balení k zahájení léčby, obsahuje 8,8 μg (2,6 MIU) či 22 μg (6 MIU) v předplněné složku přípravku, těžké depresivní poruchy a/nebo sebevražedné tendence. Těhotenství a kojení: Pacientky injekční stříkačce, Rebif 22 μg/0,5 ml injekční roztok v zásobní vložce obsahuje 66 μg (18 MIU) interferonum plánující těhotenství a pacientky, které otěhotní během léčby přípravkem Rebif, by měly být upozorněny na beta-1a v 1,5 ml roztoku, Rebif 44 μg/0,5 ml injekční roztok v zásobní vložce obsahuje 132 μg (36 MIU) potenciální riziko a mělo by být zváženo ukončení léčby. Kvůli potenciálním vážným nežádoucím účinkům interferonum beta-1a v 1,5 ml roztoku. Indikace: Rebif je určen k léčbě pacientů s relabující roztroušenou u kojenců by mělo být rozhodnuto, zda ukončit kojení nebo léčbu přípravkem Rebif. Uchovávání: Uchovávejte sklerózou (RS). V klinických studiích byl tento stav charakterizován dvěma či více relapsy během uplynulých v chladničce (2 C 8ºC). Chraňte před mrazem. Pro používání doma můžete vyjmout Rebif z chladničky dvou let. Účinnost dosud nebyla prokázána u pacientů trpících sekundárně progresivní roztroušenou sklerózou a uchovávat při teplotě do 25 C jednorázově po dobu až 14 dní. Rebif musí být poté vrácen do chladničky. probíhající bez relapsů. Rebif o síle 44 μg je také indikován k léčbě pacientů s jednou demyelinizační příhodou Velikost balení: Na českém trhu je dostupný Rebif v balení po 12 předplněných stříkačkách, balení k zahájení s aktivním zánětlivým procesem, pokud byly vyloučeny jiné diagnózy, a jestliže u nich hrozí vysoké riziko vzniku léčby po 6 a 6 předplněných stříkačkách a Rebif v balení po 4 zásobních vložkách. Registrační čísla: klinicky defi nitivní roztroušené sklerózy. Nežádoucí účinky: Velmi časté: neutropenie, lymfopenie, leukopenie, EU/1/98/063/003, 006, 007, 008, 009. Držitel rozhodnutí o registraci: Merck Serono Europe Ltd., London, trombocytopenie, anemie, bolest hlavy, chřipkový syndrom, reakce v místě vpichu, asymptomatické zvýšení Velká Británie. Datum poslední revize textu: 06/2012. Lék je vydáván pouze na lékařský předpis a je hrazen transamináz. Ostatní nežádoucí účinky byly hlášeny v nižších frekvencích. Dávkování a způsob podání: z prostředků veřejného pojištění. Před předepsáním léku si, prosím, přečtěte úplnou informaci o přípravku, Doporučená dávka přípravku Rebif je 44 μg třikrát týdně. Nižší dávka 22 μg třikrát týdně se doporučuje kterou poskytneme na adrese společnosti Merck spol. s r.o. u pacientů, kteří by dle názoru ošetřujícího lékaře nesnášeli vyšší dávku. Zahajovací balení přípravku Rebif MERCK spol.s r.o., Na Hřebenech II 1718/10, Praha 4, tel: , cz