Léčba neurodegenerativních onemocnění. Antimanika. Neurodegenerativní onemocnění. Parkinsonova nemoc (PD)

Transkript

1 Léčba neurodegenerativních onemocnění Antimanika PharmDr. Jana Rudá, Ph.D. Neurodegenerativní onemocnění Parkinsonova nemoc Alzheimerova demence Huntingtonova chorea Parkinsonova nemoc (PD) degenerace dopaminergních (DA) neuronů v substantia nigra (onemocnění bazálních ganglií) 1

2 Idiopatické onemocnění Příčiny Genetický podklad Asi 5 % pacientů Postižení genu pro α-synuklein(snca), parkin(prkn) nebo leucin-rich repeat kinase 2 (LRRK2 or dardarin) Environmentální vlivy Pesticidy MPTP (1-metyl-4-fenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin) toxin pro DA neurony Braakova hypotéza Protektivní a rizikové faktory kouření cigaret káva NSAIDs hyperurikémie práce v učitelství práce ve zdravotnictví práce v zemědělství 2

3 MPTP Klidový tremor Svalová rigidita Bradykineze, akineze Poruchy chůze Příznaky Nemotorické příznaky Nemotorické příznaky Tzv. maskovitý obličej Porucha řeči, porucha písma Anosmie Poruchy vegetativního nervstva (např. sklon k zácpě) Sklon k náhlým poklesům krevního tlaku Nadměrná tvorba mazu kůže, zejména na obličeji Psychiatrické komorbidity (deprese, demence) 3

4 Parkinsonický syndrom (sekundární) Příznaky podobné PD, odlišné etiologie Virová encefalitida Iatrogenní způsoben blokádou DA neuronů (typická antipsychotika, antihistaminika 1. gen., antiemetika, atd.) Rehabilitační Terapie PD Symptomatická farmakoterapie A. Dopaminergní léčiva 1) Prekurzor DA 2) Inhibitory degradačních enzymů DA 3) DA agonisté B. Anticholinergika A. Dopaminergní léčiva 1) Prekurzor DA - Levodopa(L-dopa) 2) Nepřímo působící dopaminergika - inhibitory MAO - blokátory re-uptake DA 3) Přímí DA agonisté 4

5 Metabolizmus dopaminu 1) Prekurzor DA: levodopa(l-dopa) V použití od roku 1969 a stále je nejdůležitějším léčivem L-dopa na rozdíl od DA prochází HEB, kde se dekarboxyluje na DA Do CNS proniká asi 1-3 %, díky rozsáhlé metabolizaci dexarboxylázou a KOMT na periferii (biologická dostupnost cca 9 %) periferní antagonisté účinku L-dopy carbidopa benserazid Periferní inhibitory DOPA-dekarboxylázy (neprostupují HEB) Podávají se ve fixních kombinacích s L-dopav poměru 4:1 (L-dopa: inhibitor) tolcapon, entacapon inhibitory KOMT (entacapon pouze periferní) Fixní kombinace: L-dopa + carbidopa + entacapon 5

6 Nežádoucí účinky L-dopaa jejích kombinací Dyskineze, on-off syndrom (animální model) Michael J. Fox MJ Fox thenand now: Michael J Fox Foundation Další NÚ chorea, dystonie, extrapyramidové a motorické poruchy halucinace, zmatenost, závratě, noční můry, ospalost, vyčerpání, nespavost, deprese, euforie, demence, abnormální sny palpitace, nepravidelný srdeční tep; ortostatická hypotenze, tendence k omdlévání, synkopa anorexie, nauzea, zvracení, sucho v ústech, hořká chuť Levodopoa + dopaminergní léčba: poruchy kontroly impulzivity a nutkavé chování, včetně patologického hráčství, hypersexuality, nutkavého přejídání a nakupování punding repetitivně kompulzivní chování 6

7 Nové lékové formy L-dopa Za účelem redukce on-off fenoménu Intestinální gel L-dopa/carbidopa (orphan status) podání nasogastrickousondou nebo dlouhodobě skrze perkutánní endoskopickou gastrostomii (pumpa) rychlá absorbce, stabilnější hladiny umožňuje lepší kontrolu příznaků Ve vývoji Gastrická formulace s prodlouženým uvolňováním ze žaludku (DM-1992), 2015 fáze II klinického hodnocení Perorální LF s prodlouženým či pulzním uvolňováním Léčba dyskinezí Amantadin díky NMDA antagonismu, viz dále dipraglurant negativní allosterický modulátor mglur5, ve fázi II klinického hodnocení piclozotan selektivní 5HT1A agonista, D3 agonista, zatím v preklinických studiích, potenciálně neuroprotektivní 2) Nepřímo působící dopaminergika Inhibitory MAO-B Reverzibilní Ireverzibilní Inhibitor re-uptake DA (amantadin) Oba účinky (safinamid) 7

8 Inhibitory MAO-B Ireverzibilní inhibitory MAO-B selegilin rasagilin (neuroprotektivní?) Brání poškození DA neuronů MPTP Reverzibilní inhibitory MAO-B caroxazon antidepresivum (RIMA) opuštěn, 5x selektivnější k MAO-B safinamid(nový) Nežádoucí účinky I-MAO-B závrať, bolest hlavy, poruchy spánku, změny nálad, nauzea, sucho v ústech, bradykardie, supraventrikulární tachykardie při kombinaci s levodopou mohou zesílit její nežádoucí účinky (dyskineze) neselektivní léčiva ve vyšších dávkách blokují i MAO-A, což může vést k hypertenzní krizi (tyraminová reakce) Inhibitor re-uptake DA amantadin inhibuje re-uptake DA, zvyšuje uvolňování DA antivirotikum(protichřipkové, inhibitor odpláštění) NMDA antagonista, léčba L-dopa dyskinezí antiparkinsonický účinek se do 6 měsíců terapie ztrácí NÚ: podobné jako u ostatních léčiv, mírnější 8

9 Nový: safinamid vysoce selektivní reverzibilní I-MAO-B DA agonizmus inhibuje re-uptake DA blokujenapěťově řízenéna + kanály blokuje kalciové kanály typu N GLU antagonizmus (snižuje uvolňování GLU) redukuje L-dopa dyskineze monoterapie i kombinace s L-dopa tabletová forma (Xadago ) 3) Přímí DA agonisté Deriváty námelových alkaloidů: bromokriptin(rovněž pro potlačení laktace) kabergolin, lisurid, pergolid 3) Přímí DA agonisté Neergolinové látky: pramipexol agonista D2, D3 a D4, perorální ropinirol převážně D2 agonista, perorální rotigotin agonista D3, D2 a D1, transdermální apomorfin D1 a D2 agonista, injekční, především nárazová úlevová terapie u pacientů s proměnlivou odpovědí na dopaminergní léčbu (on-off sy po l-dopa) iniciální terapie, oddalují nutnost nasazení levodopy přídavná terapie k levodopě (redukce dávek L-dopy) 9

10 Nežádoucí účinky DA agonistů dyskineze (podobné levodopa) halucinace, zmatenost, somnolence častější než po levodopa nauzea, zvracení, zácpa, aktivace vředů posturální hypotenze, vazospasmy (námelové alkaloidy) arytmie vyžadují přerušení léčby zvýšený výskyt poruch impulzivity (gambling, nakupování, hypersexualita, přejídání) B. Anticholinergika Působí proti relativní převaze cholinergního systému ve striatua tlumení zvýšené žlázové sekrece a tremoru, rigiditu a bradykinezi ovlivňují málo Používají se léčiva s dobrou prostupností do CNS biperiden především M1 antagonista orphenadrin M, H1, NMDA antagonista (centrální myorelaxans, kombinuje se s diklofenakem) NÚ: typické pro PSL, prodementivní působení! Pokud pacient neodpovídá na léčbu, je možné zkusit jiného zástupce B. Anticholinergika Další léčiva s centrálním parasympatolytickým účinkem: H1 antihistaminika 1. generace tricyklická antidepresiva 10

11 PD, kafe a cigára kofein nikotin Kofein a PD Pravidelná konzumace kofeinu je asociována a menším sklonem k rozvoji PD Kofein je antagonistou adenosinových A2A receptorů První léčivo využívající tento mechanismus účinku: istradefylin, registrován v Japonsku, FDA v roce 2008 odmítla pro nedostatek údajů Nikotin a PD Kuřáci mají asi o 60 % menší sklon k rozvoji PD než nekuřáci Účinky nikotinu: Neuroprotektivní účinek na DA neurony Omezení L-dopa dyskinezí Zlepšení kognitivních příznaků Nejasnosti Klinická relevance zlepšení Cesta podání 11

12 Alzheimerova demence (AD) neurodegenerace neznámé etiologie 60-70% případů demence ztráta synapsí v kortexu (ACh, 5-HT), atrofie akumulace betaamyloidu, tau proteinu, tvorba amyloidních plaků Příčiny Idiopatické onemocnění Genetický podklad heritabilita50-80%, existuje familiární forma (autosomálně dominantní, asi 0.1% případů, nástup před 65. rokem) Nová amyloidní hypotéza nadprodukce amyloidu na genetickém podkladě nebo jako prionovéonemocnění (!) Příznaky ( 1. Ztráta paměti, která ovlivňuje schopnost plnit běžné pracovní úkoly -Zapomínat občas pracovní úkoly, jména kolegů nebo telefonní čísla spolupracovníků a vzpomenout si na ně později, je normální. Lidé trpící Alzheimerovou chorobou však zapomínají častěji a nevzpomenou si ani později. 2. Problémy s vykonáním běžných činností -Hodně vytížení lidé jsou občas roztržití, takže někdy nechají dušenou mrkev stát v kastrolu na sporáku a vzpomenou si na ni, až když už je po jídle. Lidé trpící Alzheimerovou chorobou ale připraví jídlo a nejen že ho zapomenout dát na stůl, ale zapomenou i na to, že ho vůbec udělali. 3. Problémy s řečí -Každý má někdy problém najít správné slovo, ale člověk s Alzheimerovou chorobou zapomíná i jednoduchá slova nebo je nahrazuje nesprávnými, a jeho věty pak nedávají smysl. 4. Časová a místní dezorientace -Každý někdy zapomene, jaký je den a kam vlastně jede, to jenormální. Ale lidé s Alzheimerovou nemocí se ztratí ve vlastní ulici a nevědí, kde jsou, jak se tam dostali, ani jak se dostanou domů. 5. Špatný nebo zhoršující se racionální úsudek -Lidé se někdy tak zaberou do nějaké činnosti, že na chvíli zapomenou na dítě, které mají na starosti. Lidé s Alzheimerovou nemocí úplně zapomenou, že nějaké dítě existuje. Mohou se i nesmyslně obléknout, například si vezmou na sebe několik košil nebo halenek najednou. 6. Problémy s abstraktním myšlením -Placení složenek anebo sledování účtů kreditní karty může někoho vyvést z míry, když je trochu komplikovanější než jindy. Člověk s Alzheimerovou nemocí může úplně zapomenout, co ta čísla znamenají a co s nimi má dělat. 7. Zakládání věcí na nesprávné místo -Každý někdy někam založí peněženku nebo klíče. Člověk s Alzheimerovou nemocí dává věci na zcela nesmyslná místa: žehličku do ledničky nebo hodinky do cukřenky. 8. Změny v náladě nebo chování -Každý má někdy špatnou náladu. Člověk s Alzheimerovou nemocí ale podléhá prudkým změnám nálady. Náhle a nečekaně propukne v pláč nebo podlehne návalu hněvu, i když k tomu nemá žádný zjevný důvod. 9. Změny osobnosti -Lidské povahy se běžně do určité míry mění s věkem. Ale člověk s Alzheimerovou nemocí se může změnit zásadním způsobem. Stává se někdy velmi zmateným, podezíravým nebo ustrašeným. 10. Ztráta iniciativy -Když je člověk někdy znechucen domácími pracemi, zaměstnáním nebo společenskými povinnostmi, je to normální. Většinou se chuť do práce opět brzy dostaví. Člověk s Alzheimerovou nemocí může propadnout naprosté pasivitě a potřebuje neustále podněty, aby se do něčeho zapojil. 12

13 Terapie AD Symptomatická farmakoterapie A. Kognitiva 1) Inhibitory acetylcholinesterázy - donepezil - rivastigmin - galantamin 2) NMDA antagonisté - memantin - remacemid B. Nootropika C. Ostatní léčiva A. Kognitiva 1) Inhibitory acetylcholinesterázy Všichni zástupci jsou aktivní především v CNS! donepezil reverzibilní nekompetitivní IACHE, perorální rivastigmin reverzibilní IACHE, perorální, transdermální galantamin reverzibilní IACHE, zvyšuje aktivitu ACh na nikotinových rc, perorální Nežádoucí účinky IACHE nauzea, zvracení (popsány případy ruptury jícnu), závrať, průjem, bolest hlavy, poruchy spánku, změny nálad, zmatenost relativně méně u donepezilu u pacientů s PD zhoršení příznaků PD 13

14 2) NMDA antagonisté omezení excitotoxicity GLU memantin nekompetitivní NMDA antagonista s nízkou afinitou (!) blokuje primáněaktivované receptory (nepronikne do uzavřených) perorální, účinný u pokročilé AD, málo u začínající 3) nový trend - bexaroten retinoid, selektivní agonista retinoidovýchx receptorů (RXR) Indukuje buněčnou proliferaci, diferenciaci a apoptózu AD je charakteristická abnormální akumulací cholesterolu bexaroten zvyšuje eflux cholesterolu 14

15 Kazuistika: Dg. 12/2010 Bexaroten: 10/2012 B. Nootropika Působí příznivě při poruchách pozornosti a paměti např. po úrazech Některá mají psychostimulační účinky Zvyšují obrat kyslíku a glukózy v CNS bez vazodilatace a zlepšují reologii krve Mírné neuroprotektivní, antikonvulzívní účinky Mechanizmus účinku není plně objasněn Efekt u AD není plně potvrzen I: CMP, stavy po intoxikacích, poruchy paměti, demence, vertigo, atd. Zástupci Piracetam a další deriváty pramiracetam oxiracetam aniracetam (levetiracetam antiepileptikum) Pyritinol Derivát vitaminu B6 15

16 Zástupci Vazodilatancia mozkových cév cinnarizin flunarizin pentoxifylin naftidrofuryl Extrakty s Ginkgo biloba mg standardizovaného extraktu registrovaný jako léčivo v několika různých přípravcích Huntingtonova chorea (HD) Geneticky podmíněné onemocnění (huntingtin) Porucha pohybu, demence Degenerace Ach a GABAergníchneuronů v bazálních gangliích zvýšení DA ve striatu hyperkinetický syndrom Terapie HD Farmakoterapie je založena na potlačení hyperfunkce DA drah Dále řeší psychiatrické komorbidity a NÚ hlavní léčby 16

17 Terapie HD Symptomatická farmakoterapie A. Antidopaminergní léčiva 1) Tetrabenazin (jediné léčivo indikované výhradně pro HD) 2) Antipsychotika (klasická, u atypik je nutná opatrnost) B. Antiepileptika (levetiracetam, valproát, klonazepam) C. Ostatní léčiva 1) Antidepresiva (SSRI) 2) Stabilizátory nálady 3) Neuroprotektivní léčiva A. Antidopaminergní léčiva 1. Tetrabenazin Blokuje vstup DA do zásobních vezikul v presynaptickém neuronu krátkodobou reverzibilní vazbou Působí jako DA antagonista Dříve se ve stejné indikaci používal reserpin (blok vstupu DA do vezikul) krátkodobě a reverzibilně se váže na vezikulární monoaminovýpřenašeč v periferních neuronech DA kompetitivní antagonizmus 17

18 Antipsychotika První generace - haloperidol Druhá generace - risperidon 18

19 B. Antiepileptika Mohou přispívat k potlačení příznaků chorey, přídatná léčba levetiracetam mechanizmus není přesně objasněn, patrně blokuje Ca2+ kanály valproát zvyšuje syntézu GABA klonazepam benzodiazepin C. Ostatní léčiva 1. Antidepresiva (SSRI) 2. Stabilizátory nálady 3. Neuroprotektivní léčiva Antioxidanty: koenzym Q10, kyselina lipoová, minocyklin, Glutamátergní antagonisté Antimanika Stabilizátory nálady Thymoprofylaktika Bipolární afektivní porucha 19

20 Mánie Mánie: Zvýšená funkce DA, noradrenalinu a serotoninu Snížená funkce GABA Antimanika Stabilizují náladu, odstraňují epizody mánie i deprese lithium Antiepileptika karbamazepin valproát lamotrigin gabapentin lithium Nejčastěji se podává uhličitan lithný Mechanizmus účinku: Lithium je kation, který prostupuje napěťově řízenými iontovými kanály do neuronu, kde se hromadí (nevylučuje ho ATPáza) Inhibuje adenylátcyklázu(snížení množství camp) Inhibuje degradaci inositoltrifosfátu Inhibicí glykogen-syntázy-kinázy zlepšuje neuronální plasticitu Další účinky nejsou plně objasněny, patrně nepřímo zvyšuje produkci neurotrofinů Účinek nastupuje po cca 10 dnech, zpočátku může být nutné nasadit přechodně i antipsychotika Úzká terapeutická šíře, TDM 20

21 lithium Toxicita: Tremor (propranolol) Zmatenost Hypothyreóza(reverzibilní, monitoring) Polydipsie, polyurie, renální dysfunkce Při předávkování peritoneální nebo hemodialýza antiepileptika Kromě základních mechanizmů účinku mají i opožděné účinky na zlepšení nálady (patrně jiným mechanizmem) V manické fázi se kombinují s atypickými antipsychotiky olanzapin quetiapin risperidon aripiprazol 21